Kardiovaskulárna morbidita u pacientov po liečbe nádorov testis

Souhrn

Výrazný nárast incidencie a priaznivá prognóza nádorov testis sú sprevádzané nárastom neskorých následkov antineoplastickej liečby, akými sú kardiovaskulárne ochorenia, periférna neuropatia, zhoršenie renálnych funkcií, poruchy sluchu, rozvoj sekundárnych malignít, poškodenie pľúc, gonadálna dysfunkcia či zmeny kostného metabolizmu. V ostatných rokoch pribúdajú dôkazy o zvýšenom výskyte kardiovaskulárnych ochorení, predovšetkým u pacientov po chemoterapeutickej liečbe s vysokou dávkou cisplatiny alebo po ožiarení mediastína. Akútny infarkt myokardu a angina pectoris predstavujú najčastejšiu manifestáciu neskorých kardiovaskulárnych následkov liečby. Viacerí autori dokázali u pacientov po liečbe nádorov testis zvýšenú prevalenciu hypertenzie, dyslipidémie, metabolického syndrómu, endoteliálnej dysfunkcie a výrazný nárast indexu telesnej hmotnosti. Patogenéza kardiovaskulárnej toxicity po liečbe nádorov testis nie je úplne objasnená. Doposiaľ neboli publikované všeobecne platné odporúčania pre sledovanie kardiovaskulárnych neskorých následkov liečby nádorov testis. Aktívne vyhľadávanie kardiovaskulárnych rizikových faktorov a ich včasné ovplyvnenie môže zlepšiť kvalitu a dĺžku života pacientov.

Kľúčové slová:
nádory testis –  neskoré následky liečby –  kardiovaskulárna morbidita

Úvod

Nádory testis predstavujú najčastejšie malígne ochorenie mužov vo veku 20–44 rokov [1]. V roku 2004 bola na Slovensku štandardizovaná incidencia ochorenia 7,1/100 000 mužov, pričom za posledných 35 rokov vzrástla približne 4-násobne [2]. Vďaka neustálemu zlepšovaniu liečebných algoritmov, predovšetkým zavedením kombinovanej chemoterapie v polovici 70. rokov 20. storočia, sa nádory testis stali kurabilnými. Zvyšovanie prevalencie dlhodobo prežívajúcich alebo vyliečených pacientov otvára naliehavú problematiku neskorých následkov protinádorovej liečby, ktoré sa prejavujú s odstupom > 1 rok po ukončení liečby. Patrí k nim periférna neuropatia, nefrotoxicita, ototoxicita, sekundárne malignity, kardiovaskulárna toxicita, gonadálna dysfunkcia, poškodenie pľúc a poruchy kostného metabolizmu [3–5]. Podľa autorov Fossa et al majú pacienti s nádormi testis niekoľko rokov po liečbe signifikantne vyššiu štandardizovanú úmrtnosť (Standard Mortality Rate – SMR) na kardiovaskulárne ochorenia [SMR: 1,2; 95% konfidenčný interval (CI) 1,0–1,5] [6]. Viaceré štúdie dokazujú signifikantné zvýšenie kardiovaskulárneho rizika u dlhodobo prežívajúcich pacientov po chemoterapii a/alebo rádioterapii nádorov testis v porovnaní s bežnou populáciou alebo skupinou pacientov liečených orchiektómiou [6–10]. Akútny infarkt myokardu (IM) a angina pectoris predstavujú najčastejšiu manifestáciu neskorej kardiovaskulárnej toxicity (tab. 1) [7].

Ischemická choroba srdca

Autori van den Belt-Dusebout et al skúmali incidenciu kardiovaskulárnych ochorení v doteraz najväčšej štúdii u 2 512 vyliečených pacientov s mediánom dĺžky sledovania 18,4 rokov a porovnávali ju s incidenciou v bežnej populácii [7]. Títo autori zistili, že u pacientov ≥ 5 rokov po stanovení diagnózy existuje signifikantné zvýšenie rizika ischemickej choroby srdca (ICHS) v porovnaní s bežnou populáciou [štandardizovaný index incidencie (Standardized Incidence Ratio – SIR) 1,2; 95% CI 1,0–1,3]. Dvojnásobne vyššiu incidenciu IM dokázali u pacientov po liečbe neseminomatózneho nádoru vo veku < 45 rokov (SIR = 2,1; 95% CI 1,2–3,4) a vo veku 45–54 rokov (SIR = 1,9; 95% CI 1,2–2,7). Najvyššie riziko IM u všetkých pacientov bez ohľadu na histologický typ nádoru bolo zistené 10–19 rokov po stanovení diagnózy, neskôr dochádza k poklesu rizika v porovnaní s bežnou populáciou [7].

Riziko kardiovaskulárnych neskorých následkov je odlišné pri použití rôznych terapeutických protokolov. V minulosti používaný PVB protokol (cisplatina, vinblastín, bleomycín) zvyšuje kardiovaskulárne riziko v porovnaní s chirurgickou liečbou takmer dvojnásobne (SIR = 1,9; 95% CI 1,7–2,0) [7]. BEP protokol (bleomycín, etopozid, cisplatina), ktorý nahradil PVB protokol v polovici 80. rokov minulého storočia, súvisí podľa výsledkov štúdie len s hranične zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom a nesignifikantným zvýšením rizika IM. Pri interpretácii tohto výsledku treba však vziať do úvahy relatívne krátky medián sledovania pacientov liečených podľa BEP protokolu (medián 12,2 roka). Autori van den Belt-Dusebout et al zistili, že medián pre diagnostikovanie IM je 14,3 roka od stanovenia diagnózy [7]. Z týchto dôvodov je v budúcnosti potrebné výskyt kardiovaskulárnych komplikácií po BEP terapii objasniť v štúdiách s dlhším sledovaním pacientov.

Ďalším významným prínosom pre objasnenie kardiovaskulárneho rizika bolaštúdia autorov Huddart et al, ktorí zisťovali incidenciu ICHS u 992 pacientov po liečbe nádorov testis s mediánom sledovania 10,2 rokov a vekom pacientov od 23 do 78 rokov v čase diagnózy [8]. Autori dospeli k záveru, že pacienti liečení chemoterapiou a/alebo rádioterapiou majú v porovnaní s pacientmi liečenými len orchiektómiou dvoj- až trojnásobne zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárneho ochorenia.

V menšej holandskej štúdii bola sym­p­tomatická ICHS zistená u 5 z 87 (5,7%) pacientov po chemoterapeutickej liečbe metastazujúceho nádoru testis v kompletnej remisii trvajúcej najmenej 10 rokov (medián dĺžky sledovania 14 rokov) a vekom ≤ 50 rokov, čo predstavuje v porovnaní s bežnou populáciou 7,1-krát vyššie riziko vzniku ICHS (95% CI 1,9–18,3) [9].

Pacienti liečení kombináciou chemoterapie a rádioterapie sú ohrození vyšším rizikom IM než pacienti liečení len chemoterapiou, obzvlášť po ožiarení mediastína [7,8]. Mediastinálna rádioterapia spôsobuje priame poškodenie koronárnyh ciev [16]. Kardiotoxicita rádioterapie na oblasť mediastína bola dokázaná u pacientov po liečbe nádorov testis [7,11], ale aj u pacientov s nádormi prsníkov a Hodgkinovým lymfómom [12–15]. V ostatných 20 rokoch sa v liečbe pacientov s nádormi testis používa už len infradiafragmatická rádioterapia, ktorá podľa niektorých autorov takisto súvisí so zvýšeným výskytom kardiovaskulárnych ochorení [8,10]. Možným vysvetlením je zasiahnutie oblasti srdca pri ožarovaní infradiafragmatickej oblasti, dávka žiarenia na oblasť srdca je však pomerne malá. Pravdepodobnejšia je indukcia radiačnej nefropatie, ktorá môže viesť k vzniku hypertenzie ako jedného z hlavných kardiovaskulárnych rizikových faktorov [17–19]. V štúdii autorov van den Belt-Dusebout et al, ktorá má vzhľadom na väčšiu skupinu pacientov a dlhší čas sledovania vyššiu štatistickú výpovednú hodnotu, sa však zvýšené kardiovaskulárne riziko po infradiafragmatickej rádioterapii nedokázalo [7].

Patogenéza kardiotoxicity u pacientov po liečbe nádorov testis

Kardiotoxicita mediastinálnej iradiácie a viacerých cytostatík, predovšetkým antracyklínov, je pomerne dobre preskúmaná [20]. Príčiny neskorej kardiovaskulárnej morbidity u pacientov po antineoplastickej liečbe nádorov testis nie sú dodnes uspokojivo vysvetlené. U pacientov liečených chemoterapiou prichádza do úvahy nepriamy účinok cytotoxickej liečby na kardiovaskulárny systém prostredníctvom zvýšenia prevalencie kardiovaskulárnych rizikových faktorov – hypertenzie, dyslipidémie, obezity a metabolického syndrómu, čo potvrdili výsledky viacerých štúdií [9,21–26]. Ďalším možným patomechanizmom je priama vaskulárna toxicita chemoterapeutík, vedúca k vzniku endoteliálnej dysfunkcie. Na zvýšení kardiovaskulárneho rizika sa môže podieľať aj poškodenie obličiek cisplatinou a rádioterapiou, hormonálne poruchy či neurotoxickýúčinok vinblastínu a cisplatiny, ktoré môžu poškodzovať nielen periférne nervy, ale aj autonómny nervový systém srdca.

V súčasnosti nie je dostatočne objasnená skutočnosť, či je kardiovaskulárne poškodenie výlučne dôsledkom podávanej terapie, resp. či má genetický podklad.

Genetické polymorfizmy súvisiace s výskytom kardiovaskulárnych rizikových faktorov v bežnej populácii [28–31] neboli u pacientov s nádormi testis dostatočne preskúmané.

K pomerne dobre preskúmaným patogenetickým faktorom prispievajúcim ku vzniku kardiovaskulárnej morbidity u pacientov po liečbe nádorov testis patria nasledovné:

Hypertenzia

V štúdii 1 289 pacientov s mediánomsledovania 11,2 rokov bol dokázaný vyšší výskyt hypertenzie u pacientov s nádormi testis liečených rádioterapiou alebo chemoterapiou v porovnaní so zdravými mužmi, s najvyššímrizikom v skupine pacientov po chemoterapeutickej liečbe s kumulatívnoudávkou cisplatiny > 850mg/m² (Cis > 850mg/m²) (OR = 2,3; 95% CI 1,5–3,7) [21]. Hypertenzní pacienti majú v porovnaní s normotenznými hrubšiu stenu ľavej komory (9,5mm vs 8,7mm; p = 0,02) [9].

Obezita

U pacientov s nádormi testis sú priemerné hodnoty indexu telesnej hmotnosti (body mass index – BMI) v čase stanovenia diagnózy ako aj niekoľko rokov po liečbe nižšie než v zdravej populácii rovnakého veku [22]. Napriek predchádzajúcim zisteniam je ročný nárast BMI po protinádorovej liečbe vyšší než v kontrolnej skupine, s excesívnym rastom u pacientov mladších ako 40 rokov v čase diagnózy, ktorí boli liečení Cis > 850mg/m² [21,22].

Dyslipidémia

Evidencia dyslipidémie po protinádorovej liečbe u pacientov s nádormitestis je kontroverzná. Viacerí autori skúmali výskyt hypercholesterolémieu pacientov po chemoterapeutickejliečbe s výslednou prevalenciou 27,5 až81,0% [4,9,23,25–27,32]. V štúdii 1 135 pacientov s mediánom sledovania 11,1 rokov sa dokázalo v porovnaní so skupinou sledovanou po orchiektómii signifikantne vyššie riziko hypercholesterolémie len v skupine Cis > 850mg/m² [25]. Na druhej strane iné štúdie s porovnateľným počtom pacientov nedokázali signifikantné rozdiely v hodnotách cholesterolu medzi liečebnými skupinami [8,33] alebo v porovnaní s bežnou mužskou populáciou [34].

Metabolický syndróm

Problematike metabolického syndrómu u pacientov po liečbe nádorov testis sa venovali doteraz len 2 štúdie [25,26]. Autorský kolektív Haugnes et al skúmal prevalenciu jednotlivých zložiek metabolického syndrómu v skupine 1 135 pacientov mladších ako 60 rokov a u pacientov liečených chemoterapiou zistil vyššie riziko vzniku metabolického syndrómu v porovnaní s pacientmi liečenými orchiektómiou, riziko bolo najvyššie v skupine Cis > 850mg/m² (OR = 2,6, 95% CI 1,1–6,0), rádioterapia riziko nezvyšovala [25]. Autori dokázali pozitívnu asociáciu metabolického syndrómu s kumulatívnou dávkou cisplatiny, bleomycínu a etopozidu. Výsledky štúdie Haugnes et al sa nezhodujú s výsledkami ďalšej štúdie, podľa ktorej sú aj pacienti liečení orchiektómiou postihnutí metabolickým syndrómom častejšie [22].

Endoteliálna dysfunkcia

Poškodenie vazodilatačnej, an­ti­trom­bogénnej a antiinflamačnej funkcie endotelu zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze predčasnej aterosklerózy. In vitro štúdie potvrdili schopnosť cisplatiny a etopozidu stimulovať endotel a viesť k jeho poškodeniu [35,36]. Cisplatina je detekovateľná v plazme ešte aj 20 rokov po skončení terapie [37]. Na základe tohto zistenia možno predpokladať, že zvýšené kardiovaskulárne riziko môže byť výsledkom kumulatívneho poškodzovania endotelu cisplatinou. Túto hypotézu podporujú výsledky štúdií, v ktorých sa sledovali markery endoteliálnej dysfunkcie (mikroalbuminúria, vysokosenzitívny C reaktívny proteín, von Willebrandov faktor, inhibítor plazminogénového aktivátora a tkanivový plazminogénový aktivátor) a markery včasnej aterosklerózy (intimomediálny index karotickej tepny, prietokom podmienená dilatácia a. brachialis), ktoré dokazujú prítomnosť endoteliálnej dysfunkcie u pacientov dlhodobo sledovaných po cytostatickej liečbe [9,38,39].

Nefrotoxicita

Poškodenie obličiek môže mať za následok rozvoj hypertenzie. Subklinické zníženie renálnych funkcií býva prítomné > 12 rokov po ukončení liečby obsahujúcej cisplatinu alebo po rádioterapii zasahujúcej oblasť obličiek [40]. Poškodenie proximálnych obličkových tubulov môže viesť k perzistujúcej hypomagnezémii, ktorá bola opísaná u dlhodobo prežívajúcich pacientov po liečbe cisplatinou vo viacerých publikáciách [8,9,32], a jestvuje evidencia o jej súvislosti s inzulínovou rezistenciou [41].

Gonadálna dysfunkcia

Znížená hladina testosterónu súvisí s obezitou, dyslipidémiou, inzulínovou rezistenciou a metabolickým syndrómom [42–46]. Liečba testikulárneho nádoru vedie u niektorých pacientov k subklinickej až manifestnej dysfunkcii Leydigových buniek. [27,47]. Benefit substitúcie testosterónu u pacientov s hypogonadizmom je potrebné overiť v prospektívnych štúdiách.

Záver

Výrazný nárast incidencie nádorov testis spolu s neustálym zlepšovaním liečebných algoritmov vedú k zvyšovaniu počtu dlhodobo prežívajúcich pacientov. Napriek tomu, že nádory testis sa stali kurabilnými, dĺžka a kvalita života pacientov sú redukované ne­skorými následkami liečby. Viac rokov po liečbe sú pacienti ohrození vyšším rizikom ICHS v porovnaní s bežnou populáciou. Včasné rozpoznanie kardiovaskulárnych chorôb alebo rizikových faktorov má pre pacientov esenciálny význam. V súčasnosti ostávajú pacienti po liečbe 5–10 rokov v dispenzárnej starostlivosti onkológa. Európska urologická spoločnosť odporúča v kontexte monitorovania neskorých následkov liečby germinatívnych nádorov testis aktívne sledovanie kardiovaskulárnych ochorení a metabolického syndrómu [48]. Spôsob a frekvencia monitorovania kardiovaskulárnych rizikových faktorov a ochorení v populácii pacientov s ukončenou liečbou testikulárneho nádoru nie sú v súčasnosti bližšie špecifikované. Pacienti by mali byť opakovane povzbudzovaní k ukončeniu abúzu nikotínu [48]. Ne­skoré kardiovaskulárne následky sa objavujú vo väčšine prípadov až s odstupom ≥ 10 rokov po ukončení liečby, kedy pacienti už často nie sú pravidelne sledovaní onkológmi. Významnú úlohu v prevencii a včasnej liečbe kardiovaskulárnych ochorení teda preberajú všeobecní lekári a iní špecialisti. Zlepšenie informovanosti pacientov a lekárov o možných neskorých následkoch liečby a kvalitná lekárska starostlivosť môžu pomôcť zvýšiť kvalitu a dĺžku života pacientov po absolvovaní liečby nádoru testis.

Poďakovanie

Za odborné usmernenia vyjadrujeme poďakovanie MUDr. Michalovi Megovi, Ph.D., z Národného onkologického ústavu v Bratislave. Práca bola čiastočne podporená grantom Ministerstva zdravotníctva SR 2007/42-UK-18.

doc. MU Dr. Beata Mladosievičová, CSc.
www.fmed.uniba.sk
e mail: beata.mladosievicova@fmed.uniba.sk