Castlemanova nemoc, jedna z příčin chronické systémové zánětlivé reakce, někdy i retence tekutin, vaskulitid a poruch imunity – Mezinárodní diagnostická kritéria z roku 2017

Souhrn

Castlemanova choroba byla popsána před více než 60 lety. Je to vzácná heterogenní skupina nemocí, charakterizovaná lymfadenopatií s charakteristickými morfologickými rysy, provázená celkovými zánětlivými příznaky a laboratorními odchylkami.

První mezinárodní diagnostická kritéria této nemoci byla zveřejněna v roce 2017, jejich obsah jsme převzali do textu článku. V USA je incidence této nemoci odhadována na 5/1 milión obyvatel. Incidence této nemoci v ČR nebyla stanovena, je však možné, že některé případy jsou považovány za zánětlivou reakci organismu nejasné etiologie a nejsou správně diagnostikovány. Cílem následujícího textu je připomenout projevy této nemoci a první mezinárodní diagnostická kritéria zveřejněná v roce 2017.

Klíčová slova:

Castlemanova choroba – syndrom POEMS – syndrom TAFRO – rituximab – thalidomid – lenalidomid – siltuximab – anakinra

Úvod

Castlemanova choroba je diagnóza, kterou je nutno zvažovat v rámci diferenciální diagnostiky:

• febrilií či subfebrilií nejasného původu se známkami systémové zánětlivé reakce (FUO – fever of unknow origin),
• lymfadenopatie,
• zvýšené koncentrace celkové bílkoviny na podkladě polyklonálního zvýšení imunoglobulinů typu IgG.

Castlemanova choroba je nemaligní proces (polyklonální proliferace lymfocytů a plazmocytů) nejasné etiologie. Může se projevit jen jedním ložiskem (unicentrická forma), nebo postižením více uzlin ve více oblastech (multicentrická forma).

Unicentrická forma Castlemanovy choroby je nejčastější, poslední publikace o její incidenci v USA uvádějí ročně 16 případů na 1 milión obyvatel. Incidence idiopatické multicentrické formy Castlemanovy nemoci se odhaduje na 5 případů/1 milión obyvatel ročně, takže je výrazně vzácnější než unicentrická forma.

Pokud by i v ČR byl podobný výskyt jako v USA, tak by to znamenalo celkem 50 nových případů v ČR ročně. Informace o výskytu této jednotky v ČR nemáme. Je však možné, že mnohé případy unikají pod označením „zánětlivý proces nejasného či reaktivního původu“ a nejsou pojmenovány. Proto chceme tuto chorobu připomenout a upozornit na nově přijatá mezinárodní kritéria pro tuto nemoc.

Unicentrická forma je obvykle asymptomatická, nebo symptomy jsou jen mírné a dominantně je za ně odpovědný tlak zvětšených uzlin na okolní orgány a tkáně. Chirurgická léčba, pokud je možné totální odstranění ložiska, zpravidla vše vyřeší. Morfologicky odpovídá většina těchto unicentrických forem hyalinně-vaskulárnímu typu.

Polyklonální proliferace lymfocytů a plazmocytů však může postihnout generalizovaně lymfatické uzliny, slezinu i játra. Tato forma nemoci se nazývá multicentrická forma Castlemanovy nemoci a je obvykle spojena s různě intenzivními klinickými příznaky.

Klasická multicentrická choroba má postižené uzliny ve více uzlinových oblastech, klasická unicentrická forma má jen jedno ložisko.

Existují i formy s postižením více uzlin v jedné oblasti a tyto případy s limitovaným postižením uzlin lze nazvat jako „regionální“ či „oligocentrická“ idiopatická Castlemanova choroba. Tito pacienti někdy nemají ani B symptomy, ani inflamatorní laboratorní změny [1–5].

Historický vývoj poznání

V roce 1954 popsal tuto chorobu Benjamin Castleman. Jednalo se o první popis lokalizované angiofolikulární hyperplazie, léčitelné operací [6]. Tato forma se dnes nazývá unicentrická Castlemanova choroba [2–5]. První podrobnější histologické hodnocení a rozlišení hyalinně-vaskulárního a plazmocelulárního typu bylo zveřejněno v roce 1972 [7].

V roce 1978 bylo poprvé popsáno mnohočetné postižení lymfatických uzlin angiofolikulární hyperplazií, čili multicentrická forma Castlemanovy nemoci [8]. Od roku 1985 je známa koincidence Castlemanovy nemoci s infekcí HIV, s pozdějším přechodem do Kaposiho sarkomu. První popis souvislosti multicentrické formy Castlemanovy nemoci plazmablastického typu s humánním herpetickým virem typu 8 (virus Kaposiho sarkomu) popsal Soulier v roce 1995 a tato skutečnost byla posléze potvrzena dalšími autory [9, 10]. Později se ukázalo, že téměř všichni HIV pozitivní pacienti s Castlemanovou chorobou mají přítomný virus Kaposiho sarkomu (HHV-8), ale že i u části pacientů s Castlemanovou chorobou, kteří nejsou infikováni virem HIV, je přítomný virus HHV-8. V případech HHV-8 
asociované Castlemanovy nemoci indukuje virem produkovaný interleukin-6, homolog humánního inerleukinu-6, zánětlivou reakci, klinické symptomy a laboratorní abnormality (anémie, hypoalbuminemie, zvýšená koncentrace CRP, polyklonální zmnožení imunoglobulinů) [4].

U HHV-8 negativních případů Castlemanovy nemoci, kterých je většina, je hlavním motorem humánní interleukin-6, ale není známa etiologie jeho zvýšené produkce. HHV-8 negativní Castlemanova choroba je nazývána jako idiopatická multicentrická Castlemanova choroba. Od roku 2000 je jasné, že příčinou jak Castlemanovy nemoci, tak i příbuzné nemoci POEMS syndromu, je nadprodukce cytokinů, a že tyto nemoci se mohou vyskytovat společně [11]. V roce 2013 vyšel popis nové varianty Castlemanovy nemoci, kterou japonští autoři nazvali TAFRO syndrom [12–16].

Patofyziologie nemoci

Incidence HHV-8 pozitivní multicentrické formy Castlemanovy choroby velmi kolísá, vyskytuje se hlavně u HIV pozitivních mužů [3, 4, 17].

Multicentrická forma Castlemanovy nemoci je termín pro heterogenní skupinu patologických stavů spojených s proliferací morfologicky benigních lymfocytů. Příčinou jsou výrazně zvýšené hladiny proinflamatorních cytokinů, dominantně interleukinu-6 (Il-6), s jehož koncentrací koreluje agresivita nemoci. Il-6 je multifunkční cytokin, který indukuje plazmocytózu v kostní dřeni [18], hypergamaglobulinemii, zvýšenou tvorbu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), trombocytózu, tvorbu proteinů akutního zánětu v játrech (tedy i CRP), aktivaci makrofágů a T-buněk. Il-6 je zodpovědný i za autoimunitní projevy, které Castlemanovu nemoc občas provázejí.

Na rozdíl od plazmocelulární varianty Castlemanovy nemoci se v případě pacientů s POEMS syndromem (což je akronym pro polyneuropathy, organomegaly, endokrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes), předpokládá zvýšení VEGF (vascular endotelial growth factor) nezávislé na Il-6 [18].

Určitou roli v patofyziologii hraje také interleukin-1, neboť byl popsán pacient nereagující na léčbu protilátkami proti Il-6, který zareagoval na protilátky proti interleukinu-1 [18], a dále byli popsáni nemocní, kteří při podávání inhibitoru receptoru pro interleukin-1 (anakinra) dosáhli remise.

Zatím je pouze známo, že humánní herpesvirus 8 (HHV-8) indukuje tvorbu virového homologu Il-6, a tím zvýšení všech prozánětlivých cytokinů. Nejasnou otázkou zůstává, co je příčinou zvýšených hladin prozánětlivých cytokinů u HHV-8 negativních osob. Hypoteticky se připouští možnost systémové autoinflamatorní/autoimunitní choroby způsobené autoprotilátkami či mutacemi proinflamatorních genů, nebo mechanismus paraneoplastického syndromu s ektopickou produkcí cytokinů. Jako třetí možnost se také připouští zvýšení produkce Il-6 následkem infekce zatím neidentifikovatelným virem [18, 19].

Z pohledu vyvolávajícího činitele lze rozdělit multicentrickou formu Castlemanovy nemoci na nemoc způsobenou infekcí HHV-8 a na idiopatickou formu s neznámou vyvolávající příčinou [18, 19].

V roce 2019 se člení nemoc podle výsledků virologických vyšetření na:

• idiopatickou Castlemanovu chorobu bez pozitivity HHV-8 a bez průkazu viru HIV,
• Castlemanovu chorobu s průkazem viru HHV-8 obvykle s pozitivitou HIV.

Přítomnost viru HIV byla prokázána jen u menšiny pacientů (u 15 %), přítomnost viru HHV-8 byla prokázána jen u 17 % nemocných [19].

Molekulárně biologická a imunohistochemická detekce HHV-8

Pozitivita lidského herpesviru 8 (HHV-8) je jedním z kritérií při diagnóze a klasifikaci Castlemanovy choroby. U pacientů se systémovými příznaky nemoci může mít detekovaná infekce způsobená virem HHV-8 zásadní vliv i na zvolení vhodné terapie. Ačkoliv je vyšetření HHV-8 součástí diagnostiky Castlemanovy choroby, v současné době neexistují obecná doporučení pro výběr diagnostické metody, biologického materiálu ani standardizované laboratorní postupy. Využívá se vyšetření pomocí metod imuhistochemických, sérologických a molekulárně biologických. Monitorování HHV-8 infekce je možné pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) v periferní krvi, ale pro stanovení diagnózy HHV-8 asociované Castlemanovy choroby je třeba průkaz latentního nukleárního antigenu LANA-1 pomocí imunohistochemického barvení (4). Na pracovišti Centra molekulární biologie a genové terapie, Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, sekci oportunních infekcí, v Dětské nemocnici, Černopolní 9, Brno 625 00, je detekce HHV-8 (gen ORF26) prováděna metodou kvantitativní real-time PCR pomocí komerční soupravy CMV HHV-6, 7, 8 R-gene firmy Argene (Biomerieux, Francie) ve vzorcích periferní krve. Pro toto vyšetření se předpokládá odběr cca 2 ml nesrážlivé periferní krve do zkumavky s EDTA činidlem. Vzorek je možné transportovat při laboratorní teplotě, stabilita vzorku je 1–2 dny při 4 °C. Kontakt pro případné žádosti o vyšetření: Mgr. Pavlína Volfová, Ph.D., pavlina.volfova@fnbrno.cz.

Imunohistochemickou detekci lidského herpesviru 8 lze provádět i v odebrané lymfatické uzlině. Speciální fixace není nutná, metoda je uzpůsobena pro běžný formol-parafinový proces. Monoklonální protilátka anti-HHV-8 značí imunohistochemicky protein latentního nukleárního antigenu (LANA-1), který je v buňkách infikovaných virem vždy exprimován. Tuto protilátku máme na našem pracovišti k dispozici. Praktické zkušenosti s diagnostikou Castlemanovy choroby HHV-8 pozitivní zatím nemáme, ale stejnou protilátku úspěšně využíváme pro diagnostiku Kaposiho sarkomu, jehož původcem je identický virus.

Mezinárodní diagnostická kritéria z roku 2017 pro idiopatickou multicentrickou formu Castlemanovy nemoci [4]

Morfologové stále rozlišují jen dva základní typy a další dva typy jako odvozené varianty. V souboru asi 198 HIV negativních případů multicentrické formy Castlemanovy nemoci byly stanoveny tyto histologické typy:

• hyalinně vaskulární typ 17–49 %,
• plazmocelulární typ 46–77 %,
• smíšený typ 4–20 %,
• vzácný plazmablastický typ, který se ale vyskytuje jedině při HHV-8 infekci. Zde je možná transformace v plazmablastické lymfomy. V přehledu se morfologii věnuje Fajgenbaum [4] a další [19, 20].

Histologický obraz hyalinně vaskulárního typu je poměrně typický, takže problémy se stanovením diagnózy jsou asi méně časté, než je tomu u plazmocelulární varianty Castlemanovy choroby. Ta je charakterizována výraznou interfolikulární plazmocytózou v lymfatické uzlině. Plazmocyty jsou polyklonální. Celková architektonika lymfatické uzliny je zachovaná. Interfolikulárně bývají zmnožené cévy. Lymfatické folikuly obsahují hyperplastická zárodečná centra. Malá část zárodečných center často vykazuje regresivní změny a může připomínat folikuly u hyalinně vaskulární varianty s koncentricky uspořádanými lymfocyty v plášťové zóně. Bioptická diagnostika Castlemanovy choroby je obtížná. Zejména u plazmocelulární varianty jsou morfologické znaky značně nespecifické. Existuje celá řada nádorových, autoimunitních a infekčních onemocnění, která mohou imitovat obraz Castlemanovy choroby. Na druhou stranu jsou málokdy všechny morfologické znaky plně vyjádřené a odlišení od reaktivně změněné lymfatické uzliny může být problematické. Histopatologickou diagnostiku ztěžuje fakt, že není definován žádný diagnostický marker této nemoci.

Multicentrická forma Castlemanovy nemoci je dnes dobře léčitelná, a proto v případech, kdy lékař pojme na tuto nemoc podezření, je třeba nedat se odradit nespecifickým závěrem prvního histologického hodnocení odebrané periferní lymfatické uzliny a snažit se při dalším vyšetřování odebrat uzlinu s největší akumulací fluorodeoxyglukózy, a tedy s nejvyšší pravděpodobností správného stanovení diagnózy. Patologa je třeba v žádance upozornit na to, že klinické příznaky odpovídají multicentrické formě Castlemanovy nemoci. Optimální je konfrontovat nalezený histologický obraz se spektrem možných histologických obrazů, popisovaným v mezinárodních kritériích pro idiopatickou multicentrickou Castlemanovu chorobu [4]. Japonští autoři udávají ve svém souboru interval od prvních symptomů nemoci do stanovení diagnózy 27,5 měsíce [21].

Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit maligní lymfomy, sarkoidózu, chronické infekty a IgG4 asociované autoimunitní nemoci. Na multicentrickou Castlemanovu chorobu je nutné myslet v rámci diagnózy anémie chronických chorob [1–6]. Onemocnění sice nemá maligní charakter, ale má v sobě trojnásobně zvýšené riziko vzniku maligních chorob, což opodstatňuje následující dispenzarizaci i po ukončené léčbě.

V roce 2017 byla definována a publikována diagnostická kritéria této nemoci uvedená v tabulce 1. Takže diagnózu stanovuje společně patolog a klinický lékař konfrontací morfologických, laboratorních a klinických nálezů s požadovanými kritérii.

Diagnostická kritéria z roku 2015 pro variantu Castlemanovy nemoci zvanou TAFRO syndrom

V roce 2013 vyšel popis nové varianty Castlemanovy nemoci, kterou japonští autoři nazvali TAFRO syndrom. TAFRO syndrom je akronym pro trombocytopenii, ascites (anasarku), fibrotické změny v kostní dřeni s mikrocytární anémií, renální insuficienci, organomegalii a histologický nález Castlemanovy nemoci – obvykle smíšeného nebo hyalinně vaskulárního typu. TAFRO varianta Castlemanovy nemoci nebývá provázena polyklonálním zmnožením imunoglobulinů a v kostní dřeni nebývá proliferace polyklonálních plazmocytů, jak bývá u klasické plazmocelulární formy Castlemanovy nemoci, ale spíše megakaryocytární hyperplazie [12, 13, 16]. Po prvních popisech TAFRO syndromu se věřilo, že tato choroba je vázaná jen na japonskou rasu [14]. V roce 2015 se objevil první popis této nemoci u rozené obyvatelky Itálie [15] a následně i další zprávy o rozšíření v evropské populaci.

Příznaky idiopatické multicentrické Castlemanovy nemoci

Choroba má většinou mírné příznaky, takzvané flu-like, zatímco v menšině případů může mít závažné příznaky odpovídající cytokinové bouři, neboli sepsis-like s anasarkou, multiorgánovým selháním a smrtí.

Klinické příznaky multicentrické formy obvykle odpovídají systémové zánětlivé reakci organismu (neinfekční subfebrilie či febrilie, úbytek hmotnosti, noční pocení, malátnost). Jsou tu však i četné další, nepravidelně se vyskytující příznaky, vaskulitida, osteosklerotické změny na skeletu, poškození funkce ledvin. Na akrech mohou být projevy vaskulitidy [1, 2, 3, 20, 21].

Laboratorní známky se shodují se známkami chronického zánětu – anémie, hypoalbuminemie polyklonální hypergamaglobulinemie, zvýšené zánětlivé reaktanty, jako CRP, a s tím spojená trombocytóza. Byly prokázány i zvýšené hladiny cytokinů Il-6 a VEGF, byť tyto parametry nejsou běžně vyšetřitelné.

Zobrazovací vyšetření prokáže lymfadenopatii, někdy organomegalii a další příznaky nemoci, jako jsou sklerotická kostní ložiska a případně plicní infiltráty. Může být prokázána i retence tekutin.

K diferenciální diagnóze, zda je retence kardiálního či nekardiálního původu, může pomoci vyšetření mozkového natriuretického faktoru (NT-ProBNP či BNP, který je zvýšený u kardiální etiologie) a echokardiografie (ECHO) srdce. Známky poškození srdce na ECHO mluví pro kardiální etiologii.

Nejčastější příznaky nemoci a jejich frekvenci dokumentují výsledky zatím největšího souboru pacientů z Mayo Clinic v USA (tab. 2).

Typické laboratorní nálezy jsou v tabulce 3. Choroba může být spojena s autoimunitními fenomény, jako je imunitní trombocytopenie, hemolytická anémie. Nadprodukce interleukinu-6 ve svém důsledku zvýší produkci hepcidinu, který blokuje jak vstřebávání železa z trávicího traktu, tak jeho uvolňování z depotních forem v makrofázích. Proto nemoc provází pravidelně anémie chronických chorob. Interleukin-6 dále snižuje tvorbu albuminu v játrech a způsobuje tak hypoalbuminemii. Zvýšená tvorba interleukinu-6 zvyšuje tvorbu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), což stimuluje angioneogenezi a zvýšenou vaskulární permeabilitu. Nemoc může provázet více nepravidelně se vyskytujících projevů, které zde jen stručně vyjmenujeme [20, 21].

Poškození ledvin

Mírné poškození funkce ledvin je popisováno relativně častěji, zatímco poškození funkce ledvin s retencí dusíkatých látek, vedoucí až k úplné anurii, je u Castlemanovy nemoci výjimečné. Bioptická vyšetření těchto pacientů prokázala v podstatě dva typy poškození, v 60 % poškození drobných cév ledvin, takzvanou endoteliózu, a ve 20 % AA-amyloidózou [22, 23, 24].

Změny odpovídající POEMS syndromu

POEMS syndrom je akronym pro polyneuropatii, organomegalii, endokrinopatii, monoklonální gamapatii a kožní změny (skin changes) [25, 26]. Tato jednotka může existovat samostatně, ale může se také prolínat s Castlemanovou chorobou. Při POEMS syndromu bývá přítomný edém papily, nevýrazná neuropatie a při zobrazení skeletu jsou zřetelné osteosklerotické změny. Protože příznaky POEMS syndromu a Castlemanovy choroby se mohou překrývat, může být problém, jak nemoc nazvat.

Podle autorů z Mayo Clinic by se termín POEMS syndrom měl používat pouze pro nemocné s periferní neuropatií a dalšími znaky POEMS syndromu, kteří mají prokázanou klonální expanzi plazmocytů v kostní dřeni. Pro nemocné s Castlemanovou chorobou, kteří sice mají některé známky POEMS syndromu, ale nemají ani neuropatii a ani klonální plazmocyty v kostní dřeni, doporučují používat termín „variantní forma Castlemanovy choroby se znaky POEMS syndromu“.

V souboru 113 pacientů s multicentrickou formou Castlemanovy choroby byly u 34 % zjištěny příznaky POEMS syndromu.

K projevům patří tvorba kožních hemangiomů, které lze považovat za jeden ze znaků POEMS syndromu [26–31].

Nekardiální dušnost a retence tekutin

Dalšími popisovanými příznaky je dušnost, jejíž etiologie není zcela jasná, a měnlivé patologické nálezy v plicním parenchymu při HRCT vyšetření [16, 19]. V souvislosti s Castlemanovou nemocí byla již dříve popisována retence tekutin (periferní edémy, ascites, plicní či perikardiální výpotek). Anasarka je jedním z hlavních příznaků Castlemanova-TAFRO syndromu [16, 32, 33] (tab. 4).

Vaskulitidy a cévní mozkové příhody

Vaskulitidy nejsou pravidelné, vyskytují se občas a jsou často příčinou cévních mozkových příhod [16, 29, 31]. Ale na vzniku cévních mozkových příčin se může podílet i zvýšená hladina fibrinogenu, která zánětlivou reakci provází.

Poruchy imunity a autoimunity

Castlemanova nemoc může vést k poruchám imunitní reakce a vzniku autoimunit. Nejčastější z autoimunit je autoimunitní anémie, imunitní trombocytopenie a již výše zmíněná vaskulitida. Je nutno však respektovat i snížení imunity, které může být příčinou infekčních komplikací [4, 35].

Průjmy a zažívací problémy

Choroba má opravdu velice měnlivé příznaky, výjimečně se tato nemoc projevila jako delší dobu trvající průjmy s hmotnostním úbytkem [4, 35, 36].

Stanovení diagnózy

Pro stanovení diagnózy je základní histopatologické prokázání změn odpovídajících této nemoci a dále odpovídající laboratorní a zobrazovací vyšetření uvedená v tabulce 5. Cílem laboratorního vyšetření je dokumentovat všechny zvýšené inflamatorní markery a dále laboratorní hodnoty, které by signalizovaly orgánové poškození. Pro stanovení rozsahu nemoci je základem CT vyšetření, lze však s výhodou použít i FDG-PET/CT zobrazení.

Domníváme se, že je vhodné, aby podezření na tuto jednotku první vyslovil klinik a informoval patologa o shodě klinických a laboratorní parametrů s uvedenými diagnostickými kritérii této nemoci. S touto informací by pak patolog přistupoval k hodnocení morfologických změn v uzlině. Klinik nesmí zapomínat na to, že tato nemoc nemá žádný specifický morfologický znak, a proto je nutno informovat patologa o klinickém podezření na tuto diagnózu.

Průběh idiopatické multicentrické formy Castlemanovy nemoci

Idiopatická multicentrická forma Castlemanovy nemoci se typicky objevuje ve 4. a v 5. dekádě života, častěji u mužů než u žen. Z popisu případů je však zřetelné, že u většiny nemocných má choroba dlouholetý průběh, pacientům sice nebere rychle život, ale výrazně zhoršuje kvalitu jejich života. Projevy případné vaskulitidy mohou trvale invalidizovat (cévní mozkové příhody) a komplikují další léčbu i ošetřování. Vzhledem k narušení imunity se zvyšuje u těchto nemocných výskyt dalších maligních chorob ve srovnání s průměrnou populací [35, 36].

V podstatně se popisují následné 4 formy klinických průběhů [35, 39]:

• opakované relapsy a remise (flu-like),
• stabilní perzistující choroba,
• progredující fatální choroba (sepsis-like),
• transformace v maligní lymfom.

Poměrně často se objevují popisy komplikujících cévních mozkových příhod, které pravděpodobně souvisejí s vaskulitidou [35].

Podíl autorů na přípravě rukopisu

ZK: napsání první verze, revize rukopisu

Ostatní autoři: připomínkování rukopisu, schválení konečné verze

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 11. 10. 2019.

Přijato po recenzi dne 26. 11. 2019.

prim. MUDr. Zdeněk Král, CSc.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 25

625 00 Brno

e-mail: kral.zdenek@fnbrno.cz