Betaglukany – imunomodulační látky v prevenci a podpůrné léčbě
Betaglucans – immunomodulatory substances in prevention and support treatment
The history of the use of polysaccharides in the role of immunomodulators is relatively long. As the first, the so-called Shear’s polysaccharide, for these reasons was applied at the beginning of 40 s of the last century. Then, the interests in immunomodulation partially faded but it appeared again about twenty years later in connection with evidence of a strong effect of the yeast Saccharomyces cerevisiae cell wall crude extracts for the activation of the complement system. Research of betaglucan biomodulation properties focused initially on infectious immunity and later on the field of anticancer immunity. After successful demonstration of their positive impact on this branch of immunity, in Japan were in the mid-eighties of the last century firstly allowed two types of betaglucans, lentinan and schizophyllan, for supportive treatment of certain types of malignant neoplasms. Important milestones in discovering and defining the immunomodulatory properties of betaglucans, their sources and mechanism of action, are the subject of this communication..
Keywords:
betaglucans – sources of betaglucans – mechanism of betaglucans effects – immunomodulation – complement activation – humoral immunity – cellular immunity
Autoři:
P. Šíma 1; B. Turek 2; V. Bencko 3
Působiště autorů:
Mikrobiologický ústav v. v. i., AV ČR
Ředitel: RNDr. Martin Bilej, DrSc.
1; Společnost pro výživu, Praha
Předseda: MUDr. Petr Tláskal, CSc.
2; Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN, Praha
Přednosta: doc. MUDr. Milan Tuček, CSc.
3
Vyšlo v časopise:
Prakt. Lék. 2015; 95(6): 244-248
Kategorie:
Přehledy
Souhrn
Historie užívání polysacharidů jako imunomodulátorů je relativně dlouhá. Poprvé byl takto aplikován tzv. Shearův polysacharid na začátku čtyřicátých let 20. století. Zájem na čas opadl a objevil se znovu až o 20 let později v souvislosti s průkazem účinku hrubého extraktu buněčných stěn kvasinek Saccharomyces cerevisiae na aktivaci komplementového systému. Výzkum biomodulačních vlastností betaglukanů se nejdříve zaměřil na infekční imunitu a později na imunitu protinádorovou. Po úspěšném průkazu jejich pozitivního vlivu na tuto složku imunity byly už v polovině osmdesátých let 20. století v Japonsku povoleny dva typy betaglukanů, lentinan a schizofylan, pro podpůrnou léčbu některých typů zhoubných novotvarů. Významné mezníky v objevování a definování imunomodulačních vlastností betaglukanů, jejich zdroje a mechanismus působení jsou předmětem tohoto sdělení.
Klíčová slova:
betaglukany – zdroje betaglukanů – mechanismus účinku betaglukanů – imunomodulace – aktivace komplementu – humorální imunita – celulární imunita
ÚVOD
Současný životní styl převážné části populace postmoderní společnosti přináší stále stoupající pracovní vypětí a zvýšené psychické napětí, tedy trvale rostoucí míru stresu, významného rizikového faktoru v pozadí běžící pandemie chronických chorob. Navíc současný styl života neposkytuje pro významný podíl populace dostatek času pro aktivní fyzickou i duševní relaxaci.
Převratně se změnily zejména stravovací návyky i skladba stravy. Technologicky ne zcela vhodně upravované potraviny postrádají řadu složek důležitých pro zdraví člověka, což je často kompenzováno zvýšenou spotřebou potravinových doplňků (1, 2). Důsledkem všech těchto negativ je snížení pohotovosti imunitního systému reagovat proti infekčním agens, ale na druhé straně zvýšenou nekontrolovanou reaktivitou proti vlastním tkáním projevující se jako autoimunitní onemocnění. Oslabení imunity se odráží v rozkolísanosti homeostázy vnitřního prostředí organismu, a je tak nepřímo spojeno jak s nebývalým růstem incidence alergií a autoimunity, ale také s výskytem dalších nesdělných onemocnění, dříve kategorizovaných jako chronické neinfekční choroby (3).
Na konci osmdesátých let a hlavně v průběhu devadesátých let 20. století se objevila řada studií, které prokazovaly, že příčina těchto negativních trendů skutečně spočívá v oslabení imunitních funkcí. Každý člověk vyrůstá a žije v prostředí plném potenciálně patogenních virů a bakterií. Imunitní systém teplokrevných obratlovců včetně člověka se evolučně ustavil tak, že se musí stále setkávat s antigenními stimuly, a to už od narození (4). Když jsou malé děti vychovávány v nadměrně čistotě, trpí nedostatkem antigenních podnětů a výsledkem je deficit ve zrání jejich imunitního systému. Současný životní styl je „posedlý čistotou“. Na Zemi se podle současných odhadů vyskytuje 1030 baktérií, jejichž celková hmotnost činí kolem 8 miliard tun (což mnohokrát převyšuje hmotnost všech mnohobuněčných organismů, hub, rostlin i živočichů dohromady). Je zřejmé, že každý jedinec, který byl od dětství vystavován přílišné hygieně, se nemůže optimálně vypořádat s normálními mikroby „zamořeným“ světem. Expozice širokému spektru mikroorganismů v průběhu dětství snižuje náchylnost k řadě alergických onemocnění a astmatu a také snižuje riziko autoimunitních onemocnění, jako je ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba, včetně některých nesdělných chorob, např. diabetu 2. typu v pozdějším věku (5).
MOŽNOSTI IMUNOMODULACE
Přirozenou antigenní stimulaci jsme se naučili nahrazovat vakcinací, o které antivakcinátoři diskutují, kdy je vhodná a kdy zcela zbytečná nebo dokonce poškozující. Existují však ještě další možnosti jak podpořit odolnost proti infekčním chorobám. Už na konci 19. století byly pro stimulaci imunitního systému využity polyvalentní extrakty patogenních mikrobů (směsi imunogenních skladebných složek bakteriálních buněk), které byly aplikovány za účelem zvýšit antiinfekční imunitu (6) nebo využít některých přírodních látek z hub, rostlin, či dokonce živočichů.
Imunomodulace se obecně definuje jako změna imunitního systému vyvolaná látkami, které aktivují nebo potlačují imunitu. Imunomodulátory in sensu lato jsou řazeny mezi tzv. modifikátory biologických reakcí (biological response modifiers, BRM). Jsou terapeuticky využívány k nastavení imunitních funkcí na žádoucí úroveň, od její podpory (imunopotenciace, imunostimulace, imunorestaurace) až po její potlačení (imunotolerance, imunosuprese) např. při transplantacích a autoimunitních onemocněních (7–10).
V medicínské praxi se pod pojmem imunomodulace obvykle rozumí cílená aplikace těch látek, které modifikují reaktivitu imunitního systému v pozitivním směru, tj. s cílem stimulovat jakýmkoliv způsobem narušené dílčí imunitní mechanismy tak, aby byla opět obnovena rovnováha vnitřního prostředí organismu, tedy v obecném slova smyslu zdraví. Látky, které se za tímto účelem používají, pocházejí z různých zdrojů. Proto jsou chemicky odlišné a často velmi komplexní. Mohou to být bakteriální deriváty (DNA vakcíny, autovakcíny jako známé komerční přípravky např. Biostim, Broncho-Vaxom, Imudon, Irs 19, Luivac, Ribomunyl, Stava, Stava-Nasal, Stafal aj.), látky živočišného původu a jejich směsi obsahující složky krve, hormony a jiné faktory (thymosiny, transfer faktor), syntetické imunomodulátory (Isoprinosin, Decarin) anebo rozličné rostlinné složky (pektiny, glukany, arabinoglukany). Jejich účinky spočívají hlavně v aktivaci makrofágů, které hrají klíčovou úlohu při rozpoznávání antigenů (11–13). Imunostimulační charakter mají rovněž další látky, které jsou skladebnou součástí potravy jako nukleotidy, flavonoidy, vitaminy a také minerální látky a stopové prvky.
Člověk se od nepaměti snažil využít přírodních látek z hub a rostlin pro předcházení i léčbu nemocí. Není pochyb, že tuto znalost měli už pravěcí lidé, protože starověké národy ji dokonce písemně zaznamenaly. U mumie „ledového muže“ Ötziho objevené v Alpách, jejíž stáří se datuje na nejméně 5000 let, byl nalezen váček se sušenými houbami. Nejstarší psané dokumenty zmiňující léčivé účinky hub jsou indické a jsou rovněž staré 5000 let. Egypťané před 3000 lety pokládali houby za posvátnou potravu prodlužující život. V čínské Knize písní Š’-ťing z 11. století př. n. l. se pojednává o léčení houbou pórnatkou kokosovou (Wolfiporia extensa, syn. W. (Poria) cocos). U nás tato houba neroste, běžná je na Dálném východě, ve východní Austrálii, Severní Americe a také v Africe. V Číně se nazývá fu-ling, v Koreji bok-ryung a v Japonsku bukuryo (14). Využití hub v boji proti nádorovým onemocněním bylo dávno známé také indiánským medicinmanům i africkým šamanům (15, 16).
Biomedicínský výzkum se začal zajímat, o jaké látky vlastně jde a zda by se daly šetrně izolovat tak, aby mohly být využity pro prevenci a léčbu nemocí. Traduje se, že výše zmíněná legenda o opicích byla podnětem pro japonské výzkumníky, aby začali studovat, které látky v šiitake mají ony „zázračné účinky“. Intenzivní výzkum začal v šedesátých a sedmdesátých letech 20. století. Ukázalo se, že tyto látky jsou makromolekulární polysacharidy tvořené propojením mnoha molekul glukózy. Později dostaly označení glukany (17, 18).
IMUNOREGULAČNÍ ÚČINKY BETAGLUKANŮ
Betaglukany jsou polysacharidy, homopolymery β-glukózy. V přírodě se vyskytují v nejrůznějších konfiguracích. Jejich molekuly jsou tvořeny 1,3-D-glukózovou kostrou s glykosidickými můstky v pozicích β(1→3) a β(1→6), na které jsou navázány různě dlouhé postranní řetězce 1,6-D-glukózy. Protože ve většině případů jde o řetězec větvený v polohách 1 a 3, užívá se termín β-1,3-D-glukan (obr. 1).
β-1,4-glukany (větvené i lineární) prakticky imunitu nestimulují, větší účinky mají β-1,6-glukany a největší β-1,3-glukany s 1,6 větvením. Imunomodulační účinnost betaglukanů se zvyšuje s jejich četnějším větvením a s vzrůstající molekulovou hmotností. Udává se, že nejúčinnější jsou betaglukany s molekulovou hmotností kolem 5000–10 000 kD (19, 20).
Pro úplnost je třeba se zmínit, že vedle betaglukanů existují také alfaglukany, u kterých jsou molekuly glukózy propojeny α-vazbou, které mají rovněž imunomodulační vlastnosti. Jako příklady alfaglukanů lze uvést dextran (α-1,6-glukan),škrob (α-1,4- a α-1,6-glukan) nebo glykogen (α-1,4- a α-1,6-glukan) (21, 22).
ZDROJE BETAGLUKANŮ
Počet molekulárních variant betaglukanů je téměř tak velký jako počet zdrojů, z nichž jsou izolovány. Betaglukany jsou strukturální komponenty buněčných stěn bakterií, sinic, řas, kvasinek a hub, dokonce se v hojné míře nacházejí i v zrnech obilí. Primární zdroje betaglukanů pro imunomodulační studie i pro léčebné aplikace jsou víceméně tradiční, jen částečně dané jejich větší dostupností. V Evropě a USA jsou to zymozan z kvasnic využívaných v pekařství a pivovarnictví, ve Francii glukany z mořských řas, v Kanadě a Brazílii glukany z obilovin, v Japonsku, Číně a v Rusku jsou to nejrůznější druhy hub (šiitake, maitake, reiši) (18, 23).
PRINCIP ÚČINKU
Od devadesátých let se výzkum soustřeďuje na otázku, jak betaglukany působí. Ukázalo se, že stimulují imunitní systém principiálně stejným mechanismem jako jiné imunomodulační látky. Jako stavební složky potenciálních patogenních organismů, jak bakterií a kvasinek, tak hub, představují podobně jako lipopolysacharidy (endotoxiny) vysoce evolučně konzervované struktury, které se označují jako „molekulární struktury vlastní patogenům“ (pathogen associated molecular patterns, PAMP). Mnohobuněční živočichové se je za stamiliony let evoluce naučili rozpoznávat jako „ne vlastní“, tedy „cizí“ potenciálně ohrožující jejich integritu, a jakmile by pronikly do jejich vnitřního prostředí, okamžitě se snaží je likvidovat svými obrannými mechanismy. Znamená to tedy, že schopnost rozpoznávat betaglukany jako cizorodé látky je fylogeneticky zakódována u všech mnohobuněčných živočichů od bezobratlých až po člověka (24–26).
PAMP jsou u obratlovců specificky rozpoznávány receptory na povrchu efektorových buněk přirozené imunity, které zahrnují makrofágy, monocyty, dendritické buňky, leukocyty a NK-buňky, které se nazývají souhrnným termínem receptory rozpoznávající struktury (pattern recognition receptors, PRR). Jako příklady receptorů, které rozpoznávají betaglukany, lze jmenovat Toll-2, dektin-1, makrofágový αMβ2-integrin označovaný také jako Mac-1 neboli receptor pro třetí složku komplementu (CR3) (CD11b/CD18) (27).
Podle současných výzkumů se zdá, že právě tento receptor je nejdůležitější jak pro rozpoznání betaglukanů, tak pro zahájení obranné reakce proti nim. Právě v tom spočívá podstata imunostimulačního účinku betaglukanů. Po vazbě molekuly betaglukanu na CR3 receptor dochází ke stimulaci složek nespecifické imunity, přednostně k aktivaci makrofágů. Zvyšuje se nejen jejich fagocytární aktivita, ale také jejich produkce regulačních cytokinů (IL-1, IL-2, IL-6 aj.) a interferonů (TNF-α, IFN-γ). Aktivace fagocytózy má význam nejen pro eliminaci virů, bakterií i protozoálních parazitů, ale také pro odstraňování neorganických cizorodých, kontaminujících či potenciálně toxických látek z organismu. Na druhé straně zvýšení produkce cytokinů, které regulují diferenciaci imunokompetentních buněk, znamená potenciaci jak cytotoxické, tak protilátkové složky imunity. To je příčinou zvýšení celkové pohotovosti a efektivity protinádorové a antiinfekční imunity (28).
Vedle přímého efektu betaglukanů na imunitní systém bylo zjištěno, že působí také antioxidačně jako „zhášeči“ volných radikálů, které spouštějí onkogenezi. Volné radikály v organismu vznikají i v důsledku nevhodné skladby výživy, např. nadměrného příjmu potravin obsahujících vyšší množství konzervačních látek. Betaglukany lze proto ve formě potravinových doplňků využít jako vhodné ochranné látky, protože korigují tvorbu nutričních volných radikálů, a aplikovat je jako podpůrné přípravky při léčbě kardiovaskulárních chorob (snižují hladinu cholesterolu), diabetu 2. typu (snižují hladinu krevního cukru) a při léčbě zánětlivých střevních onemocnění (ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby aj.), protože jako nespecifická vláknina upravují skladbu střevního mikrobiomu a podporují regeneraci střevního epitelu, a tím i sorpčních funkcí střeva. Jejich imunomodulační působení na GALT (gut associated lymphoid tissue), lymfoidní tkáň střeva, což je největší imunitní orgán člověka, je systémové. To vysvětluje, že betaglukany podávané per os mají generalizovaný imunostimulační účinek.
V posledních letech se též ukázalo, že betaglukany rovněž zasahují do regulačních homeostatických pochodů. Ve stadiu výzkumů je jejich aplikace při fyzické, psychické či ekologické či postinfekční zátěži nebo při léčbě chronického únavového syndromu. Už od osmdesátých let 20. století je znám jejich podpůrný vliv na krvetvorbu, takže se podávají pro oslabení vedlejších účinků radiačního poškození, chemoterapie a intoxikace těžkými kovy (29).
Betaglukany se běžně aplikují pro podporu imunity převážně jako potravinové doplňky. Jsou však také součástí některých kosmetických přípravků (zejména těch pro udržování optimální vlhkosti pokožky a protizánětlivý účinek).
Imunomodulační účinky betaglukanů jsou využívány také ve veterinární medicíně ke zvýšení antiparazitární imunity, např. v chovech prasat (30), k podpoře antiinfekční imunity a snížení mortality v akvakulturách ryb (krmivo pro více než 80 % všech komerčně chovaných lososů obsahuje betaglukany) nebo krevet (31).
ZÁVĚR
Betaglukany mají nesporně kladné imunomodulační účinky. Doposud nebyly pozorovány toxické a ani jiné vedlejší účinky při jejich podávání per os. Americkým úřadem pro léky a potraviny (Food and Drug Administration, FDA) jsou kategorizovány jako „obecně bezpečné látky“ (generally recognized as safe, GRAS). Je však třeba vzít v úvahu, že ne vše o mechanismech jejich působení v organismu víme, zejména neznáme jejich interakce s jinými léky (např. při současném podávání antibiotik nebo chemoterapeutik).
Probíhající klinické zkoušky dávají naději, že v průběhu několika příštích let budou podobně jako v Japonsku povoleny jako podpůrné léčivo také v dalších státech.
Studie byla podpořena grantem č. RVO 61388971 a výzkumným záměrem PRVOUK-P28/1LF/6.
Střet zájmů: žádný.
ADRESA PRO KORESPONDENCI:
prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.
Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK
Studničkova 7,
128 00 Praha 2
e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz
Zdroje
1. Šíma P, Turek B, Bencko V. Nutriční imunologie: modulace imunity složkami nutrice. Prakt. Lék. 2013; 93(4): 158–162.
2. Turek B, Šíma P, Bencko V. Rizikové látky v potravinách a možnosti prevence chronických nesdělných chorob z nutričně toxikologického hlediska. Hygiena 2015: 60(1): 14–19.
3. Bencko V. Primární prevence nemocí: současná úskalí a šance. Tempus Medicorum 2013; 22(4): 26–27.
4. Strachan DP. Hay fever, hygiene and household size. BMJ 1989; 299: 1259–1260.
5. Farooqi IS, Hopkin JM. Early childhood infection and atopic disorder. Thorax 1998; 53: 927–932.
6. Smelcerovic A, Knezevic-Jugovic Z, Petronijevic Z. Microbial polysaccharides and their derivatives as current and prospective pharmaceuticals. Curr Pharm Des 2008; 14: 3168–3195.
7. Torrence PF (ed.). Biological response modifiers. Orlando, San Diego, New York, Toronto; Acad Press, Inc. 1985.
8. Bohn JA, BeMiller JN. (1-3)-β-D-glucans as biological response modifiers: a revise of structure functional activity relationships. Carbohydr Polym 1995; 28: 3–14.
9. Vetvicka V. β-glucans as immunomodulators. JANA 2001; 3: 31–34.
10. Vetvicka V. β-glucans as natural biological response modifiers. New York: Nova Science Publ., Inc. 2013.
11. Mosser DM. The many faces of macrophage activation. J Leukoc Biol 2003; 73: 209–212.
12. Park BS, Lee JO. Recognition of lipopolysaccharide pattern by TLR4 complexes. Exp Mol Med 2013; 45: e66. doi: 10.1038/emm.2013.97.
13. Barreto-Bergter E, Figueiredo RT. Fungal glycans and the innate immune recognition. Front Cell Infect Microbiol 2014; 4: 145. doi: 10.3389/fcimb.2014.00145.
14. Valíček P. Rostliny pro zdravý život. Ostrava: Start 2007.
15. Nanba H, Kuroda H. Antitumor mechanisms of orally administered shiitake fruit bodies. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1987; 35: 2459–2464.
16. Wasser SP. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulation polysaccharides. Appl Microbiol Biotechnol 2002; 60: 258–274.
17. Novák M. β-glukany, historie a současnost. Chem Listy 2007; 101: 872–880.
18. Novak M, Vetvicka V. β-glucans, history, and the present: immunomodulatory aspects and mechanisms of action. J Immunotoxicol 2008; 5: 47–57.
19. Di Luzio NR. Immunopharmacology of glucan: a broad spectrum enhancer of host defense mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1983; 4: 344–347.
20. Ding J, Feng T, Ning Y, et al. β-glucan enhances cytotoxic T lymphocyte responses by activation of human monocyte-derived dendritic cells via the PI3K/AKT pathway. Hum Immunol 2015; 76(2–3): 146–154.
21. Araújo RV, Melo-Júnior MR, Beltrão EI, et al. Evaluation of the antischistosomal activity of sulfated α-D-glucan from the lichen Ramalina celastri free and encapsulated into liposomes. Braz J Med Biol Res 2011; 44: 311–318.
22. Zhao G, Kan J, Li Z, Chen Z. Characterization and immunostimulatory activity of an (1→6)-α-D-glucan from the root of Ipomoea batatas. Int Immunopharmacol 2005; 5(9): 1436–1445.
23. Rahar S, Swami G, Nagpal N, et al. Preparation, characterization, and biological properties of ß-glucans. J Adv Pharm Technol Res 2011; 2: 94–103.
24. Iwanaga S, Lee BL. Recent advances in the innate immunity of invertebrate animals. J Biochem Mol Biol 2005; 38: 128–150.
25. Soltanian S, Stuyven E, Cox E, et al. Beta-glucans as immunostimulant in vertebrates and invertebrates. Crit Rev Microbiol 2009; 35: 109–138.
26. Kawabata S, Muta T, Iwanaga S. Discovery of the lipopolysaccharide- and beta-1,3-D-glucan-mediated proteolytic cascade and unique proteins in invertebrate immunity. J Biochem 2010; 147: 611–618.
27. Muto S, Vetvicka V, Ross GD. CR3 (CD11b/CD18) expressed by cytotoxic T cells and NK cell is upregulated in a manner similar to neutrophils following stimullation with various activating agents. J Clin Immunol 1993; 13: 175–184.
28. Huang H, Ostroff GR, Lee CK, et al. Relative contributions of Dectin-1 and complement to immune response to particulate β-glucans. J Immunol 2012; 189: 312–317.
29. Sima P, Vannucci L, Vetvicka V. Effects of glucan on bone marrow. Ann Transl Med 2014; 2: 18. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2014.01.06.
30. Vetvicka V, Vannucci L, Sima P. The effects of β-glucan on pig growth and immunity. Open Biochem J 2014; 8: 89–93.
31. Vetvicka V, Vannucci L, Sima P. The effects of β-glucan on fish immunity. N Am J Med Sci 2013; 5: 580–588.
32. Hassid WZ, Joslyn M, McCready RM. The molecular constitution of an insoluble polysaccharide from yeast, Saccharomyces cerevisiae. J Am Chem Soc 1941; 63: 295–298.
33. Pillemer L, Ecker EE. Anticomplementary factor in fresh yeast. J Biol Chem 1941; 137: 139–142.
34. Shear MJ, Turner FC, Perrault A, Shovelton T. Chemical treatment of tumors. V. Isolation of the hemorrhage-producing fraction from Serratia marcescens (Bacillus prodigiosus) culture filtrate. J Nat Canc Inst 1943; 4: 81–97.
35. Black WAP, Cornhill WJ, Dewar ET. Woodward FN. Manufacture of algal chemicals. III. Laboratory-scale isolation from brown marine algae. J Appl Chem 1951; 1: 505–517.
36. Harada T, Yokobayashi K, Misaki A. Formation of isoamylase by Pseudomonas. Appl Microbiol 1968; 16: 1439–1444.
37. Chihara G, Maeda Y, Hamuro G, et al. Inhibition of mouse sarcoma 180 by polysaccharides from Lentinus eoades (Berk.). Sing. Nature 1969; 222: 687–688.
38. Di Luzio NR, Riggi SJ. The effects of laminarin, sulfated glucan and oligosaccharides of glucan on reticuloendothelial activity. J Reticuloendothel Soc 1970; 8: 465–473.
39. Kobayashi Y, Tanaka H, Ogasawara N. Multiple 1,3-β-glucanases in the lytic enzyme complex of Bacillus circulans WL-12. Agric Biol Cem 1974; 38: 973–978.
40. Patchen ML, Lotzová E. Modulation of murine hemopoiesis by glucan. Exp Hematol 1980; 8: 409–422.
41. Stajner A, Sýkora J, Palisa V, Krigar V. Isolation of C-reactive protein by means of erythrocyte membranes. Cesk Epidemiol Mikrobiol Imunol 1981; 30: 281–286.
42. Nakao I, Uchino H, Orita K, et al. Clinical evaluation of schizophyllan (SPG) in advanced gastric cancer – a randomized comparative study by an envelope method. Gan to Kagaku Ryoho 1983; 10: 1146–1159.
43. Vetvicka V, Dvorak B, Vetvickova J, et al. Orally administered marine (1→3)-D-glucan Phycarine stimulates both humoral and cellular immunity. Int J Biol Macromol 2007; 40: 291–298.
44. Richter J, Svozil V, Král V, et al. β-glucan affects mucosal immunity in children with chronic respiratory problems under physical stress: clinical trials. Ann Transl Med 2015; 3: 52. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.20.
Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospěléČlánek vyšel v časopise
Praktický lékař
![Číslo 6](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/ad09784dd100643a13ee768389d10f03.jpeg)
2015 Číslo 6
- Metamizol jako analgetikum první volby: kdy, pro koho, jak a proč?
- Není statin jako statin aneb praktický přehled rozdílů jednotlivých molekul
- Srovnání antidepresiv SSRI, mirtazapinu a trazodonu z hlediska nežádoucích účinků
- Nejčastější nežádoucí účinky venlafaxinu během terapie odeznívají
- Antidepresiva skupiny SSRI v rukách praktického lékaře
Nejčtenější v tomto čísle
- Operace žaludku v současnosti
- Betaglukany – imunomodulační látky v prevenci a podpůrné léčbě
- Komisionální posuzování zdravotního stavu lékařskými posudkovými komisemi
- Pacient s aneuryzmatem břišní aorty – diagnostika, sledování a péče v ambulanci praktického lékaře