Vliv přípravného režimu a transplantace krvetvorných buněk na cirkulující markery srdečního poškození

Impact of preparative regimen and haematopoietic stem cell transplantation on circulating markers of cardiac damage

Introduction:
Cardiac toxicity is a relatively frequent and potentially serious complication of treatment in hematooncology. Anthracyclines and high-dose chemotherapy represent the greatest risk. Various methods including measurement of circulating markers have been recommended for monitoring of cardiotoxicity of oncology treatment.

Aim:
Assessment of cardiotoxicity during preparative regimen (PR) and haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in acute leukemia (AL) with circulating markers – N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), cardiac troponin T (cTnT) and creatine kinase MB (CK-MB mass).

Patients and methods:
Nineteen adult patients treated for AL (mean age 42.8±10.0 years, 13 males) were studied. The patients were pretreated with anthracyclines in the cumulative dose (CD) of 446.1±91.6 mg/m². PR consisted of high-dose Cyclophosphamide 120 mg/kg (HD-C) and Busulphan 16 mg/kg in 13 patients, HD-C and fractionated total body irradiation 12 Gy (TBI) in 6 patients. Ten patients underwent allogeneic HSCT, 9 patients autologous HSCT. Plasma NT-proBNP, cTnT and CK-MB mass concentrations were measured the day before PR, the day after PR, the day after HSCT and 14 days after HSCT, i.e. at the time of bone marrow recovery.

Results:
The day before PR, mean plasma NT-proBNP value was 106.3±55.7 pg/ml (slightly elevated in 4 patients). The mean NT-proBNP increased to 426.1±391.5 pg/ml after completion of PR. After HSCT, a further increase to 847.6±780.6 pg/ml was observed. Fourteen days after HSCT, the mean NTproBNP was 330.8±236.8 pg/ml, values remained elevated in 12 patients. The differences were statistically significant in comparison with the baseline NT-proBNP (p < 0.01). The NT-proBNP elevations were more pronounced in patients with CD of anthracyclines above 450 mg/m² (p < 0.05), in patients with PR containing HD-C and TBI (p<0.05) and in patients undergoing allogeneic HSCT (p < 0.05). In all patients, plasma cTnT and CK-MB mass concentrations remained negative during PR and HSCT.

Conclusions:
Our results suggest that administration of PR and HSCT is in most AL patients associated with acute neurohumoral activation (significant rise in NT-proBNP). Persistent NT-proBNP elevations, in our study in 12 (63.2 %) patients, indicate subclinical cardiotoxicity (risk for

development of heart failure) and require further follow-up. More pronounced NT-proBNP elevations in patients with higher CD of anthracyclines and in patients with PR containing combination of high-dose chemotherapy and radiotherapy confirm that these therapeutic procedures seem to be more cardiotoxic and not very appropriate for patients with cumulation of risk factors for cardiotoxicity. Negative plasma cTnT and CK-MB mass concentrations show no detectable damage of cardiomyocyte structure during PR and HSCT.

Key words:
cardiotoxicity, circulating markers, preparative regimen, transplantation, acute leukemia

Autoři: J. M. Horáček ^1,4; R. Pudil ²; L. Jebavý ^1,4; M. Tichý ^3,4; A. Štrasová ¹; P. Žák ¹; J. Malý ¹
Působiště autorů: I. interní klinika – Oddělení klinické hematologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové a Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové ¹; I. interní klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové a Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové ²; Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice Hradec Králové a Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové ³; Katedra válečného vnitřního lékařství, Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity Obrany v Hradci Králové ⁴
Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,12, 2006, No. 3, p. 153-159.
Kategorie: Souhrnné práce, původní práce, kazuistiky

Souhrn

Úvod:
Kardiální toxicita je poměrně častou a potenciálně závažnou komplikací hematoonkologické léčby. Antracykliny a vysokodávkovaná chemoterapie představují největší riziko. K monitorování kardiotoxicity onkologické léčby byla doporučena řada metod včetně vyšetření cirkulujících markerů.

Cíl:
Hodnocení kardiotoxicity během přípravného režimu (PR) a transplantace krvetvorných buněk (TKB) u akutních leukemií (AL) pomocí cirkulujících markerů – N-terminálního pro brain natriuretického peptidu (NT-proBNP), srdečního troponinu T (cTnT) a myokardiálního izoenzymu kreatinkinázy (CK-MB mass).

Soubor a metodika:
Do studie bylo zařazeno 19 pacientů s AL (průměrný věk 42,8±10,0 let, 13 mužů). Všichni pacienti byli v minulosti léčeni antracykliny v kumulativní dávce (KD) 446,4±91,6 mg/m². PR obsahoval vysokodávkovaný cyklofosfamid 120 mg/kg (HD-C) a busulfan 16 mg/kg u 13 pacientů, HD-C a frakcionované celotělové ozáření 12 Gy (TBI) u 6 pacientů. Deset pacientů podstoupilo alogenní, 9 autologní TKB. Plazmatické koncentrace NT-proBNP, cTnT a CK-MB mass byly měřeny den před PR, den po PR, den po TKB a s odstupem 14 dní tj. v době regenerace krvetvorby.

Výsledky:
Vstupní hodnota NT-proBNP byla 106,3±55,7 pg/ml (mírně zvýšená u 4 pacientů). Po PR došlo k vzestupu na 426,1±391,5 pg/ml. Po TKB došlo k dalšímu vzestupu na 847,6±780,6 pg/ml. Za 14 dní po TKB byla koncentrace NT-proBNP 330,8±236,8 pg/ml, hodnoty byly zvýšené u 12 pacientů. Rozdíly byly statisticky významné v porovnání se vstupní hodnotou (p < 0,01). Vzestup NT-proBNP byl více vyjádřen u pacientů s KD antracyklinů nad 450 mg/m² (p < 0,05), u pacientů s PR obsahujícím TBI (p<0,05) a u pacientů s alogenní TKB (p < 0,05). Koncentrace cTnT a CK-MB mass zůstaly negativní během studie u všech pacientů.

Závěry:
Naše výsledky ukazují, že podání PR a TKB je u většiny pacientů s AL provázeno akutní neurohumorální aktivací (významný vzestupem NT-proBNP). Perzistující elevace NT-proBNP, v našem souboru u 12 (63,2 %) pacientů, naznačují subklinickou kardiotoxicitu (riziko pro rozvoj srdečního selhání) a vyžadují další sledování. Více vyjádřené elevace NT-proBNP při podání vyšších KD antracyklinů a při PR obsahujícím kombinaci vysokodávkované chemoterapie s radioterapií potvrzují, že tyto léčebné postupy jsou více kardiotoxické a nepříliš vhodné pro pacienty s kumulací rizikových faktorů kardiotoxicity. Negativní plazmatické koncentrace cTnT a CK-MB mass ukazují, že během PR a TKB nedochází k detekovatelnému poškození struktury kardiomyocytů.

Klíčová slova:
kardiotoxicita, cirkulující markery, přípravný režim, transplantace, akutní leukemie