Potenciální nová antidiabetika pro příští desetiletí

Souhrn

V příštích 10 letech lze očekávat zcela zásadní změny farmakoterapie diabetu. Velmi rozšířeny až o desítku nových léků budou obě již dnes užívané skupiny léků zahrnované pod pojem blokátory dipeptidyl-peptidázy-4 (gliptiny) a tzv. inkretinová mimetika (zahrnující jak látky přirozené, tak inkretinová analoga). Přibudou i další zcela nové skupiny léků působících např. hepatálním mechanizmem či ovlivňujících metabolizmus steroidů. Velmi perspektivní se zdá být blokáda vstřebávání glukózy v renálních tubulech glifloziny. V léčbě komplikací diabetu se pravděpodobně nejvíce uplatní inhibice proteinkinázy C. Velmi pravděpodobně budou injekčně aplikovány i tzv. inzulinotropní peptidy a podávány látky snižující inzulinorezistenci i nové typy látek ovlivňujících jaderné receptory PPAR. V diabetologii budou užívány i protilátky proti receptorům. Moderní farmakoterapie však nepochybně bude konfrontována s principy tzv. metabolické chirurgie a dalšími úspěšnými technologickými postupy.

Klíčová slova:
blokátory dipetidázy 4 – inkretinová mimetika – hepatálně působící antidiabetika – inzulinotropní peptidy – glifloziny – metabolická chirurgie

Úvod

Řadu let bylo v léčbě diabetu 2. typu k dispozici ustálené spektrum antidiabetik – deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, inzulinové senzitizéry, glinidy a blokátory disacharidáz.

Rok 2008 byl ale u nás zlomový. Do klinického užívání vstoupily jednak gliptiny – v Čechách zatím sitagliptin a na Slovensku současně vildagliptin i sitagliptin [1] a jednak nová skupina inkretinových mimetik – zatím dostupný exenatid [2] a brzy dostupný liraglutid [3].

Bude‑li však vývoj nových léků úspěšný až do fáze klinického využití, lze očekávat, že budeme do 10 let moci volit antidiabetika z mnoha dalších skupin. Diabetologii tedy čeká mnoho nového i v dalších letech. Jaké zcela nové skupiny léků či nově velmi rozšířené spektrum léků v rámci již známých skupin bude možno využívat?

Inhibitory DPP-4 – gliptiny

Historie výzkumu a inhibice dipeptidáz je stará přes 20 let. Tato skupina enzymů byla známá zejména v nefrologii a imunologii. První zmínky o antidiabetickém efektu blokády dipeptidázy 4 ve vědecké literatuře pocházejí z roku 1998. Tehdy bylo prokázáno, že tzv. valin‑thiazolidid a isoleucine-thiazolidid prodlužují působení endogenního GLP‑1 a potencují jeho inzulinotropní efekt [4]. Někdy jsou nazývány inkretinovými enhencery.

Již od roku 1995 byly zkoumány tzv. cyanopyrrolidiny jako inhibitory dieptidázy-4 a klinické studie pak byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005.

Ve vývoji je dnes nejméně 10 látek ze skupiny tzv. gliptinů. Do klinického užívání se právě nyní dostaly dvě – sitagliptin firmy MSD a vildagliptin firmy Novartis. V roce 2009 je očekávána registrace alogliptinu (Takeda) a saxagliptinu (BMS). O rok později denagliptin (GSK) (tab. 1). Další látky jsou dnes zkoumány pouze pod kódovým označením a jsou ve II. nebo III. fázi klinického zkoušení.

Mezi oběma již dnes užívanými gliptiny, vildagliptinem a sitagliptinem, ne­jsou velké rozdíly. Oba snižují glykovaný hemoglobin o asi 1 % a oba budou k dispozici i ve fixní kombinaci s metforminem. Oba léky, a pravděpodobně i další léky této skupiny, jsou hmotnostně neutrální.

Inkretinová mimetika

Na rozdíl od blokátorů dipeptidázy 4, která působí prodloužením efektu endogenního glukagon like peptidu-1, působí inkretinová mimetika přímo na receptory pro GLP‑1 [2,3].

Registrován je exenatid a blíží se registrace liraglutidu. Oba léky výrazně snižují nejen glykovaný hemoglobin, ale i hmotnost. S exenatidem jsou již zkušenosti s více než 3letým podáváním. V programu LEAD [5] byly provedeny studie srovnávající přímo – liraglutid a exenatid – a efekt obou léků je srovnatelný.

Asi 15 dalších látek je testováno v mnoha v studiích [6] – naliglutide, resp. albiglutid (Glaxo), taspoglutide (Roche), modifikovaný exendin (Aventis), modifikovaný GIP (Conjuchem), mnoho dalších značených čísly či fúzovaných s jinými molekulami (transferrin Bayer).

Všechny tyto léky se aplikují injekčně – exenatid 2krát denně a liraglutid 1krát denně. Na podzim roku 2007 vydala firma Novo prostřednictvím agentury zprávu o dosud nepublikovaných úspěšných studiích s podáváním liraglutidu u obézních nediabetiků k redukci hmotnosti. Efekt byl 2krát vyšší, než je efekt dnes užívaného antiobezitika orlistatu. Na internetu lze nalézt i zprávy o indikaci podávaného antidiabetika exenenatidu nediabetikům k redukci hmotnosti ve Spojených státech amerických. Oba léky nevyvolávají hypoglykemie a toto využití v léčbě obezity je možné.

Snahou výrobců léků je vyvinout preparáty aplikované perorálně či alespoň v menším počtu injekcí. Liraglutid obsahuje lipidovou složku a nedaří se ho depotizovat. V roce 2008 byly zveřejněny první výsledky léčby depotizovaným exenatidem LAR s podáním injekcí v týdenním intervalu [7]. Albiglutid i taspoglutid se pomalu uvolňují z depa vzniklého po injekci a jsou také rezistentní k odbourání. Od počátku klinických experimentů je možné je aplikovat v delších intervalech. Trend k podávání injekcí v delším intervalu existuje u celé této skupiny léků a činí tuto skupinu léků velmi perspektivní.

Velmi zajímavé jsou také pokusy u hlodavců, kterým byl podáván exenatid od narození, a byl jim tak výrazně prodloužen život a zajímavé jsou i experimentální a antialzheimerovské efekty s využitím centrálních receptorů pro GLP‑1 [8]. K použití této skupiny léků jako geriatrik vede však ještě dlouhá cesta.

Podobně jako u inzulinu je hledána cesta, jak obejít parenterální aplikaci těchto léků. Hledána jsou nepeptidová inkretinová mimetika. Byl proveden screening asi půl milionu látek, které by potenciálně mohly působit jako nízkomolekulární látky na receptor GLP‑1. Několik takových látek (substituovaný cyklobuten a substitovaný quinioxalin) bylo nalezeno a jejich efekty jsou zkoumány [6]. Velmi zajímavý je výzkum tzv. DAPD – dual acting peptides, tedy hybridních molekul GIP a GLP‑1.

Glifloziny

Další novou skupinu látek představují tzv. glifoziny [9]. Jsou to inhibitory tzv. SGLT2 (Sodium-Glucose Transporter 2) a vyvíjeny jsou téměř desítkou firem. Glykosurie je u diabetiků běžná i při dobré kompenzaci. Dávají se s ní do souvislosti např. dehydratace a zejména bakteriální a mykotické infekce. Proto se potenciálnímu terapeutickému zásahu vedoucímu k zvýšení glykosurie věnovala zatím malá pozornost. Mimo jiné jde o zajímavou možnost navození negativní energetické bilance. Glykemie 50 nad renálním prahem vede ke ztrátě až 150 g glukózy za den, tedy asi 600 kcal energie za den. Snížení glykosurie je také považováno za jednu z příčin vzestupu hmotnosti při účinné léčbě diabetu, zejména při inzulinoterapii.

Tzv. phlorizin inhibuje SGLT1 a SGLT2, působí maladsorpci glukózy a galaktózy. Metabolit phloretin, který inhibuje hlavně transporter GLUT-1, interferuje s transportem v řadě tkání.

Později byly vyvinuty selektivní látky pro SLGT2 (např. T-1095 neboli RWJ394718, T-1095 neboli Sergliflozin – Kissei Pharmaceutical Comp – GW869682X, dnes GlaxoSmithKline, AVE 2268 Sanofi-Aventis a další). Navozují mírný váhový úbytek a nevyvolávají žádné hypoglykemie. Asi 500 mg redukuje během 2 týdnů glykemie z 18,2 mmol/l na 11,2 mmol/l.

Nejdále postoupilo klinické použití dapagliflozinu (BMS 512148) 5 mg, 25 mg a 100 mg. Zvyšuje exkreci glukózy přibližně z 45 g na 80 g za 24 hod a zlepšuje glukózovou toleranci [10]. Probíhají již studie fáze 3, navozený energetický deficit asi 300 kcal je srovnatelný s antiobezitikem orlistatem. Natriuretický efekt vede k poklesu krevního tlaku. Celá tato skupina látek je považována za velmi perspektivní prakticky bez závažných vedlejších účinků.

Dapaglifloozine bude podobně jako výše uvedený saxagliptin distribuován na podkladě dohody společně firmou Bristol-Myer Squibb a Astra Zeneca.

Inhibice proteinkinázy C a léčba diabetických komplikací

Nejzávažnější komplikace diabetu – retinopatie a neuropatie – jsou spojeny s proliferací buněk. Hyperglykemie zvyšuje hladinu diacylgycerolu a ten aktivuje proteinkinázu C a to vede k produkci růstových faktorů. Blokáda proteinkinázy je tedy významným cílem léčby novými antidiabetiky [11]. Pokročily např. studie s tzv. ruboxistaurin. Prokázán byl efekt na retinopatii – významná až 40% redukce ztráty vizu. U neuropatie jsou zatím protichůdné závěry a velmi málo dat je o efektu na neuropatii. Farmakoterapie specifických komplikací diabetu byla dosud velmi omezená a určité efekty byly prokázány pouze u ně­kte­rých antihypertenziv a u fibrátů. Možnosti farmakoterapie zejména retinopatie se tak v budoucnu významně rozšíří.

Hepatálním mechanizmem působící léky

Játra jsou jedním z významných orgánů podílejících se na rozvoji diabetu a diabetických komplikací. Důležitým fenoménem je vystupňovaná produkce glukózy u diabetu 2. typu, podílející se významně na hyperglykemii i vystupňovaná jaterní inzulinorezistence. Ve vývoji je řada léků [12] s antidiabetickým působením na úrovni jater (tab. 2). Jejich klinické využití je však ještě vzdálené. 

Modulace působení glukokortikoidů a DM2

Součástí patofyziologických fenoménůu metabolického syndromu a diabetu2. typu je protrahovaný stres a mírnýhyperkortisolizmus. 11-β-hydoxy­steroid-dehyrogenáza aktivuje kortison na kortisol. Tato reakce je vystupňována nejen u Cushingova syndromu, ale i u obezity a diabetu 2. typu. Ně­kte­ré 11-β-HSD inhibitory jsou výhodné v tom, že neovlivňují sekreci mineralokortikoidů. Výsledkem může být výhodné ovlivnění glykemie bez výrazného snížení krevního tlaku. Zdá se, že ně­kte­ré tyto látky by mohly být významné i v léčbě diabetu [13].

Inhibice proteintyrosinfosfatázy PTP 1B

Proteintyroxinfosfatázy ovlivňují působení inzulinu. Jejich inhibice vede ke zvýšení inzulinové senzitivity. Tato skupin potenciálních antidiabetik (inhibitory PTP1B) významně snižuje inzulinorezistenci, a tím se může stát klíčovým lékem i pro pacienty s metabolickým syndromem. Působí i na tukovou tkáň a snižují hladiny leptinu [14].

Antidiabetické peptidy

Celá řada peptidů má určitý inzulinotropní efekt [15]. Mnoho let se traduje teorie šetrných genů – tedy skutečnost, že krátkodobé, jen kolem 100 let působící mechanizmy přejídání a nedostatek pohybu jsou nevýhodné pro tu část populace, resp. její potomky, která se uměla v minulosti vyrovnat s hladověním a nedostatkem. Tzv. šetrné geny se domněle nedokázaly vyrovnat s náhlou změnou životního stylu a s obezitou a populaci s těmito geny ohrožují dnes civilizační nemoci. Proto je překvapivým zjištěním, že hormony tukové tkáně (adipokininy) mohou také pomoci překonávat komplikace obezity, např. inzulinorezistenci. To svědčí pro schopnost obézního organizmu adaptovat se na obezitu a bránit se jejím komplikacím. Tzv. inzulinotropní peptidy tukové tkáně – visfatin, vaspin, chemerin, omentin a apelin jsou dokladem toho, že tuková tkáň může pomáhat překonat inzulinorezistenci.

Nejdále postoupili léčebné pokusy s apelinem. Injekční podání několika variant tohoto peptidu významně oplošťuje glykemickou křivku experimentálních zvířat [16].

Rozvoj dnešní terapie diabetu a obezity

V léčbě diabetu se mohou uplatnit i ně­kte­ré dnes užívané či vyvíjené látky. Inzulinové senzitizéry ne­jsou zdaleka uzavřenou skupinou. Ve vývoji jsou desítky látek ovlivňujících receptory PPAR [17]. Rovněž modifikace inzulinových přípravků povede k využití inzulinu v perorálním roztoku, tabletách nebo v transdermálních formách [18]. Celá řada vyvíjených antiobezitik má i efekt antidiabetický [19]. Významný může být i výzkum ně­kte­rých látek rostlinného původu [20], i když jejich použití v potravinových doplňcích je dnes předčasné.

Předčasné závěry z pokusů na zvířatech bohužel velmi snadno pronikají do reklamních materiálů potravních doplňků. Pro klinické využití jsou však vždy nutné důsledně provedené klinické studie až po fázi III. Rozhodně nestačí experimentální průkaz vazby třeba na inzulinový receptor.

Překvapivou konkurencí farmakům jsou dnes i nové chirurgické postupy metabolické chirurgie, kde dochází až k 90% vymizení diabetu 2. typu [21]. Zajímavé jsou i pokusy se zavedením duodenojejunálních sond s omezením kontaktu tráveniny se sliznicí duodena a jejuna, kde v experimentu dochází až k neuvěřitelnému antidiabetickému působení této technologie.

Závěr

Diabetes 2. typu léčíme dnes stále více standardizovanou farmakoterapií. Do nově publikovaného doporučeného schématu léčby (obr. 1) pronikly zatím z nových léků jen inkretinová mimetika [22]. Farmakoterapie diabetu 2. typu se však brzy radikálně změní. Po éře inkretinů přijdou éry dalších látek, které budou působit řadou výše uvedených mechanizmů. Nastoupí i éra nových léků komplexně působících současně i na metabolický syndrom i obezitu. Více se rozšíří farmakologické postupy v prevenci diabetu [23]. Očekávat lze i možné léčebné uplatnění protilátek tak, jak jejich rozvoj zaznamenala v posledních letech onkologie či hematologie. Již v roce 2007 se podařilo blokování receptoru pro intreleukin‑1 protilátkou (tzv. anakinra) zastavit rozvoj diabetu 2. typu [24].

Diabetologie se tak pravděpodobně stane oborem, jehož farmakoterapie se v nejbližších letech radikálně změní. Nové léky budou nejen léčit cukrovku, ale i její komplikace a pravděpodobně také umožní cukrovce předcházet.

Doručeno do redakce: 15. 2. 2009

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

www.vfn.cz

e‑mail: svacinas@lf1.cuni.cz