Smykové napětí v karotickém povodí a jeho role v rozvoji aterosklerózy

Souhrn

Ateroskleróza je ovlivněna systémovými rizikovými faktory: arteriální hypertenze, dyslipidemie, diabetes mellitus a kouření. Vyskytuje se však v predilekčních lokalizacích, což ukazuje na působení lokálních hemodynamických vlivů. Hlavním lokálním hemodynamickým faktorem je smykové napětí, působící tangenciálně na povrch endotelu. Důsledky působení smykového napětí na endotel jsou dány jeho směrem velikostí, ale i místní geometrií cévy a charakterem toku. Smykové napětí ovlivňuje expresi v endotelových buňkách a jejich fenotyp. Referát pojednává o vlivu smykového napětí na funkci endotelu, formování aterosklerotického plátu, cévní remodelaci ve společné karotidě.

Klíčová slova:
smykové napětí – endotel – ateroskleróza – arteria carotis communis

Úvod

Ateroskleróza patří k nejvýznamnějším zdravotním problémům vyspělých zemí. Mezi rizikové faktory rozvoje aterosklerózy patří především arteriální hypertenze, dyslipidemie, diabetes mellitus. Ateroskleróza je nejčastější příčinou okluzí a stenóz karotických tepen. Aterosklerotické pláty v oblasti a. carotis commmunis a a. carotis interna jsou etiopatogenetickým faktorem 30 % ischemických cévních mozkových příhod. Pláty mohou být zdrojem intrakraniálních embolizací nebo působí hemodynamické změny při stenózách nad 70 %. Přestože je na aterosklerózu nahlíženo jako na systémové onemocnění se známými rizikovými faktory, aterosklerotické léze se vyskytují v predilekčních lokalizacích. V karotickém řečišti aterosklerotické změny postihují především zevní stěny bifurkací. Jedná se o místa, kde dochází k pomalému a v systole dokonce k reverznímu toku krve, a tím k nízkému smykovému napětí (wall shear stress - WSS) s měnlivým vektorem [1].

Smykové napětí je lokálním autoregulačním mechanizmem průsvitu cévy, při dlouhodobě nízkých hodnotách však působí proaterogenně.

Smykové napětí - fyzikální veličina, měření

Cévní stěna je nepřetržitě vystavena působení hemodynamických sil, na které reaguje. Smykové napětí je způsobené dopředným pohybem sloupce krve v cévě. Vektor WSS je tangenciální k cévní stěně, a proto působí pouze na endotelové buňky [2]. Hodnotu WSS můžeme vypočítat dle Poiseuilleova vztahu:

WSS = 4 µ Q/π r³ [1]

WSS je přímo úměrný viskozitě krve µ, průtoku Q a nepřímo úměrný třetí mocnině poloměru cévy r.

Za standardních podmínek je proudění krve nejrychlejší ve středu lumina tepny, nejpomalejší u stěny - je tedy parabolický profil rychlosti proudnic. Wall shear stress můžeme odhadnout z matematických modelů dle rovnic popisujících rozložení rychlosti jednotlivých proudnic v tepně [3]. In vitro je vyšetřováno především působení shear stressu na endotelové buňky za různých podmínek, např. při stálém laminárním proudění [4], pulzatilním laminárním proudění [5], oscilujícím turbulentním proudění [6]. In vivo odhad WSS vyžaduje méně aproximací než matematické a in vitro modely. In vivo odhad WSS předpokládá zjištění smykové rychlosti (shear rate) a viskozity krve, kterou ve velkých cévách považujeme pro danou situaci za ideální newtonovskou tekutinu. Smyková rychlost (s^-1) charakterizuje rozdíl rychlostí vrstev tekutiny vztažený na vzdálenost mezi vrstvami. Budeme-li za pomalejší vrstvu považovat endotel, můžeme hovořit o smykové rychlosti u cévní stěny (wall shear rate, WSR). Při odhadu WSR pomocí duplexní dopplerovské ultrasonografie můžeme použít rovnici:

WSR = 4 v/d [2]

Smyková rychlost je přímo úměrná rychlosti toku krve v a nepřímo úměrná vnitřnímu průměru cévy. Předpokladem aplikace rovnice je parabolický model rozložení rychlostí napříč lumen, s rovnými neelastickými stěnami, a lineární proudění krve. Závislost mezi WSS a WSR popisuje Newtonův zákon elasticity:

WSS = µ × WSR [3]

Stanovení viskozity krve je technicky náročné. Hodnota viskozity je závislá na teplotě, na rychlosti toku krve a na hematokritu. Je prokázáno, že při nižších hodnotách hematokritu se viskozita mění pouze málo. Naopak pokud hematokrit stoupá, změny ve viskozitě jsou větší [7,8]. V tepnách s vysokou hodnotou smykové rychlosti (300 s^-1), např. v aortě je viskozita krve 3,5 mPa (pro hematokrit 45 %). V žilách, kde hodnoty WSR dosahují 5 s^-1, je viskozita krve významně vyšší (10 mPa). Někteří autoři [9] používají arbitrární hodnotu viskozity 3,5 mPa pro arterie, která nezohledňuje ani změny viskozity dané složením krve konkrétního jedince ani rychlost toku.

V lidském organizmu se rychlost toku mění v průběhu srdečního cyklu od nejvyšších hodnot (systolických) k hodnotám nejnižším (enddiastolickým), jedná se o tzv. pulzatilní tok. Analogicky se mění smykové napětí: střední (mWSS) a vrcholové (pWSS). Fyziologicky je mWSS na rovných úsecích tepen konstantní. Při změně geometrie cévy se mění charakter toku krve. V zevní části bifurkací je smykové napětí dlouhodobě nízké a s měnlivým vektorem, což vede lokálně k těžké endoteliální dysfunkci a následně k rozvoji aterosklerotického plátu. Pokud hovoříme o WSS v oblasti karotid, je třeba zvlášť zvažovat jeho hodnoty ve společné karotidě a zvláště v bifurkaci (obr. 1).

Stejné rovnice [2] a [3] lze samozřejmě použít při výpočtu WSS z hodnot získaných zobrazováním magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging - MRI). MRI je výhodné k vyšetření téměř jakékoliv cévy v lidském těle, vyjma cév v blízkosti kosti nebo dutiny vyplněné vzduchem [10].

Funkce endotelu a smykové napětí

Vnitřní výstelka cév - endotel - je složitý a dynamický orgán, který hraje klíčovou roli ve fyziologických i patologických funkcích organizmu. Wall shear stress ovlivňuje strukturu cytoskeletu endotelu, morfologii a genovou expresi. Wall shear stress dále působí na vazomotoriku cévy a uplatňuje se v zánětlivých reakcích a hemokoagulaci. Jak bylo zmíněno výše, WSS je přímo úměrný rychlosti toku krve a nepřímo úměrný poloměru cévy. Změna WSS vede k zapojení regulačních mechanizmů sloužících k jeho navrácení k původní hodnotě. Za fyziologických podmínek je mWSS v arteriálním řečišti udržován na hodnotě okolo 1,5 Pa [16].

Detekce WSS endotelovými buňkami se uskutečňuje přenosem hemodynamických sil pomocí složek cytoskeletu (transmisí) a je následována přeměnou fyzikální síly na biochemický signál (transdukce). Endoteliální buňky mají mechanoreceptory v podobě kaveol detekující WSS. Kaveoly jsou výchlipky luminální plazmatické membrány, která má vysoký obsah cholesterolu a proteinu kaveolinu. S kaveolinem jsou v oblasti kaveol asociovány regulační proteiny a především endoteliální NO-syntáza (enzym produkující oxid dusnatý), jejíž aktivita je touto vazbou regulována. Důležitou roli hrají zřejmě přímé konformační změny draslíkových membránových kanálů, které po své aktivaci vedou k hyperpolarizaci buňky. Mechanické síly jsou vnímány i intracelulárně prostřednictvím G-proteinů asociovaných s cytoskeletem. Jejich aktivace vede ke spuštění kaskády fosforylací. Tím je přenášena informace do buněčného jádra, kde je aktivována transkripce genů SSRE (shear stress responsive elements) [17].

Krátkodobé zvýšení WSS vyvolá v endoteliální buňce vzestup produkce NO (oxidu dusnatého) a uvolnění prostacyklinu [9]. Tím dojde ke zvětšení lumina cévy a vazodilatace posléze způsobí pokles WSS. Takto funguje základní zpětnovazebný okruh endoteliální vazomotorické regulace.

Na nízké a oscilující WSS endoteliální buňky reagují ztrátou svého longitudinálního uspořádání, mění tvar na polygonální [17]. Tyto změny jsou umožněny přítomností kontraktilního cytoskeletonu. Zvyšuje se exprese genu pro endotelin 1 (ET-1), dlouhodobé vystavení endoteliálních buněk nízkým hodnotám WSS vede ke snížení jeho aktivity. Pokud je endotel vystaven fyziologickému WSS, exprimuje svůj protektivní, antiaterogenní potenciál. Dochází k expresi genů pro vazodilatačně působící látky, inhibitory růstu, fibrinolytika, antiagregační faktory, antioxidanty. Nízký a oscilující WSS zvyšuje expresi adhezivních molekul, zánětlivých mediátorů, vazokonstrikčních látek a snižuje expresi antioxidantů [16].

Smykové napětí a remodelace cévní stěny

Remodelaci cévní stěny můžeme pokládat za reakci na dlouhodobé změny v průtoku krve cévou a/nebo krevního tlaku, které vedou k udržování konstantního obvodového napětí a smykového napětí. Obvodové napětí (circumferential wall stress - CWS, σ_c) působí kolmo na cévní stěnu, tedy na všechny její vrstvy. Uplatňuje se především u hypertrofie tunica media při arteriální hypertenzi. Obvodové napětí se zvětšuje s poloměrem cévy a zmenšuje s její tloušťkou (Laplaceův zákon). Arteriální remodelaci můžeme popisovat jako ztluštění intimomediální šíře (intima-media thickness - IMT), změny ve vnitřním průměru a interadventiciálním průměru tepny. Charakteristika geometrie remodelace cévní stěny závisí především na hemodynamických podnětech, rizikových faktorech aterosklerózy a na intaktním endotelu.

Měření IMT a. carotis communis pomocí ultrasonografie je jednou z nejběžnějších metod ke zjištění strukturálních změn této tepny. Intimomediální šíře je definována jako součet šířek tunica intima a tunica media cévní stěny. Je závislá na věku, pohlaví, body mass indexu, arteriální hypertenzi, hypercholesterolemii a diabetes mellitus [12]. Je také nepřímo závislá na WSS [12]. Měření IMT hodnotí současně změny postihující intimu a medii. Současné ultrasonografické techniky neumožňují rozlišení těchto typů změn. Intimomediální šíři měříme obvykle v úseku 1 cm před karotickou bifurkací, na zevních stěnách bifurkací a v a. carotis interna v ultrazvukovém zobrazení B způsobem [18]. Četné práce [19,20] prokázaly prediktivní hodnotu vyšší IMT pro stanovení budoucího rizika infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Hodnota IMT také koreluje s angiograficky prokázaným aterosklerotickým postižením koronárních tepen [21]. Silnější prediktivní hodnotu než IMT má přítomnost aterosklerotického plátu [22]. Při nižších hodnotách IMT může odrážet adaptivní odezvu na změnu WSS, průměr cévy, circumferential wall stress (CWS) nebo hodnotu krevního tlaku [23]. Například u nemocných po náhradě aortální chlopně pro těsnou aortální stenózu dochází po operaci k normalizaci průtoku společnou karotidou, zvýšení rychlosti toku krve, a tím k regresi IMT [24]. Změny příčného průměru cévy v průběhu rozvoje aterosklerotických změn závisí na převažujících rizikových faktorech. Při onemocnění diabetes mellitus se zhoršující se glukózovou tolerancí se rozšiřuje IMT při zachování vnitřního průměru tepny, jedná se o tzv. kompenzatorní remodelaci cévní stěny [25]. Rozšíření vnitřního průměru tepny i IMT je přítomno u DM v souvislosti s arteriální hypertenzí [25]. Při počátečním rozvoji aterosklerotických plátů se zvětšuje celý průměr tepny, nedochází tak ke zmenšení lumen tepny. Kompenzatorní rozšíření celého průměru tepny nalézáme především v místech protilehlých k excentrickému plátu. U pokročilých lézí je remodelace méně významná a je přítomna redukce vnitřního průměru tepny. Při této negativní remodelaci dochází k urychlení vzniku významné stenózy. Názorněji viz obr. 2.

Wall shear stress a ateroskleróza, nestabilní plát

Nízké hodnoty WSS způsobují v přítomnosti dalších rizikových faktorů (diabetes mellitus, arteriální hypertenze, hyperlipidemie, kouření atd) rozvoj aterosklerózy [26]. V případě hemodynamicky významného asymetrického karotického aterosklerotického postižení je na straně léze častěji zjištěna nižší hodnota WSS [27]. Nižší hodnotu WSS nalézáme také v a. carotis communis zodpovědné za ischemickou cévní mozkovou příhodu než kontralaterálně [28].

Těsnou karotickou stenózu nalézáme pouze u 14-21 % pacientů s cévní mozkovou příhodou (CMP) [29]. Většinu CMP tvoří pacienti s hemodynamicky středně významným nebo jen malým plátem [29]. Aterosklerotické pláty můžeme z hlediska rizikovosti rozdělit na stabilní a nestabilní. Stabilní plát má nízký obsah tuků a silný fibrózní kryt. Nestabilní plát má velké lipidové jádro, často s tenkým fibrózním krytem s tendencí k ruptuře, s vytvořením následné trombózy a obturace cévy. Nestabilní pláty můžeme rozpoznat ultrasonograficky: mají vyšší obsah lipidů, a proto jsou hypoechogenní [30,31], změřit lze i tloušťku fibrózní krytu [32].

Shrnutí

Udržování konstantního smykového napětí je jedna ze základních fyziologických regulací průsvitu tepny. Dlouhodobě nízké hodnoty a oscilující vektor WSS jsou lokálním rizikovým faktorem pro rozvoj aterosklerózy. Smykovou rychlost je možné změřit neinvazivně in vivo, např. duplexní dopplerovskou sonografií nebo pomocí magnetické resonance.

MUDr. Eva Chytilová

www.vfn.cz

e-mail: eva.chytilova@vfn.cz

Doručeno do redakce: 23. 3. 2007