Radikalita resekční léčby pro karcinom rekta
Analýza prediktivních faktorů spojených s nekompletní mezorektální excizí

Stáhnout PDF English info

The radicality of surgical resection in rectal cancer.
Analysis of factors associated with incomplete mesorectal excision

Introduction:
Circumferential resection margin (pCRM) and the completeness of mesorectal excision (ME) are two independent prognostic factors significantly associated with the radicality of surgical treatment. Positive pCRM and incomplete mesorectal excision are associated with a significantly higher incidence of local recurrence and worse patient prognosis. The aim of this article is to analyze the risk factors associated with incomplete mesorectal excision.

Material and methods:
Patients operated on at the Department of Surgery, University Hospital Hradec Kralove between January 2011 and February 2013 were included in the study. The patients’ data were prospectively collected and entered in the Dg C20 registry. The following factors were analyzed: sex, age, BMI, cN, pT, clinical stage, the involved segment of the rectum, neoadjuvant therapy, circumferential tumour location, the type of surgical approach and the type of surgery.

Results:
168 patients were operated on during the above period. 9 (5.3%) palliative stomas and 159 (94.6%) resection procedures were performed in this group of 168 patients. 7 (4.4%) patients were excluded because the quality of excision was not assessed in them. 114 (75%) resections, including 5 intersphincteric resections, were performed in the group of the remaining 152 patients. 10 (7%) were Hartmann’s procedures a 28 (18%) were amputation procedures. Out of 152 procedures, 69 (45%) were performed laparoscopically. Positive (y)pCRO was recorded in 26 (17%) patients, predominantly after abdominoperineal resection (APR) – 11 out of 27 (41%), and Hartmann’s operation – 6 out of 10 (60%).

Incomplete ME was observed in 45 patients (30%), complete ME in 81 patients (53%) and partially complete in 26 patients (17%). Univariate analysis confirmed statistically significant factors associated with incomplete mesorectal excision: (y)pT (P = 0.00027), type of surgery (P = 0.00001) and tumour location (P = 0.00001). Multivariate analysis then confirmed two independent prognostic factors associated with incomplete mesorectal excision. It was the location of the tumour in the distal third of the rectum and the (y)pT stage of the tumour.

Conclusion:
Distal rectum tumor location and higher (y)pT are associated with a higher risk of incomplete mesorectal excision with worse patient prognosis.

Key words:
total mesorectal excision – circumferential resection margin – rectal carcinoma – colorectal carcinoma

Autoři: A. Ferko ¹; J. Örhalmi ¹; D. H. Nikolov ²; E. Hovorková ²; M. Chobola ¹; M. Vošmik ³ ; Eva Čermáková ⁴
Působiště autorů: Chirurgická klinika, LF a FN Hradec Králové, přednosta: Prof. MUDr. A. Ferko, CSc. ¹; Fingerlandův ústav patologie, LF a FN Hradec Králové, přednosta: Prof. MUDr. A. Ryška, PhD. ²; Klinika onkologie a radioterapie, LF a FN Hradec Králové, přednosta: Prof. MUDr. J. Petera, PhD. ³; Oddělení výpočetní techniky, LF Hradec Králové, vedoucí: Ing. J. Šuplák ⁴
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2013, roč. 92, č. 6, s. 304-310.
Kategorie: Původní práce

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906)

Souhrn

Úvod:
Cirkumferentní resekční okraj (pCRO) a kompletnost mezorektální excize (ME) jsou dva nezávislé faktory, spojené významně s radikalitou chirurgické léčby. Pozitivní pCRO a nekompletní excize jsou spojené s významně vyšším výskytem lokální recidivy a horší prognózou pacienta. Cílem práce je analyzovat faktory spojené s nekompletní mezorektální excizí.

Materiál a metodika:
Data pacientů byla sbírána prospektivně podle standardizované metodiky a ukládána do registru C20. Šlo o pacienty operované na chirurgické klinice LF UK a FN Hradec Králové v období leden 2011 až únor 2013. Analyzovány byly tyto faktory: pohlaví, věk, BMI, cN, pT, klinické stadium, postižená část rekta, neoadjuvantní léčba, cirkumferentní lokalizace nádoru, typ operačního přístupu, typ operačního výkonu.

Výsledky:
Za dané období bylo operováno 168 pacientů. Ze 168 výkonů bylo provedeno 9 (5,3 %) paliativních stomií a 159 (94,6 %) výkonů resekčních. U 7 pacientů nebyla kvalita excize hodnocena a tito pacienti byli ze studie vyloučeni (4,4 %). Ze zbylých 152 výkonů bylo provedeno 114 (75 %) resekčních výkonů včetně 5 intersfinkterických resekcí. Dále bylo provedeno 10 (7 %) operací podle Hartmanna, 28 (18 %) amputačních výkonů. Ze 152 výkonů bylo provedeno 69 (45 %) laparoskopicky. Pozitivní (y)pCRO byl zaznamenaný u 26 (17 %) pacientů a dominoval u výkonů amputačních 11 z 27 (41 %) a po Hartmannové operaci 6 z 10 (60 %).

Kvalita mezorektální excize 3 (nekompletní) byla zaznamenána u 45 pacientů (30 %), kvalita excize 1 (kompletní) u 81 pacientů (53 %) a kvalita 2 (částečně kompletní) u 26 pacientů (17 %). Univariantní analýza potvrdila faktory statisticky významně spojené s nekompletní mezorektální excizí: (y)pT (P=0,00027), typ operace (P=0, 00001), lokalizace nádoru (P=0,00001). Tyto faktory byly podrobeny multivariantní analýze, kde byly potvrzeny dva nezávislé faktory spojené s nekompletní mezorektální excizí. Šlo o lokalizaci nádoru v distální třetině rekta a pT stadium nádoru.

Závěr:
Kvalita mezorektální excize 3. stupně (nekompletní) je spojená s horší prognózou pro pacienta. Naše analýza potvrdila, že riziko nekompletní excize je častější u nádorů lokalizovaných v distální třetině konečníku, a že také souvisí s (y)pT stadiem nádoru.

Klíčová slova:
totální mezorektální excize – cirkumferentní okraj – karcinom rekta, kolorektální karcinom

ÚVOD

Resekce a totální mezorektální excize (TME) patří ke standardu chirurgické léčby karcinomu dolní a střední třetiny rekta. Hodnocení cirkumferentního okraje (pCRO) a kvality excize mezorekta jsou důležitá histopatologická kritéria, která významně doplňují informaci o radikalitě výkonu [6,7,8,9]. Dalším důležitým a nezávislým faktorem je kompletnost neboli kvalita mezorektální excize. Tento ukazatel dokresluje radikalitu resekce a s ohledem na stupeň poranění mezorektální fascie a samotného mezorekta [9,10]. Zjednodušeně řečeno: …čím „potrhanější“ mezorektum, tím horší kvalita mezorektální excize. Ukázalo se, že nekompletní excize je spojena významně s vyšším výskytem lokální recidivy a rekurence onemocnění [8,10], a to bez ohledu na pozitivitu pCRO [10].

Cílem studie bylo identifikovat prognostické faktory spojené s nekompletní mezorektální excizí.

MATERIÁL A METODIKA

Do studie byli vzati pacienti z jednoho centra, operovaní na chirurgické klinice LF UK a FN Hradec Králové. Data byla sbírána prospektivně podle standardizovaného protokolu a ukládána do registru pro karcinom rekta C20.

Pacienti s diagnózou C20 podstoupili standardní diagnostický proces (endoskopii, bioptické vyšetření, UZ nebo CT jater). Pro upřesnění stagingu bylo u většiny pacientů provedeno MRI malé pánve nebo ERUS. K neoadjuvantní CHRT byli indikováni s lokálně pokročilým karcinomem zejména pacienti T2N+, T3N+ a T4, bez ohledu na N+. Radioterapie byla aplikována v tzv. dlouhém režimu v celkové dávce 50,4 Gy v 5,5 týdne (45 Gy na oblast pánve, následně boost 5,4 Gy na oblast tumoru) za současného podávání chemoterapie 5-fluorouracilem v dávce 200 mg/m²/den formou kontinuální intravenózní infuze. Při kontraindikaci chemoterapie byla aplikována radioterapie v uvedeném dlouhém režimu samostatně. Alternativou dlouhého režimu byl tzv. krátký režim radioterapie v dávce 25 Gy v 1 týdnu na oblast pánve bez současného podávání chemoterapie. Tento režim byl indikován spíše u starších pacientů s komorbiditami nebo pacientů s léčitelnými vzdálenými metastázami. Po ukončení konkomitantní (chemo-)radioterapie v dlouhém režimu bylo provedeno restagingové vyšetření a pacienti byli indikováni k resekční léčbě s odstupem více než 8 týdnů. Operační výkon po krátkém režimu proběhl následující týden po radioterapii bez restagingu.

Předoperační příprava střeva byla kombinovaná, tj. ortográdní a retrográdní mechanická příprava u nestenotizujících forem. Operační výkony byly prováděny laparoskopicky nebo otevřeně, rukou asistované výkony jsme neprováděli. TME byla indikována u nádoru střední a distální třetiny rekta, PME u nádorů horní třetiny rekta. Amputační výkony byly prováděny ve většině případů klasicky v poloze na zádech. V roce 2012 jsme začali provádět techniku ELAPE (Extralevator abdomino-perineal excision). Obnova kontinuity byla provedena ve většině případů anastomózou konec ke konci, v případě intersfinkterické resekce koloanální anastomózou šitou ručně. U pokročilých T4 nádorů byly prováděny extenzivnější výkony, jakož i exenterace pánve. U 52 (34 %) pacientů byla provedena pojistná ileostomie.

Pacienti ve III. stadiu nebo rizikoví pacienti ve II. stadiu absolvovali adjuvantní CHT. Tato byla indikována na základě mezioborového konsenzu s ohledem na platné standardy FN.

Sledovaná data

V rámci studie byly sledovány faktory ve vztahu k pacientovi, k nádoru a faktory související s léčebným procesem: pohlaví, věk, BMI, lokalizace nádoru, cirkumferentní lokalizace nádoru, cT, pT, cN stav, klinické stadium, neoadjuvantní léčba a její typ, operační přístup a typ operačního výkonu.

Pro účely analýzy byli ze souboru vyloučeni pacienti, u kterých byla provedena paliativní stomie, a pacienti, u kterých nebylo možno hodnotit pCRO: pacienti s kompletní odpovědí po neoadjuvantní CHRT(ypT0).

Zpracování resekátu rekta

Od roku 2008 provádíme kvalitativní hodnocení resekátu rekta podle metodiky popsané Quirkem [9] a protokolu z Pelican Centre, Basingkstoke, Velká Británie. Resekát byl odeslán nefixovaný, nerozstřižený. Poloha nádoru byla zakreslena do protokolu a změřena vzdálenost nádoru od distálního resekčního okraje. Nefixovaný resekát byl fotografován ze dvou pohledů, dále fixován, povrch následně tušován. Poté byly provedeny nářezy napříč rektem a nádorem 5–10 mm tloušťky, zhotovené lamely byly fotografovány. Kvalita ME byla hodnocena ve 3 stupních jako 1) kompletní, 2) částečně kompletní a 3) nekompletní. Kompletní excize: hladký a neporušený povrch mezorektální, bez konizace resekátu. Částečně kompletní: povrch s nepravidelnými trhlinami ve fascii, ne hlubšími než 5 mm, nezasahujícími na svalovou vrstvu. Nekompletní: hluboké trhliny více než 5 mm či trhliny zasahující ke svalovině. Pro abdominoperineální amputaci byla známkou nekompletní excize konizace resekátu. Za pozitivní resekční okraj byl považován (y)pCRO <1 mm.

Konvertované výkony byly počítány do skupiny otevřených operací pro srovnání laparoskopie versus otevřené operace.

Statistická analýza

Rozdíl v četnostech mezi skupinami byl vyhodnocen Fisherovým přesným testem. K vytipování vhodných prediktivních faktorů pro nekompletní ME byla použita univariantní logistická regrese. Faktory s p<0,1 byly použity jako východisko pro krokovou multivariantní logistickou regresi. K vyhodnocení byl použit statistický software NCSS 8.

VÝSLEDKY

Za období leden 2011 až únor 2013 bylo operováno na chirurgické klinice v Hradci Králové 168 pacientů s diagnózou C20. Ze 168 výkonů bylo provedeno 9 (5,3 %) paliativních stomií a 159 (94,6 %) výkonů resekčních. U 7 pacientů nebyla kvalita excize hodnocena, a tak tito pacienti byli ze studie vyloučeni (4,4 %). Vznikla tak konečná sestava 102 mužů a 50 žen ve věkovém průměru 66,8 roku, medián 66,0 (36–87). Ze 152 výkonů bylo provedeno 114 (75 %) resekčních výkonů včetně 5 intersfinkterických resekcí. Dále bylo provedeno 10 (7 %) operací podle Hartmanna, 28 (18 %) amputačních výkonů. Ze 152 výkonů bylo provedeno 69 (45 %) laparoskopicky (Tab. 1).

Charakteristika skupiny pacientů a vztah ke kvalitě mezorektální excize
Fig. 1: Characteristics of the analysed group of patients and relation to the mesorectal excision quality — **Tab. 1. Charakteristika skupiny pacientů a vztah ke kvalitě mezorektální excize Fig. 1: Characteristics of the analysed group of patients and relation to the mesorectal excision quality**

Neoadjuvantní léčbu podstoupilo 108 (71 %) pacientů ze 152. U 81 pacientů šlo o neoadjuvantní CHRT (75 %), u 20 pacientů šlo o radioterapii – krátký režim a u 7 pacientů o radioterapii – dlouhý režim. Kompletní patologická odpověď byla pozorována u 9 z 84 (11 %) pacientů, kteří podstoupili chemoradioterapii.

Kvalita mezorektální excize 3 (nekompletní) byla zaznamenána u 45 pacientů (30 %), kvalita excize 1 (kompletní) u 81 pacientů (53 %) a kvalita 2 (částečně kompletní) u 26 pacientů (17 %). Univariantní analýza potvrdila faktory statisticky významně spojené s nekompletní mezorektální excizí: (y)pT, typ operace a lokalizace nádoru (Tab. 2). Tyto faktory byly dále podrobeny multivariantní analýze, kde byly potvrzeny dva nezávislé faktory spojené s nekompletní mezorektální excizí. Šlo o lokalizaci nádoru v distálním rektu a pT stadium nádoru (Tab. 3).

Univariantní analýza jednotlivých prognostických faktorů nekompletní mezorektální excize
Fig. 2: Univariate analysis of individual factors associated with incomplete mesorectal excision — Tab. 2. Univariantní analýza jednotlivých prognostických faktorů nekompletní mezorektální excize Fig. 2: Univariate analysis of individual factors associated with incomplete mesorectal excision

Multivariantní logistická regrese
Fig. 3: Multivariate logistic regression — **Tab. 3. Multivariantní logistická regrese Fig. 3: Multivariate logistic regression**

Pozitivní (y)pCRO byl zaznamenán u 26 pacientů (17 %) a dominoval u výkonů amputačních a po Hartmannově operaci (p=0,000003). Pozitivní (y)pCRO byl také spojen s nekompletní ME u 16 pacientů (61,5 %), (p=0,00087) (Tab. 4, 5, 6).

(y)pCRO u jednotlivých operačních přístupů
Fig. 4: (y)pCRO in open and laparoscopic approach — **Tab. 4. (y)pCRO u jednotlivých operačních přístupů Fig. 4: (y)pCRO in open and laparoscopic approach**

Tab. 5: (y)pCRO u jednotlivých typů operačních výkonů
Fig. 5: (y)pCRO in different types of surgical procedures — **Tab. 5. Tab. 5: (y)pCRO u jednotlivých typů operačních výkonů Fig. 5: (y)pCRO in different types of surgical procedures**

Kvalita excize a (y)pCRO+
Fig. 6: Quality of mesorectal excision and (y)pCRO+ — **Tab. 6. Kvalita excize a (y)pCRO+ Fig. 6: Quality of mesorectal excision and (y)pCRO+**

DISKUZE

Nekompletní ME je nezávislým faktorem, který je spojen s vyšším výskytem lokální recidivy [1,3,6]. Znamená to, že nejenom negativní (y)pCRO, ale také kompletnost ME hrají významnou roli v celkovém výsledku léčby [8,9]. U částečně kompletní ME tento fakt nebyl zdokumentován [9]. V naší studii byla zaznamenána nekompletní ME téměr u 30 % pacientů, což je více než v Quirkeho studii [9], ale odpovídá to výsledkům Leonarda [4] a Nagtegaala [7] (Tab. 1). Většina nekompletních ME byla vázána na sfinkter nezachovávající operace (amputace, Hartmannova operace) a převažovala u otevřeného operačního přístupu. Výsledek tak může být zkreslen tím, že k otevřené operaci indikujeme pokročilejší nádory, a také možná tím, že v naší skupině je více amputačních výkonů prováděno otevřeným způsobem.

Není mnoho dosud publikovaných a dobře metodicky vedených studií, které by se věnovaly kompletnosti ME. Asi tou nejcitovanější je práce Quirkeho [9], která vychází ze dvou randominizovaných studií CR07 a NCIC-CTG CO16 a analyzovala 1156 pacientů. Lokální rekurence po 3 letech se vyskytla u 4 % pacientů s kompletní ME versus 13 % u pacientů s nekompletní ME. Další studií je práce Leonarda, která vychází z belgického registru (Foundation Belgian Cancer Registry). Jde o multicentrickou retrospektivní analýzu dat z pracovišť zapojených do projektu PROCARE. Nedostatkem této studie bylo 57 % nekompletních dat [4]. V naší studii jsme z důvodu nekompletních dat vyloučili jenom 5 % pacientů. Když se podrobněji zaměříme na prognostické faktory identifikované ve studii belgických autorů [4], tak v rámci univariantní analýzy to byli: chirurg, ženské pohlaví, cN-, absence odpovědi na neoadjuvantní CHRT, laparoskopické nebo laparoskopicky konvertované výkony a abdominoperineální amputace. Multivariantní analýza identifikovala patologický BMI a laparoskopický nebo konvertovaný výkon jako faktory nezávisle asociované s nekompletní ME.

V naší studii byly identifikovány, v rámci univariantní analýzy, tyto rizikové faktory: lokalizace nádoru v distálním rektu, (y)pT stadium onemocnění a typ operačního výkonu (amputace versus resekce). Jak je vidět, naše závěry se trochu liší od belgické studie.

Klinický pohled na tuto problematiku je asi ve shodě se statistickou analýzou, kterou prezentujeme v naší studii. Karcinom distální třetiny rekta je spojený s vyšším výskytem nekompletní mezorektální excize, a to z důvodu morfologie mezorekta, a také technické náročnosti operace v této oblasti.

Dlouhodobá diskuze je vedena na téma, zda laparoskopie je operační technikou, která zabezpečuje dostatečnou cirkumferentní radikalitu ve srovnání s metodou klasickou [2,5,10]. Data a výsledky jsou často zkreslené tím, že do statistiky jsou započítány i karcinomy horní třetiny rekta, což ukazuje celý problém „laskavěji“ [5,11]. Nebo jsou vyloučeny amputační výkony, kde problém pCRO a nekompletní excize je nejcitlivější [2]. Horní část rekta je ale úplně jiným problémem. O radiální neboli cirkumferentní radikalitu „se hraje“ zejména pod řasou, tedy u karcinomů do 10 cm.

V již zmíněné multiinstitucionální studii [4] vyšla laparoskopie jako faktor spojený s nekompletní excizí. V naší studii toto ale nebylo potvrzeno. Příčina může být v tom, že na rozdíl od belgické studie byly všechny konverze přiřazeny do skupiny klasických operací. Dalším možným faktorem je to, že laparoskopické výkony jsou technicky náročnější, křivka učení je delší, což se projevuje velkou variabilitou mezi jednotlivými chirurgy. V naší studii byla většina operací provedena 2 chirurgy s dostatečnou erudicí v kolorektální a laparoskopické chirurgii.

Vliv pohlaví na kvalitu ME v naší studii prokázán nebyl. Pokud bychom diskutovali příčiny vlivu pohlaví na kompletnost excize, tak u ženy je to dystrofie a nepravidelný tvar mezorekta. U muže naopak, mezorektum je „bohaté a objemné“ a příčinou nekompletní ME je poranění mezorekta v důsledku úzkého manipulačního prostoru v malé pánvi.

Vliv neoadjuvantní léčby na kvalitu ME v naší studii nebyl prokázán. Sami jsme neanalyzovali skupinu pacientů, u kterých došlo k odpovědi na léčbu, jak to bylo u studie Leonarda [4]. Nicméně, částečně nám na tuto otázku odpovídá analýza (y)pT faktoru.

Co se týče typu operačního výkonu, tak ve shodě s ostatními [7] konstatujeme, že amputační výkon je spojený s nekompletní excizí v dosti vysokém procentu (Tab. 2). Tato spojitost byla prokázána v rámci univariantní analýzy. Souvisí to velmi pravděpodobně s technikou operačního výkonu, kdy operační tým zatím plně neadoptoval techniku cylindrické resekce [12].

ZÁVĚR

Závěrečné stanovisko o radikalitě resekčního výkonu na konečníku by mělo obsahovat informace nejenom o resekčním okraji distálním nebo proximálním, ale také o okraji cirkumferentním (y)pCRO. Další podstatnou informací je vyjádření o kvalitě mezorektální excize. Kvalita excize 3. stupně (nekompletní) je spojena s horší prognózou pro pacienta. Naše analýza potvrdila, že riziko nekompletní excize je častější u nádorů lokalizovaných v distální třetině konečníku, a také prokázala souvislost s pT stadiem nádoru.

Prof. MUDr. Alexander Ferko, CSc.

503 31 Vysoká nad Labem 279

e-mail: ferko@fnhk.cz

Zdroje

1. Birbeck KF, Macklin CP, Tiffin NJ, Parsons W, Dixon MF, Mapstone NP, Abbott CR, Scott N, Finan PJ, Johnston D, Quirke P. Rates of circumferential resection margin involvement vary between surgeons and predict outcomes in rectal cancer surgery. Ann Surg 2002;235:449–57.

2. Fukunaga Y, Higashino M, Tanimura S, Takemura M, Fujiwara Y. Laparoscopic rectal surgery for middle and lower rectal cancer. Surg Endosc 2010;24,1:145–51.

3. Glynne-Jones R, Mawdsley S, Novell JR. The clinical significance of the circumferential resection margin following preoperative pelvic chemo-radiotherapy in rectal cancer: why we need a common language. Colorectal Dis 2006;8,9:800–7.

4. Leonard D, Penninckx F, Fieuws S, Jouret-Mourin A, Sempoux C, Jehaes C, Van Eycken E. Factors predicting the quality of total mesorectal excision for rectal cancer. Ann Surg 2010;252, 6:982–8.

5. Lujan J, Valero G, Hernandez Q, Sanchez A, Frutos MD, Parrilla P. Randomized clinical trial comparing laparoscopic and open surgery in patients with rectal cancer. Br J Surg 2009; 96,9:982–9.

6. Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J. Clin Oncol 2008;26,2:303–12.

7. Nagtegaal ID, van de Velde CJ, Marijnen CA, van Krieken JH, Quirke P. Low rectal cancer: a call for a change of approach in abdominoperineal resection. J Clin Oncol 2005;23,36:9257–64.

8. Nagtegaal ID, van de Velde CJ, van der Worp E, Kapiteijn E, Quirke P, van Krieken JH. Macroscopic evaluation of rectal cancer resection specimen: clinical significance of the pathologist in quality control. J Clin Oncol 2002;20,7:1729–34.

9. Quirke P, Durdey P, Dixon MF, Williams NS. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986;2:996–9.

10. Quirke P, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, Couture J, OęCallaghan C, Myint AS, Bessell E, Thompson LC, Parmar M, Stephens RJ, Sebag-Montefiore D. Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial. Lancet 2009; 373,9666:821–8.

11. Strohlein MA, Grutzner KU, Jauch KW, Heiss MM. Comparison of laparoscopic vs. open access surgery in patients with rectal cancer: a prospective analysis. Dis Colon Rektum 2008;51, 4:385–91.

12. West NP, Finan PJ, Anderin C, Lindholm J, Holm T, Quirke P. Evidence of the oncologic superiority of cylindrical abdominoperineal excision for low rectal cancer. J Clin Oncol 2008;26, 21:3517–22.