Imunologické objevy ověnčené Nobelovou cenou

Letošní Nobelovu cenu za lékařství a fyziologii získala trojice imunologů. Královská švédská akademie věd ocenila tímto nejvyšším vědeckým vyznamenáním Američana Bruce Beutlera, Julese Hoffmanna, Francouze, pocházejícího původem z Lucemburska, a Kanaďana Ralpha Steinmana, kteří se významnou měrou zasloužili o prohloubení našich znalostí lidského imunitního systému.

„Letošní laureáti Nobelovy ceny vnesli revoluci do našeho chápání imunitního systému objevením klíčových principů jeho aktivace,“ uvedl v oficiálním zdůvodnění svého rozhodnutí Karolinský institut, Švédská akademie věd, „Bruce Beutler a Jules Hoffmann ocenění získali za objevy spojené s aktivací vrozené imunity, Ralph Steinman objevil dendritické buňky imunitního systému a jejich unikátní schopnost aktivovat a regulovat adaptivní imunitu, pozdní fázi imunitní reakce, během níž jsou mikroorganismy vytěsňovány z těla.“

Vlastní cenu však ve švédské metropoli budou moci převzít pouze dva z nich – Bruce Beutler a Jules Hoffmann. Poslední z vyznamenané trojice, Ralph Steinman totiž v pátek 30. září podlehl v boji s rakovinou slinivky a ve věku 68 let zemřel.

Jeho úmrtí vrhlo samozřejmě stín na samotný slavnostní akt a kromě toho také přivedlo Královskou švédskou akademii věd do choulostivé situace.

Jedno ze základních pravidel platných pro udělování tohoto ocenění od roku 1974 říká, že laureátem Nobelovy ceny se může stát pouze žijící vědec. Striktní dodržení této regule by tedy znamenalo, že by mu cena neměla být udělena. Ovšem Nobelův výbor v okamžiku vyhlášení jmen jejích nositelů o jeho smrti ještě nevěděl. Zrovna tak Rockefellerova univerzita v New Yorku, kde Ralph Steinman působil, se o jeho skonu dozvěděla až v pondělí. Na klíčových místech, jež mohla vyhlášení Nobelovy ceny svým zásahem ovlivnit, byl tedy považován za živého. A pokud laureát zemře v době mezi vyhlášením a oficiálním předáváním ceny 10. prosince, měl by v seznamu oceněných zůstat. Ostatně k něčemu podobnému již v minulosti došlo.

V roce 1931 získal Nobelovu cenu za literaturu švédský básník Erik Axel Karlfeldt a o třicet let později byla Nobelova cena za mír udělena generálnímu tajemníkovi OSN Dagu Hammarskjöldovi. Oba laureáti byli oceněni již posmrtně, ale to bylo ještě v době, kdy rozhodující pro platnost udělení Nobelovy ceny bylo datum nominace kandidáta, tedy 1. únor příslušného roku. Oba jmenovaní tehdy zemřeli v období mezi nominací a vyhlášením Nonelova výboru, takže splňovali danou podmínku.

Analogická situace nastala i v roce 1996, kdy Nositel Nobelovy ceny za ekonomii William Vickrey zemřel tři dny po vyhlášení. Ovšem také on „neporušil“ požadované pravidlo, protože v okamžiku vyhlášení ceny ještě žil.

Letošní situace byla tedy trochu jiná. Problém spočíval v tom, že Ralph Steinman zemřel ještě před vyhlášením svého jména Nobelovým výborem.

„Myslím, že se takovýto případ ještě nikdy nenastal,“ připustila mluvčí švédského Nobelova výboru Annika Pontikisová, „a členové výboru byli postavení před velmi obtižné a z morálního i etického hlediska citlivé rozhodování.“

Nobelů výbor nakonec na svém mimořádném jednání rozhodl, že původní jmenování zůstane v platnosti a Ralph Steinman obdrží Nobelovu cenu in memoriam.

„Výbor při rozhodnutí udělit ocenění Steinmanovi o jeho úmrtí nevěděl. Jednali jsme v dobré víře. Nebudeme proto jmenovat nového kandidáta, to je naše rozhodnutí.“ uzavřel celou záležitost tajemník Nobelova výboru Göran Hanson.

S udělením Nobelovy ceny je spojena i finanční odměna ve výši 10 milionů švédských korun (zhruba 27 milionů Kč). Polovinu této částky si rozdělí Bruce Beutler a Jules Hoffmann, zbytek připadne dědicům po Ralphu Steinmanovi.

Na začátku byla Drosophila

Základní komponenty a některé funkce lidského imunitního systému byly postupně objevovány a objasňovány v průběhu celého minulého století. Podílela se na tom řada významných vědců a mnozí z nich získali za svůj přínos k tomuto poznání Nobelovu cenu. Díky nim se medicína dozvídala, jak vznikají a z čeho se se skládají protilátky, popřípadě díky čemu dokáží T lymfocyty rozpoznat jednotlivé patogeny a cizorodé substance.

Objevy se hromadily a znalosti zpřesňovaly. Dlouho dobu však zůstávaly zahaleny tajemstvím mechanismy spouštějící imunitní procesy a zprostředkovávající komunikaci mezi vrozenou a adaptivní imunitou.

O odstranění této opony se postarali právě Bruce Beutler a Jules Hoffmann objevem receptorových proteinů, jejichž úkolem je rozpoznávání cizích mikroorganismů a aktivace vrozené imunity, což obnáší první krok reakce organismu na ohrožení.

V roce 1966 publikoval Jules Hoffmann se svými spolupracovníky článek, v němž uvedl, že protein nazvaný Toll sehrává u mušky octomilky (Drosophila) klíčovou úlohu v obraně proti infekcím. Tím otevřel cestu k výzkumům, na jejímž konci na něj samotného čekala Nobelova cena a které díky pracím, na nichž měla lví podíl laboratoř Bruce Beutlera, podstatným způsobem rozšířily poznatky o procesech aktivace vrozené imunity.

Ukázalo se, že proteiny podobné Toll se také nacházejí na povrchu leukocytů a jsou nepostradatelné pro správnou funkci lidského imunitního systému. Další výzkumy odhalily, že na povrchu i uvnitř lidských leukocytů se vyskytuje 10 členů této rodiny označovaných jako TLR (Toll-like reptor). Jsou to vlastně čidla signalizující ohrožení, které zpravidla představují makromolekuly typické pro nebezpečné bakterie a další mikroorganismy. Příkladem takovéto makromolekuly mohou být liposacharidy (LPS), které jsou součástí buněčné stěny celé řady bakterií. Navázání molekuly LPS na receptor TLR4 vyvolá poplach a bílá krvinka začne vylučovat látky, jež do místa ohrožení přivolávají další buňky imunitního systému.

Podstatná je přitom rychlost reakce, která se naplno rozběhne v prvních minutách po vniknutí cizího mikroorganismu do těla. V tom spočívá rozhodující rozdíl vůči obranným reakcím vyvolaným protilátkami, jejichž tvorba se nezřídka počítá na dny. Kdyby existoval jen tento obranný systém, ohrožovaly by životy i zcela banální infekce.

Právě tento objev je svým způsobem dokladem faktu, že vědecké poznání připomíná cestu bludištěm, v němž bloudění a bezvýsledné chození kolem dokola a s ním spojené opakované zklamání jsou nezbytnou daní, věčným Kolumbovým vejcem. Základní axioma obsažené v Edisonově odpovědi na otázku, jestli léta strávená marným hledání materiálu v k vytvoření žhnoucího jádra žárovky nebyla pouze chimérou a promarněným časem, platilo, platí a zřejmě i platit bude:

„Dneska znám tisíc způsobů, jak to nejde. Stačí najít jediný, jak to jde.“

Posuzováno z tohoto úhlu pohledu, je vlastně s podivem, jak dlouho trvalo, než přišel objev skupiny proteinů, jakými jsou TLR a než byla rozpoznána jejich funkce. Všechny potřebné vstupní informace byly známy. Genialita Julese Hoffmanna a Bruce Beutlera spočívá „jen“ v tom, že tohle Kolumbovo vejce dokázali postavit na špičku.

Objev těchto dvou badatelů spadá do kategorie základního výzkumu. Nicméně praktické důsledky na sebe nenechaly dlouho čekat. Dnes díky znalostem o funkci TLR proteinů dokáží farmaceutické firmy vyvíjet k ochraně lidského organismu látky, jež se vážou na tyto receptory, a tím uměle stimulují jejich účinek. To na jedné straně otvírá prostor pro výrobu vakcín proti různým druhům slabě imunogenních bakterií a na straně druhé umožňuje pracovat na vývoji takových látek, které by v případě hrozícího septického šoku potlačovaly nežádoucí účinky reakce imunitního systému způsobené aktivací TLR proteinů.

Základní kameny adaptivního imunitního systému

Nobelovu cenu si Ralph Steinman vysloužil za objev učiněný v 70. letech minulého století, který se týkal dendritických buněk. Tyto buňky dostaly své jméno podle četných výběžků, dendritů, které podstatným způsobem zvětšují jejich povrch. Nacházejí se prakticky ve všech lidských tkáních, zejména pod povrchem kůže a sliznic. Jejich základní funkcí je pohlcovat mikroorganismy a jejich makromolekuly, štěpit je na drobné fragmenty, které pak umístí na svůj povrch, a tím umožní T lymfocytům, aby je rozpoznaly jako cizorodý rudiment a zlikvidovaly je.

Toto rozpoznání cizího organismu zároveň způsobí aktivaci T lymfocytu; začne se dělit a měnit na aktivovanou T buňku. Řada z nich pak dokáže vyhledávat v těle další infikované buňky a zabíjet je, aby se nestaly zdrojem dalšího šíření infekce.

Jiné T buňky spolupracují s B lymfocyty na produkci příslušných imunoglobulinů; další zase pomáhají vyvolat zánětlivou reakci.

Suma sumarum bez dendritických buněk by byl vlastně ochromen celý adaptivní imunitní systém.

Poznání existence a funkce dendritických buněk otevřelo široké a lákavé pole možností, jak využít jejich schopnosti. Vhodná dendritická vakcína by mohla opravit chyby v působení imunitního systému v případech, kdy pracuje nedostatečně nebo nesprávně a naopak brzdit jeho aktivitu tehdy, když způsobuje nepřiměřené autoimunitní či alergické reakce. Velice lákavým cílem výzkumu se staly protinádorové dendritické vakcíny. Princip jejich účinnosti je prostý: pacientovi se odeberou bíle krvinky, z nichž se v laboratoři vypěstuje kohorta dendritických buněk. Ty se „nakrmí“ zabitými nádorovými buňkami a ve formě vakcíny naočkují do těla pacienta, kde budou – přesněji měly by – aktivovat T lymfocyty k boji proti rakovinným buňkám.

Problém je v tom, že je nutné najít „správné“ dendritické buňky, které pak budou zpětně skutečně schopné aktivovat příslušné T lymfocyty. A to se zatím ne vždy daří. Klinická praxe zná i případy, kdy takto vyrobená vakcína protinádorovou imunitu nejenže nestimulovala, ale dokonce potlačovala.

Tyto praktické nezdary ovšem nijak a v ničem nesnižují význam objevu Ralpha Steinmana. Totéž v plné míře platí i pro oba další laureáty letošní Nobelovy ceny. Díky nim a jejich práci se rozhodujícím způsobem posunuly hranice současných znalostí aktivace obou složek imunitního systému a otevřely se tak netušené možnosti vývoje preventivních i terapeutických postupů k účinné léčbě mnoha infekčních, zánětlivých a nádorových onemocnění.

Bruce A. Beutler

Přední americký a světový imunolog. Pochází z lékařské rodiny, jeho otec Ernest Beutler patří mezi uznávané vědecké kapacity v oboru hematologie a genetiky.

Bruce Beutler se narodil v roce 1957 v Chicagu, kde rovněž vystudoval medicínu. Studium ukončil v roce 1977. Ve studiu pak pokračoval v Jihozápadním výzkumném centru Texaské univerzity v Dallasu a právě zde objevil lipopolysacharidový receptor. V 80. létech pracoval na Rockefellerově univerzitě v New Yorku. Poté se vrátil zpět do Dallasu a aktivně se podílel na práci v neziskovém Lékařském institutu Howarda Hughese, kde získal v roce 1996 profesuru. Od roku 2000 působí jako profesor imunologie a genetiky na institutu Ellen Scrippsové v kalifornské La Jolle.

Bruce Beutler se proslavil hlavně tím, že jako první izoloval takzvaný faktor způsobující nekrózu nádorů (TNF). Tato bílkovina je známá schopností donutit k zániku buňky nádorů, ale zároveň se podílí na spouštění zánětlivé reakce. Když se faktoru TNF vyrábí v těle příliš mnoho, vede to k chronickým zánětlivým stavům, které jsou pak příčinou mnoha autoimunitních onemocnění.

Nobelovu cenu získal kromě dalšího za výzkum lipopolysacharidů (LPS), konkrétně za zjištění, že bakteriální toxin LPS přítomný ve vnější vrstvě jedné skupiny bakterií, je schopný vyvolat septický šok. U myší je tento toxin detekován TLR proteinem.

Tento objev spouštěčů vrozené imunitní odpovědi pak otevřel cestu i identifikaci řady dalších receptorů, které hrají důležité roli u mnoha onemocnění.

Jules A. Hoffmann

Tento původem lucemburský vědec, dnes má francouzské občanství, se narodil v roce 1941 v Echternachu. Na univerzitě ve Štrasburku studoval zoologii, všeobecnou biologii a chemii. Dokorát získal v roce 1963. Následující léta působil na univerzitě v německém Marburgu. V letech 1978 až 2009 zastával funkci ředitele katedry biologie na štrasburské univerzitě Louise Pasteura. Dva roky (2007–2008) rovněž vedl Francouzskou akademii věd.

Svou vědeckou dráhu zahájil Jules Hoffmann studiem krevních buněk sarančat stěhovavých. V postdoktorandském období zkoumal hmyz, zejména jeho hormony a imunitu. Později se soustředil na molekulární a buněčné aspekty vrozené obranyschopnosti octomilek, které jsou považovány za klíčový modelový organismus vývojové biologie. Zkoumal také komáry rodu Anopheles jaké hlavní přenašeče malárie.

Klíčový objev týkající se vrozené imunity a oceněný Nobelovou cenou učinil v roce 1966, kdy se svými spolupracovníky podal důkaz, že bílkovinné receptory na povrchu plazmatických membrán, Toll receptory, jsou zodpovědné za zprostředkování obranných reakcí organismu.

Ralph. M. Steinmann

Profesor Ralph. M. Steinman se narodil v roce 1943 v kanadském Montrealu. Zde vystudoval na McGillově univerzitě biologii a chemii. Následně působil na lékařské fakultě Harvardovy univerzity v Bostonu a koncem 70. let přešel na Rockefellerovu univerzitu do New Yorku, kde vedl až do konce svého života Centrum imunologie a imunitních onemocnění.

V roce 1973 učinil jeden z nejvýznamnějších objevů v historii oboru imunologie vůbec – do té doby neznámé dendritické buňky, představující klíčové prvky obranyschopnosti adaptivního imunitního systému.

Reakce adaptivní imunity je zpočátku pomalejší, ale cílenější a účinnější, neboť při ní vznikají specifické protilátky. Navíc zde funguje „paměť“, díky níž při opakované atace tímtéž patogenem může systém rychle reagovat. Na tomto principu je ostatně založena vakcinace. Tyto procesy obstarávají právě dendritické buňky, které v nezralém stavu pohlcují různé cizorodé patogeny a jejich části. Poté, co vetřelce pozřou a „rozporcují“, se přesouvají do lymfatických uzlin, kde jejich části „vystavují“ na svém povrchu a umožňují k nim přístup dalším složekám imunitního systému, které je ničí. Ukázal rovněž, že tento typ buněk slouží i jako regulátor T-lymfocytů a podle potřeby je dokáže buď zaktivovat, nebo naopak utlumit, čímž zároveň brání vzniku různých autoimunitních onemocnění. Tyto buňky tak slouží jako spojka mezi vrozenou a získanou imunitou.

Imunologická terapie, u jejíhož zrodu Ralph Steinman stál, mu pomohla prodloužit život v jeho dlouhém zápase s rakovinou. Nakonec však přece jen podlehl. Zemřel v pátek 30. září 2011.

* * *

Nobelovy ceny budou laureátům slavnostně uděleny 10. prosince, v den výročí Nobelova úmrtí.

Zdroj: Internet

Petr Rampír