2. WIEDERMANNOVA PŘEDNÁŠKA

PŮL STOLETÍ DIAGNOSTIKY NON-PV ERYTROCYTÓZ V OLOMOUCI

Indrák K.

Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

ROZVOJ POZNÁNÍ, DIAGNOSTICKÉ POKROKY, LÉČEBNÉ PŘÍSTUPY ALE I „PRIMUM NON NOCERE!“

Díky identifikaci mutací JAK2 v exonech 14 a 12 a stanovování hladiny erytropoetinu (EPO) se daří správně dia­gnostikovat 98 % pravých polycytemií, ale i další Ph-myeloproliferativní neoplázie (Ph-MPN) s erytrocytózou.

Cílem sdělení je s pomocí kazuistik ukázat vývoj dia­gnostiky a léčby non-PV erytrocytóz v posledním půl století a doplnit nové poznatky o příčinách non-PV vrozených familiárních erytrocytóz.

I. Získané erytrocytózy vznikají nejčastěji v důsledku centrální nebo periferní hypoxie. Příčinou jsou především kardiopulmonální nemoci. Se srdečními vadami s pravo-levým zkratem se dnes u dospělých nemocných, díky prenatální dia­gnostice a kardiochirurgii, nesetkáváme. Arteriovenózní (A-V) plicní zkraty bývají nenápadné, někdy se na ně nemyslí a mohou být i s použitím moderních dia­gnostických přístupů pozdě identifikované. Přitom jsou většinou kauzálně (katetrizačně) léčitelné. Příčinou erytrocytózy mohou být i cerebro-vaskulární malformace, na které bychom měli myslet při bolestech hlavy nemocného, a také chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc (CHOPN).

K erytrocytóze vede i zvýšená hladina erytropoetin stimulujících proteinů (EPS) např. u ně­kte­rých nádorů – Grawitzův tumor, myomatosa dělohy, hemangioblastom či feochromocytom; podávání léků stimulujících tvorbu EPO – androgeny, kobalt, testosteron (u něj ale není stimulace erytropoézy způsobena jen zvýšením hladiny EPO, ale i potlačením tvorby hepcidinu) a podávání EPS v rámci dopingu u sportovců.

Erytrocytózu mívá 8–15 % nemocných po transplantaci ledvin a bývá provázená zvýšeným rizikem trombotických komplikací. Mechanizmus není jasný, ale zvýšení hladiny EPO způsobuje angiotenzin II a tato znalost je využívána v léčbě.

Na erytrocytózu při syndromu spánkové apnoe (OSA) se dnes myslí častěji, než je pravděpodobně reálné. Chorobu potvrzují a léčí spánkové laboratoře, ale např. ve studiích s 1 604, resp. 512 pacienty s OSA mělo erytrocytózu pouze 1,6, resp. 1 % pacientů s OSA.

Erytrocytóza může provázet i TEMPI syndrom (telangiektázie, výrazně zvýšený EPO, erytrocytóza, monoklonální gamapatie, hromadění tekutiny kolem ledvin a plicní zkraty) či POEMS syndrom.

II. Vrozené – familární erytrocytózy. Na základě poznatků o mutacích v signálních drahách podílejících se na vzniku vrozených familiárních erytrocytóz jsou tyto erytrocytózy klasifikovány do 8 podskupin – ECYT 1-8.

II. A. Primární vrozené familiární non-PV erytrocytózy bývají způsobeny mutacemi v erytroidních progenitorech. Charakteristická je hypersenzitivita erytroidních progenitorů k EPO.

Jako ECYT 1 je označována vrozená familiární erytrocytóza (PFCP) s nízkou hladinou EPO způsobená mutacemi v erytropoetinovém receptoru (EPOR), kterou jsme dia­gnostikovali v několika rodinách.

Do této skupiny patří i vzácné JAK2 kooperující germinální mutace způsobující vrozené a familiární erytrocytózy asociované s nízkou/normální hladinou EPO, které jsme odhalili při našem výzkumu.

II. B. Sekundární vrozené – familiární non-PV erytrocytózy vznikají v důsledku zvýšení hladin faktorů stimulujících erytropoézu, ke kterému dochází ať už jejich nadprodukcí nebo v důsledku tkáňové hypoxie. Hladina EPO bývá zvýšená, případně normální, erytroidní progenitory pacientů nevykazují hypersenzitivu k EPO. Příčinou vrozených sekundárních erytrocytóz bývají nejčastěji mutace Hb zvyšující jeho afinitu ke kyslíku. Mutace mohou být v b globinovém genu (ECYT6) – např. Hb Olomouc, nebo v a globinovém genu (ECYT7), ale sekundární vrozená familiární erytrocytóza může provázet i mutace způsobující deficit bisfosfoglycerát mutázy (BPGM) – ECYT8.

S dia­gnostikou erytrocytózy u nosičů talasemického genu s výraznou mikrocytózou dnes již většinou nebývá dia­gnostický problém.

II. C Vrozené familiární non-PV erytrocytózy s mutacemi v hypoxické signální dráze udržující homeostázu kyslíku představují velmi heterogenní skupinu. Souvisí to s komplexní regulací hypoxií indukovaného transkripčního faktoru – HIF, který, není-li adekvátně degradován, může aktivovat transkripci cílových genů i za normoxie. Hladina sérového EPO bývá zvýšená anebo neadekvátně normální vzhledem k hladině Hkt; erytroidní progenitory mohou, v ně­kte­rých případech, vykazovat hypersenzitivitu k EPO.

Nejčastěji bývají identifikovány mutace genu pro von Hippel-Lindau (VHL) protein – ECYT2, ale i další mutace v genech této signální dráhy: EGLN1 kódující PHD2 (ECYT3) nebo EPAS1 kódující HIF2A (ECYT4). Homozygotní mutaci VHL u kongenitální erytrocytózy při idiopatické nadprodukci EPO jsme dia­gnostikovali v 1 rodině.

Recentně jsou v literatuře popisovány jako příčina vrozené familiární erytrocytózy i mutace v samotném EPO genu (ECYT5).

Ve svém sdělení ukážu nízkou specificitu dia­gnostiky erytrocytózy jen na základě hodnot Hb a Hkt podle WHO 2016 dia­gnostických kritérií a způsob, jak ev. obejít nedostupnost vyšetření objemu cirkulující krve pomocí ROC (receiving operating characteristic) regresních křivek. Představím návrh algoritmu dia­gnostiky non-PV erytrocytóz, ve kterém jsou moderní dia­gnostické přístupy u primárních erytrocytóz založeny na technologiích sekvenování nové generace (cílené, celoexomové, celogenomové) a na následném funkčním ověřování nových, dosud nepopsaných genetických variant. Upozorním také na možná dia­gnostická úskalí.

Dia­gnostika non-PV erytrocytóz se zlepšuje, ale v hematologických ambulancích je stále více než 60 % nemocných bez kauzální dia­gnózy (idiopatické erytrocytózy), což ukazuje, že existují i jiné, dosud neidentifikované geny a mechanizmy, které způsobují erytrocytózu. „Léčba“ těchto stavů je zatím spíše intuitivní.

Léčebné přístupy k jednotlivým typům non-PV erytrocytóz nemají jednoznačná pravidla. Obavy jsou především z trombotických komplikací. Příčiny, které vedou k non-PV erytrocytóze jsou doprovázeny buněčnými změnami, které by mohly zvýšit trombotické riziko bez ohledu na výši Hkt. Proto se při léčbě neřídíme jen hodnotou Hkt, ale především klinickými příznaky. Venepunkce by měla přinést nemocnému úlevu. Při kardiovaskulárním riziku podáváme antiagregancia a arteriální a žilní trombózy léčíme antikoagulancii. Nové léčebné přístupy se rýsují pro nemocné s vrozenou erytrocytózou způsobenou mutacemi v HIF signální dráze.

Podpořeno grantem MZČR NV19-07-00412.