Standardy péče o nemocné s hemofilií
1. revize, vydání 2012

Struktura standardu

• I.      Charakteristika standardu
  • Definice a charakteristika předmětu standardu
  • Personální a technické předpoklady
• II.    Klinický obraz, diagnostika, terapie
  • Klinický obraz hemofilie
  • Diagnostika hemofilie
  • Terapie hemofilie
• III.  Inhibitor FVIII/FIX

I. Charakteristika standardu

Definice a charakteristika předmětu standardu (soubor pacientů)

• Hemofilie jsou recesivně dědičné krvácivé stavy, vázané na chromozom X, charakterizované deficitem koagulačního faktoru VIII (FVIII) – hemofilie A nebo koagulačního faktoru IX (FIX) – hemofilie B.
• Obě onemocnění jsou si geneticky, biologicky a klinicky podobná, dochází k nim v důsledku heterogenních defektů genů pro FVIII a FIX.
• Výskyt onemocnění v populaci je u hemofilie A 1/10 000 obyvatel a u hemofilie B 1/60 000 obyvatel. V ČR je registrováno cca:
  850 pacientů s hemofilií A
  130 pacientů s hemofilií B.

Personální a technické předpoklady

• Lékař s atestací z hematologie a transfuzního lékařství a/nebo lékař s atestací z dětské hematologie a onkologie či s atestací II. stupně z pediatrie a s praxí minimálně 10 let v léčbě pacientů s poruchami krevního srážení.
• Erudovaná sestra.
• Pracoviště akreditované v rámci Českého národního hemofilického programu (ČNHP).

II. Klinický obraz, diagnostika, terapie

Klinický obraz hemofilie

• Hlavním klinickým projevem onemocnění je krvácení, jehož rozsah a intenzita jsou závislé na hladině deficitního faktoru.
• Podle tíže deficitu koagulačních faktorů, rozdělujeme hemofilie do 3 klinických forem:
  těžká: < 1 %, středně těžká: 1–5 %              
  a lehká forma: > 5 %.
• 90 % krvácivých epizod u hemofilických pacientů představuje krvácení do kloubů a svalů.
• Kolenní a loketní klouby jsou vzhledem ke své relativní nestabilitě a kombinované rotačně-úhlové zátěži, postiženy nejčastěji.
• Klinickou známkou krvácení je bolest, následovaná otokem a fixací kloubu ve flekčním postavení.
• Následkem recidivujících krvácení dochází k synoviální hypertrofii, k dalšímu krvácení a poškozování kloubního aparátu, destrukci synovie, chrupavek a kostí, s ireverzibilním funkčním a anatomickým poškozením.

Diagnostika hemofilií

• Pro stanovení diagnózy a tíže onemocnění je nutné přímé vyšetření hladiny deficitních koagulačních faktorů FVIII a FIX.
• Pro diagnostiku hemofilie je důležité provedení podrobné anamnézy (osobní a rodinná anamnéza krvácení, hlavně z matčiny strany).
• Z diferenciálně diagnostického hlediska je nutné vyloučit hlavně von Willebrandovou chorobu, jiné vrozené defekty koagulačních faktorů, případně získaný inhibitor FVIII a lupus antikoagulans.
• Diagnóza hemofilie musí být stanovena v některém z HTC (Haemophilia Treatment Centre) nebo CCC (Comprehensive Care Centre).
• Součástí diagnostiky hemofilií je i DNA analýza genů pro FVIII a FIX, důležitá nejenom pro objasnění rozsahu a lokalizace genetické poruchy, ale i pro stanovení přenašečství a prenatální diagnostiku plodu.
• DNA diagnostiku provádí CCC.

Terapie hemofilie

• Hlavním cílem terapie pacientů s hemofilií je:
  • prevence a léčba krvácení
  • předcházení a léčba komplikací s hemofilií souvisejících (hemofilická artropatie, inhibitor FVIII/FIX).
• Základem léčby pacientů s hemofilií je promptní, dostatečná substituce chybějících (defektních) koagulačních faktorů, přičemž dávkování je závislé na hladině deficitního faktoru u pacienta, cílové hladině, kterou chceme dosáhnout a typu krvácení.
• V terapii hemofilie lze používat jen vysoce čištěné a protivirově ošetřené koncentráty plazmatického původu (pFVIII/IX), nebo koncentráty rekombinantně připravené (rFVIII/IX).
• rFVIII/IX jsou především vhodné pro nově narozené a/nebo dosud neléčené či minimálně léčené a tedy krevním derivátům či transfuzním přípravkům neexponované osoby s hemofilií.

On demand – domácí terapie

• On demand – domácí terapie (DT) je léčebným přístupem volby u dospělých a části dětských pacientů (u kterých není indikovaná profylaktická terapie) se spontánním krvácením (většinou těžká a část středně těžkých forem hemofilie).
• Byla zavedena do praxe s cílem zajistit co nejrychlejší terapii už vzniklého krvácení a zlepšení kvality života.
• On demand – DT se rozumí aplikace koncentrátu FVIII/FIX bezprostředně po krvácení pacientem, nebo blízkou osobou.
• HTC/CCC vydávající koncentráty FVIII/FIX pro domácí léčbu musí nejprve pacienty seznámit s technikou aplikace koncentrátů a jejich skladováním, náležitě poučit o způsobu léčby krvácivých epizod a možných rizicích této léčby.
• Zavedení DT u pacienta musí být zaznamenáno ve zdravotnické dokumentaci a stvrzeno podpisem (doporučeno formou protokolu shrnujícího hlavní zásady domácí léčby) pacienta či jiné oprávněné osoby – zákonného zástupce (většinou rodičů).
• U spolupracujících, klinicky stabilizovaných nemocných je vhodné deriváty pro domácí terapii vydávat tak, aby pokryly potřebu FVIII/FIX minimálně na dobu 1 měsíce.
• Pacient je povinen vést přesnou a pravdivou dokumentaci o domácí terapii dle požadavku ošetřujícího pracoviště.

Podpůrná terapie

• Součástí terapie krvácení je i fyzikální chlazení („ledování“) místa krvácení, jeho krátkodobá imobilizace a fyzický klid pacienta po krvácení.
• Antifibrinolytika je vhodné aplikovat při krvácení z dutiny ústní či jiných částí GIT a při extrakcích zubů.
• Kontraindikována jsou při hematurii z horní etáže močových cest a při současné aplikaci aPCC.
• Obecně jsou kontraindikovány nitrosvalové injekce.
• Podávání salicylátů a v době krvácení i jiných NSAID je kontraindikováno, při nutnosti jejich použití jsou preferovány selektivní COX-2 inhibitory.

Prevence krvácení – profylaxe

• Cílem profylaxe je zamezení spontánního krvácení a rozvoje či zhoršení sekundárního (artropatického) poškození kloubů u pacientů s hemofilií.
• Profylaxe je indikovaná u dětských pacientů v období růstu:
  • Primární profylaxe: aplikace koncentrátů FVIII/FIX započatá nejpozději po objevení se první krvácivé epizody nebo do ukončení druhého roku života.
  • Sekundární profylaxe: toto označení nese profylaxe započatá později než primární.
• U dospělých pacientů je indikovaná po operaci, úrazu, při rehabilitaci, a při nedostatečné odpovědi na bolusové dávky.
  • Krátkodobá profylaxe je preventivní aplikace FVIII/FIX týdny až měsíce.
  • Mladí dospělí v dětském věku léčení primární profylaxí mohou v této profylaxi pokračovat, je-li to indikováno (zejména tehdy, krvácejí-li často).

Terapie hemofilických komplikací

• V případě, že pacient neodpovídá dostatečně na substituční terapii, měl by být jeho stav konzultován s příslušným HTC/CCC, které doporučí další diagnosticko-terapeutický postup.
• U všech pacientů krvácejících do kloubů je vhodné pravidelně kontrolovat stav kloubního aparátu.
• Pacienti s hemofilickou artropatií by měli být dispenzarizovaní na erudovaném ortopedickém pracovišti, které po domluvě s CCC indikuje další postup.
• Vzhledem k riziku přenosu infekčních nemocí je u pacientů s hemofilií nutné pravidelně provádět cílený infekční screening.
• Doporučeno je očkování proti hepatitidě A a B.
• Léčbu hepatitid koordinuje CCC/HTC a provádí erudované infektologické/hepatologické pracoviště.

III. Inhibitor FVIII/FIX

• Inhibitor vzniká jako imunitní odpověď na terapii FVIII/FIX, obsaženém v krevních derivátech.
• Postihuje 5–10 % pacientů s hemofilií A, v 95 % vzniká u nemocných s těžkou a středně těžkou formou onemocnění.
• Výskyt závisí též na typu genetického postižení pacienta.
• Ke vzniku inhibitoru dochází většinou během prvních 50 dnů léčby koncentráty FVIII/FIX (nejčastěji mezi 10.–12., resp. 9.–36. dnem aplikace).
• Cílem péče o pacienty s hemofilií a s inhibitorem je přiblížit jejich kvalitu života k pacientům s hemofilií bez inhibitoru.

Prevence vzniku inhibitoru

• Nově narozenému pacientovi s hemofilií aplikovat koncentráty FVIII/FIX pokud možno až po 6.–12. měsíci života a pokud možno použít dávku nižší než 50 IU/kg.
• U pacientů s těžkou formou hemofilie je ideální začít s profylaxí co nejdříve po první expozici koncentrátu koagulačního faktoru (vhodné do 5.–10. dne expozice), případně i před prvním krvácením, dosáhnou-li 12 měsíců věku, dávkou 25–35 IU/kg 1 x týdně.
• Nestřídat různé typy koncentrátů a pokud možno podávat stále stejný koncentrát FVIII/FIX.
• Perioperačně upřednostnit bolusovou aplikaci před kontinuální infuzí.

Eradikace inhibitoru

• Navozování imunitní tolerance „immune tolerance induction“ (ITI)
  • Dlouhodobé (většinou 8–24 měsíců), časté a pravidelné aplikování FVIII/FIX pacientům s inhibitorem FVIIII/FIX s cílem vymizení inhibitoru, dosažení normalizace recovery i plazmatického poločasu podaného FVIII/IX.
  • Indikováno u všech dětských „high responderů“ a u „low responderů“, u kterých inhibitor přetrvává déle než půl roku.
• Imunosupresivní léčba
  • Vzhledem k malému efektu není u pacientů s hemofilií a inhibitorem indikována jako léčba první linie.

Terapie krvácení u hemofilie s inhibitorem

• Výběr terapeutického postupu závisí na tíži onemocnění, titru inhibitoru a odpovědi pacienta na aplikaci FVIII/FIX („low“ versus „high responder“).
• Substituce FVIII/IX je vhodná jenom u pacientů s nízkým titrem inhibitoru a s anamnestickým průkazem, že jsou „low responders“.
• U všech ostatních pacientů je indikována terapie s tzv. „by-pass“ aktivitou – rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII (rFVIIa) nebo koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC).
• Jednoznačně je preferována domácí terapie, která přináší možnost rychlého a efektivního terapeu-tického zásahu – rychlé řešení krvácivé epizody a minimalizace případných následných komplikací z hlediska efektivity. Doporučujeme aplikaci terapie do 2 hodin od vzniku krvácení.
• Zvolené dávkovací schéma by mělo odpovídat charakteru krvácení a situaci pacienta. Závažné krvácení nebo krvácení do cílového kloubu je vhodné řešit podáním vyšší dávky.

Indikace profylaktické terapie preparáty s „by-pass“ aktivitou u pacientů s inhibitorem:

• V rámci předoperační a pooperační terapie.
• Při vyšší frekvenci krvácivých epizod, recidivách krvácení do identického kloubu (místa) v krátkém časovém úseku.
• V rámci zajištění pacienta při intenzivní rehabilitaci.
• Příprava pacienta pro ITI terapii podáváním rFVIIa (s cílem dosažení hladiny inhibitoru pod 10 BU).
• V průběhu ITI, je-li třeba předcházet závažným a/nebo častým krvácením.

Tento článek vznikl za podpory projektu OPVK Vzdělávací síť hemofilických center (CZ.1.07/2.4.00/12.0048)

Doručeno do redakce: 12. 3. 2013

Přijato po recenzi: 17. 4. 2013

Kontaktní adresa – koordinátoři ČNHP

MUDr. Petr Smejkal, Ph.D.

Oddělení klinické hematologie

FN Brno, pracoviště medicíny dospělého věku

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: psmejkal@fnbrno.cz

prim. MUDr. Jan Blatný, Ph.D.

Oddělení dětské hematologie

FN Brno, pracoviště dětské medicíny

Černopolní 9

613 00 Brno

jblatny@fnbrno.cz