CA 125 a význam jeho vyšetrovania v gynekológii

CA 125 and the value of its testing for gynecology

Tumor markers are molecules that indicate the presence of malignancy. They are potentially useful in cancer screening, aiding diagnosis, assessing prognosis, predicting in advance a likely response to therapy and monitoring patients with diagnosed disease. CA 125 is currently the most widely used tumor marker for ovarian epithelial cancer. The first antibody used in its detection, called OC125, was raised against a cell line, OVCA 433, that was derived from the ascitic fluid of a patient with serous papillary cystadenocarcinoma of the ovary. More recent molecular analysis of the CA 125 antigen, purified from the ovarian cancer cell line OVCAR-3, has identified it as a mucin-type protein. The aim of this article is to provide guidelines for the routine clinical use of CA 125 in patients with ovarian cancer. Due to lack of sensitivity for stage I disease and lack of specificity, CA 125 is of little value in the detection of early ovarian cancer. At present, therefore, CA 125, either alone or in combination with other modalities, cannot be recommended for screening for ovarian cancer in asymptomatic women. Preoperative levels in postmenopausal women, may aid the differentiation of benign and malignant pelvic masses. Serial levels during chemotherapy for ovarian cancer are useful for assessing response to treatment. CA 125 is the ovarian cancer marker against which new markers for this malignancy should be judged. /Ref.45/

Key words:
CA 125 – ovarian cancer – tumor markers – screening – diagnosis – monitoring

Autoři: L. Turecký
Působiště autorů: Citylab, a. s. Zdravotné stredisko, Bratislava
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2007; 11(3): 138-143

Publikováno v Praktickej gynekológii 2006; 13(4): 39–45.

Souhrn

Tumor-markery sú zlúčeniny, ktoré indikujú prítomnosť nádorového procesu v tele. Ich potenciálne využitie môže byť pri skríningu nádorového procesu, pri stanovení diagnózy a prognózy ochorenia, pri včasnom zhodnotení odpovede na terapiu a pri monitorovaní pacientok s ováriovým karcinómom. CA 125 je v súčasnosti najviac používaný marker u pacientok s ováriovým karcinómom. Prvá protilátka použitá pri jeho detekcii sa označuje ako OC125 a bola získaná imunizáciou pomocou bunkovej línie OVCA 433, ktorá bola izolovaná z ascitickej tekutiny pacientky so seróznym papilárnym cystadenokarcinómom ovária. Nedávne molekulové analýzy CA 125 antigénu purifikovaného z bunkovej línie OVCAR-3 získanej z ováriového karcinómu ukázali, že ide o bielkovinu charakteru mucínu. Cieľom tohto článku bolo poskytnúť určité smernice pre rutinné klinické využitie stanovenia CA 125 u pacientok s ováriovým karcinómom. Vďaka nízkej senzitivite stanovenia CA 125 v I. štádiu ako aj vďaka nízkej špecificite v tomto období ochorenia, má stanovenie CA 125 pri záchyte ovariálneho karcinómu v počiatočných štádiách len nízku efektivitu. Preto v súčasnosti nie je vyšetrenie hladiny CA 125 samotnej alebo v kombinácii s inými vyšetreniami odporúčané pre skríning ováriového karcinómu u asymptomatických žien. Na druhej strane, predoperačné hladiny CA 125 u postmenopauzových žien môžu pomôcť pri diferenciálnej diagnostike charakteru nejasných útvarov v oblasti malej panvy (benígny - malígny). Opakované vyšetrenia hladiny CA 125 počas chemoterapie ováriového karcinómu sú užitočné pre zhodnotenie odpovede na terapiu. CA 125 predstavuje štandard, voči ktorému by sa mala hodnotiť efektivita nových markerov testovaných pre použitie u pacientok s týmto typom nádorového ochorenia.

Kľúčové slová:
CA 125 - ováriový karcinóm – tumor - markery – skríning – diagnostika - monitorovanie

Úvod

Malígne nádory majú významné postavenie medzi ostatnými ochoreniami nielen pre stále narastajúcu incidenciu týchto procesov v populácii ale aj pre chýbanie účinnej kauzálnej terapie. Nádorové ochorenia predstavujú v industriálnych krajinách Západu po srdcocievnych ochoreniach druhú najčastejšiu príčinu úmrtia. V súčasnosti používané terapeutické postupy (chirurgické odstránenie nádoru, chemoterapia, rádioterapia) sú účinné hlavne u pacientov v počiatočných štádiách ochorenia, takže včasná diagnóza nádorového procesu predstavuje dôležitý predpoklad pre jeho úspešnú liečbu.

Jedným z možných postupov používaných v diagnostike nádorových ochorení je stanovenie tzv. tumor-markerov v biologických tekutinách pacientov. Čo vlastne označujeme ako tumor-arkery? Sú to buď priamo produkty nádorových buniek (s nádorom asociované antigény), alebo sú to látky produkované bunkami zdravých tkanív ako odpoveď organizmu na prítomnosť nádorového procesu v tele (indukované nádorové markery). S nádorom asociované markery predstavujú substancie, ktoré sú súčasťou membrán nádorových buniek alebo ich cytosolu a do telových tekutín sa dostávajú buď aktívnym transportom alebo pasívne.

Po objavení prvých tumor-markerov a ich zavedení do laboratórnej diagnostiky zavládol veľký entuziazmus, že máme k dispozícii významný diagnostický prostriedok umožňujúci odhaliť prítomnosť nádorového procesu už vo včasných štádiách ochorenia. Časom sa však ukázalo, že hladina väčšiny markerov výraznejšie stúpa až u pacientov s rozvinutejším ochorením a že záchytnosť pacientov vo včasnom štádiu ochorenia väčšinou nie je lepšia ako pri zobrazovacích technikách alebo iných diagnostických postupoch. Výhodou vyšetrovania tumor-markerov v porovnaní s rozličnými zložitými zobrazovacími technikami je jeho relatívna jednoduchosť a neinvazívnosť. Odber krvi je pacientmi ďaleko lepšie tolerovaný a akceptovaný ako napr. endoskopické alebo bioptické vyšetrenia. Z tohto dôvodu je vyšetrenie tumor-markerov veľmi výhodné hlavne pri monitorovaní liečby pacientov s nádorovými ochoreniami.

Aké sú kritéria, ktoré by mal spĺňať ideálny tumor-marker? V krátkosti by sme ich mohli charakterizovať nasledovne:

mal by byť produkovaný špecificky nádorovým tkanivom alebo premaligným tkanivom s vysokou predispozíciou progresie do malígneho procesu
mal by byť produkovaný v dostatočnom množstve u všetkých pacientov s daným typom nádoru
mal by mať orgánovo-špecifický charakter, aby sme mohli podľa neho identifikovať orgánovú lokalizáciu nádorového procesu
mal by byť ľahko detekovateľný v telových tekutinách už vo včasných štádiách nádorového ochorenia, alebo ešte v premalignej fáze
koncentrácia markeru v telových tekutinách by mala byť proporcionálna veľkosti nádoru
mal by mať krátky biologický polčas, aby mohol pružne reagovať na zmeny vyvolané liečbou
mala by existovať jednoduchá, spoľahlivá a lacná analytická metóda na stanovenie jeho hladiny

Hneď na začiatku treba konštatovať, že marker spĺňajúci všetky tieto kritéria zatiaľ nepoznáme. Vzhľadom k širokému spektru nádorových ochorení neexistuje dosiaľ žiaden univerzálny tumor-marker a ani senzitivita pri dostatočnej špecificite nedosahuje u žiadneho markera ani zďaleka 100 %.

Po chemickej stránke sú tumor-markery látky rôzneho charakteru. Najčastejšie sú to bielkoviny, resp. glykoproteíny, avšak medzi tumor-markermi nachádzame aj nízkomolekulové látky, ako napr. kyselina vanilmandlová alebo kyselina homovanilová.

V súčasnosti disponujeme v laboratórnej praxi relatívne širokou škálou rôznych markerov líšiacich sa svojou diagnostickou senzitivitou a špecificitou. Niektoré z nich sa používajú v praxi relatívne úspešne už dlhšiu dobu, iné majú zatiaľ skôr experimentálny charakter a presný spôsob ich využitia zatiaľ nie je celkom jasný. Jedným z tých tumor-markerov, ktoré sa používajú v laboratórnej praxi už viac rokov je aj CA 125, ktorý sa využíva u pacientok s ováriovým karcinómom.

Ovariový karcinóm je 5. najčastejšie sa vyskytujúcim nádorom u žien (predstavuje asi 5 % všetkých nádorov u žien a asi 20 % všetkých gynekologických nádorov). Výskyt karcinómu ovárií sa vo svetových štatistikách uvádza okolo 30-50 prípadov na 100000 obyvateľov ročne s celoživotnou incidenciou okolo 1:60 [43]. Aj keď je incidencia karcinómu ovárií signifikantne nižšia ako v prípade najčastejšie sa vyskytujúceho nádoru u žien – nádoru prsníka, prognóza karcinómu ovárií je výrazne horšia. 5ročné prežívanie u karcinómu ovária sa uvádza okolo 42 %, zatiaľ čo u karcinómu prsníka je to okolo 82 % [38]. Ováriový karcinóm sa vyznačuje najvyššou mortalitou spomedzi gynekologických nádorov. Označuje sa aj ako „tichý zabiják“, lebo väčšina pacientok s ováriovým karcinómom je diagnostikovaná až v pokročilom štádiu ochorenia (III.-IV štádium), pričom 5ročné prežívanie u pacientok v tomto štádiu je menej ako 25 %, zatiaľ čo u pacientok diagnostikovaných v počiatočných štádiách ochorenia sa 5ročné prežívanie pohybuje v rozmedzí 50-95 % [34,11,19]. Tieto neradostné fakty zdôrazňujú význam rozpoznania premaligného fenotypu a včasnej diagnostiky tohto nádorového ochorenia. Jednou z diagnostických možností je aj vyšetrovanie tumor-markerov. Najznámejším a najlepšie opísaným tumor-markerom pre ováriový karcinóm je CA 125 antigén.

História

CA 125 bol prvýkrát identifikovaný v r. 1981 pomocou monoklonovej protilátky OC125 [1], získanej imunizáciou myši bunkami z bunkovej línie OVCA 433, ktorá pochádza z ascitickej tekutiny pacientky so seróznym papilárnym cystadenokarcinómom ovária. Postupne bolo získaných a opísaných ďalších 26 iných protilátok, ktoré rozpoznávajú CA 125 antigén, pričom na základe mapovania epitopov a imunochemickými porovnávaniami možno tieto protilátky rozdeliť do 2 skupín – OC125-podobné protilátky a M11-podobné protilátky [22]. Fakt, že väzba M11-podobných protilátok nie je inhibovaná OC-125 protilátkami naznačuje, že oba typy protilátok rozpoznávajú rozdielne epitopy v jednotlivých antigénnych doménach CA 125. Napriek tomu, že CA 125 bol identifikovaný už v r.1981, jeho genetická štruktúra bola stanovená len nedávno [44,25].

Prvá štúdia poukazujúca na možnosť využitia CA 125 antigénu u pacientok s ováriovým karcinómom bola práca Basta et al (1983) [2], ktorí opísali zvýšené hladiny CA 125 u viac ako 80 % pacientok s epitelovým karcinómom ovária.

Štruktúra CA 125 antigénu

CA 125 antigén bol pôvodne identifikovaný ako vysokomolekulový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 200-2000 kDa [6]. V súčasnosti sa na základe podrobnejších analýz ukazuje, že CA 125 antigén má viaceré črty charakteristické pre mucín. Patria k nim napr. v N-koncovej oblasti sa nachádzajúce viaceré zakonzervované tandemové sekvencie bohaté na serín, treonín a prolín a v C-koncovej oblasti nachádzajúca sa transmembránová časť aj cytosolová časť. Na základe týchto čŕt sa CA 125 antigén považuje za mucín a bol označený ako MUC16 [44].

Analýza CA 125 antigénu získaného z ascitovej tekutiny pomocou gélovej filtrácie ukázala prítomnosť vysokomolekulovej frakcie, avšak po opracovaní vzorky laurylsulfátom sodným (SDS) boli identifikované viaceré menšie komponenty s molekulovou hmotnosťou 750, 210, 55 a 15 kDa [7]. Porovnanie výsledkov analýz CA 125 z ascitu, abdomenovej tekutiny, tekutiny z benignej ováriovej cysty a séra pacientky s ováriovým karcinómom ukázalo rozdielnosti v zastúpení týchto komponentov [23]. Heterogenita CA 125 zistená pri vyšetrení ionexovou chromatografiou môže byť dôsledkom rôzneho obsahu kyseliny sialovej [24].

Analýza chemického zloženia CA 125 ukázala, že ide o výrazne glykozylovaný vysokomolekulový proteín so sacharidovými komponentmi viazanými N- aj O-glykozidovými väzbami, pričom podiel sacharidovej zložky predstavuje okolo 25 % z celkovej hmotnosti molekuly [6]. Novšie analýzy ukázali omnoho výraznejší podiel sacharidovej zložky (až 77 % z celkovej hmotnosti) a vysoký podiel serínu, prolínu a treonínu v bielkovinovej časti molekuly [42], čo sú črty podporujúce názor, že CA 125 patrí medzi mucíny. Z hľadiska usporiadania molekuly sa CA 125 skladá z krátkeho cytosolového reťazca, transmembránovej domény a obzvlášť veľmi výrazne glykozylovanej extracelulárnej domény, charakterizovanej opakujúcimi sa úsekmi (viac ako 60krát) zloženými zo 156 aminokyselín, na ktoré sa viažu protilátky OC125 a M11. Presná funkcia CA 125 v bunke zatiaľ nie je jasná.

Expresia CA 125 v tkanivách

CA 125 je fyziologicky produkovaný bunkami coelomového epitelu vo fetálnom období vývoja. V dospelosti je dokázateľný v malom množstve v bunkách coelomového pôvodu ako napr. v endometriu, endocervixe alebo vajíčkovodoch, ale bol zistený aj v niektorých bunkách mezotelového pôvodu ako napr. v pleure, perikarde alebo peritoneu [17]. Nie je prítomný v normálnom ováriovom epiteli avšak k vysokej expresii tejto molekuly nastáva v bunkách seróznych aj mucinóznych papilárnych tumorov ovária [18]. Imunochemické štúdie zdravých tkanív ukázali expresiu CA 125 aj mimo pohlavný trakt, a to v niektorých epitelových bunkách pľúc, mliečnej žľazy, spojovky a tiež v bunkách glandulového epitelu prostaty [21].

Sérové hladiny CA 125 u zdravých žien

Bast et al (1981) vyvinuli za použitia monoklonovej protilátky OC125 imunoradiometrickú metódu na kvantitatívne stanovenie CA 125 v sére [1]. Touto metódou vyšetrili skupinu 888 zjavne zdravých jedincov (mužov aj žien), pričom u 1 % vyšetrených bola sérová hladina CA 125 > 35 kU/l. Vychádzajúc z tejto prvej štúdie bola hodnota 35 kU/l všeobecne akceptovaná ako diskriminačná hranica (cut-off point). V súčasnosti sa používa na stanovenie hladiny CA 125 modifikovaná metóda využívajúca namiesto protilátky OC125 novú monoklonovú protilátku označovanú ako M11. Táto modifikovaná metóda sa označuje ako CA 125 II. Ukázalo sa, že existuje viacero faktorov, ktoré môžu ovplyvniť fyziologické hladiny CA 125 u zdravých žien. Medzi tieto faktory patria nasledovné:

vek – viaceré štúdie ukázali, že zdravé ženy pred menopauzou majú vyššie sérové hladiny CA 125 ako ženy po menopauze [5]. Títo autori zistili pomocou imunoradiometrickej metódy nasledovné hodnoty 95. percentilu: v skupine žien 40–44ročných 36 kU/l, 45–55ročných 30 kU/l a 25 kU/l u žien starších ako 55 rokov. S použitím imunoluminiscenčnej metódy na tom istom súbore žien boli hodnoty 95. percentilu v jednotlivých skupinách veľmi podobné, a to 31, 29 a 21 kU/l. Ani u 1 zo žien starších ako 55 rokov sa nezistila hodnota CA 125 vyššia ako 35 kU/l.
menštruačný cyklus – hladina CA 125 môže u žien kolísať v závislosti na fáze menštruačného cyklu. Grover et al zistili u 5,2 % inak zdravých žien hodnoty CA 125 vyššie ako 35 kU/l, pričom najvyššie hodnoty zistili v období menštruácie [12]. Lehtovirta et al zistili negatívnu koreláciu medzi hladinami CA 125 a progesterónu v premenštruačnej fáze cyklu [20].
gravidita - hladina CA 125 sa zvyšuje v priebehu gravidity, pričom najvyššie hodnoty sa vyskytujú v I. trimestri gravidity [10]
rasové rozdiely – Pauler et al zistili vyšetrením veľkého súboru žien v rámci skríningového programu pre vyhľadávanie karcinómu ovárií aj určité rasové rozdiely v hladinách CA 125 [26]. Najvyššie hodnoty boli u európskej bielej populácie (medián 14,2 kU/l), nižšie hodnoty boli u ázijských žien (medián 13 kU/l) a najnižšie boli hodnoty u afrických žien (medián 9 kU/l).
návykové látky – Pauler et al zistili, že fajčenie a konzumácia kofeínu znižovali hladiny CA 125 [26]

Sérové hladiny CA 125 u žien s benignými ochoreniami

Viaceré benígne ochorenia gynekologického aj negynekologického pôvodu môžu zvyšovať sérovú hladinu CA 125. Z benígnych gynekologických ochorení boli opísané zvýšené hladiny CA 125 u pacientok s endometriózou, myómom uteru, akútnou a chronickou salpingitídou a u pacientok s Meigsovym syndrómom [39,40]. Z negynekologických ochorení sa zistili zvýšené hladiny CA 125 u pacientok s cirhózou pečene, chronickou aktívnou hepatitídou, akútnou a chronickou pankreatitídou a pľúcnymi ochoreniami, obzvlášť ak sú kombinované s postihnutím pleury [39,40,32]. Sérové hladiny CA 125 môžu byť zvýšené u pacientok s benígnym ascitom alebo zápalovým postihnutím peritonea, perikardu alebo pleury [39,40].

Sérové hladiny CA 125 pri neováriových nádoroch

Aj keď protilátka OC125 bola indukovaná imunizáciou bunkami ováriového karcinómu, zvýšené hladiny CA 125 sa môžu zistiť aj u adenokarcinómov iného pôvodu, obzvlášť ak sú prítomné metastázy. Zvýšené sérové hodnoty CA 125 boli opísané u ľudí s pokročilým karcinómom prsníka, kolorekta, pľúc, pankreasu, cervixu, endometria a vajíčkovodov [39,40].

Sérové hladiny CA 125 pri ováriovom karcinóme

Bast a spol. vo svojej pôvodnej štúdii zistili, že 82 % pacientok s karcinómom ovária malo hodnoty CA 125 vyššie ako 35 kU/l [2]. Ďalšie štúdie ukázali, že podiel pacientok s pozitívnym nálezom CA 125, ako aj výška hladiny tohto onkomarkeru závisia od štádia ochorenia a od histologického typu nádoru. Jacobs a Bast zhrnuli údaje z 15 rôznych štúdií a prišli k záveru, že hladina CA 125 bola zvýšená u 50 % pacientok s I. štádiom (podľa FIGO) ochorenia, u 90 % pacientok v II. štádiu, u 92 % v III. štádiu a u 94 % vo IV. štádiu ochorenia [14]. Analýza zvýšených hodnôt podľa histologického typu nádoru ukázala 80 % zvýšených hodnôt u pacientok so seróznym typom karcinómu, 69 % u pacientok s mucinóznym typom, 78 % s endometrioidným typom a 88 % u pacientok s nediferencovaným karcinómom ovária.

Ako teda ukázali výsledky rôznych štúdií, že aj keď je pozitivita nálezu CA 125 u 80-90 % prípadov zo všetkých pacientok s prítomným nádorom ovária, frekvencia výskytu pozitívnych nálezov je vyššia u nemucinóznych typov ako u mucinóznych typov nádoru a je vyššia u pacientok v pokročilejšom štádiu ochorenia ako u pacientok v počiatočnom štádiu.

Využitie stanovenia hladiny CA 125 ako markeru ováriového karcinómu

Ako už bolo v úvode spomenuté, od dobrého tumor-markeru sa očakáva možnosť využitia pri vyhľadávaní asymptomatických pacientov (skríning) s nádorom v počiatočnom štádiu, pri diagnostike a diferenciálnej diagnostike a taktiež pri monitorovaní liečby nádoru, resp. pri včasnom zisťovaní recidívy ochorenia.

Skríning

Keďže u pacientok s karcinómom ovária chýba špecifická symptomatológia, 65-75 % nádorov ovárií sa diagnostikuje až v pokročilom štádiu, pričom 5ročné prežívanie je u pacientok diagnostikovaných v III. a IV. štádiu ochorenia len okolo 10 %. Z týchto skutočností vyplýva, že zlepšenie prognózy týchto pacientok spočíva v posunutí diagnózy do skorších štádií ochorenia.

Medzi potenciálne skríningové postupy pri vyhľadávaní pacientok s karcinómom ovária sa v súčasnosti zaraďujú transabdomenové a transvaginálne sonografické vyšetrenie, farebné dopplerovské vyšetrenie a stanovenie hladiny CA 125 v sére [8]. Z týchto postupov je vyšetrenie hladiny CA 125 atraktívne pre svoju neinvazívnosť, je relatívne lacné a široko dostupné vyšetrenie.

Použitie samotného vyšetrenia hladiny CA 125 ako skríningového parametra má však viacero závažných obmedzení. Ako už bolo spomenuté v predchádzajúcej časti, je to relatívne nízka senzitivita vyšetrenia CA 125 v I. štádiu ochorenia (len 50 % pacientok s nádorovým ochorením má patologicky zvýšenú hladinu CA 125). Špecificita vyšetrenia v tomto štádiu tiež nie je najvyššia. Nižšia senzitivita a špecificita vyšetrenia spolu s nízkou prevalenciou ováriového karcinómu v bežnej populácii podmieňujú len nízku pozitívnu prediktívnu hodnotu vyšetrenia CA 125 ako samotného skríningového parametru pre záchyt karcinómu ovária v počiatočnom štádiu. Pri senzitivite 80 %, špecificite 99 % a prevalencii 0,0003 v bežnej populácii, vychádza pozitívna prediktívna hodnota vyšetrenia CA 125 len 2,3 % [13]. V praxi by to znamenalo, že z 50 žien, ktoré by podstúpili laparoskopiu, resp. laparatomiu, by v skutočnosti mala len 1 žena karcinóm ovária. Podľa Jacobsa a Basta by skríningové vyšetrenie pre ováriový karcinóm malo mať pozitívnu prediktívnu hodnotu aspoň 10 %, aby bolo klinicky efektívne [14]. Pri tejto prediktívnej hodnote by na 10 laparoskopií pripadal 1 diagnostikovaný karcinóm ovária.

Za účelom zvýšenia klinickej využiteľnosti vyšetrenia CA 125 ako skríningového parametra boli preverené viaceré postupy: kombinácia vyšetrenia CA 125 s vyšetrením hladiny niektorých ďalších onkomarkerov, sekvenčné vyšetrenie hladiny CA 125 hodnotiace dynamiku zmien tohto tumor-markeru a kombinácia vyšetrenia CA 125 so sonografickým vyšetrením.

Kombinácia vyšetrenia CA 125 so sonografickým vyšetrením sa z uvedených postupov využíva najčastejšie [4,3]. Pri tejto kombinácii sa ako prvá vyšetruje hladina CA 125 a sonografické vyšetrenie sa robí len v prípade nálezu patologicky zvýšenej hladiny CA 125. Výhodou tohto postupu je, že len menšia časť žien potrebuje sonografické vyšetrenie, čo znižuje jednak ekonomické náklady, jednak nároky na kvalifikovaný personál (skúsený sonografista). Jacobs et al vo veľkej štúdii s 22 000 ženami uvádzajú pozitívnu prediktívnu hodnotu kombinácie vyšetrenia CA 125 a sonografie okolo 26 % [15]. Jacobs et al prezentovali výsledky pilotnej randomizovanej štúdie hodnotiacej kombináciu vyšetrenia CA 125 a sonografického vyšetrenia [16].

Išlo o štúdiu, do ktorej boli zaradené ženy po menopauze vo veku 45 rokov a viac, ktoré boli rozdelené do 2 skupín – kontrolnej a skríningovej. Ženy v skríningovej skupine boli 3krát do roka podrobené vyšetreniu CA 125 a sonografickému vyšetreniu panvovej oblasti, ak hladina CA 125 prekročila 30 kU/l. Zo žien tejto skupiny sa 29 podrobilo chirurgickému vyšetreniu, pričom ováriový karcinóm bol zistený u 6 žien. Pozitívna prediktívna hodnota tohto postupu bola 20,7 %. Počas ďalších 7 rokov sledovania bolo v skríningovej skupine zachytených ďalších 10 prípadov karcinómu ovária. V kontrolnej skupine sa v tom istom sledovanom období diagnostikovalo 20 prípadov ováriového karcinómu. Prežívanie žien s ováriovým karcinómom v skríningovej skupine bolo signifikantne vyššie ako v kontrolnej skupine (73 mesiacov vs 42 mesiacov).

Ďalšou možnosťou ako zvýšiť efektivitu samotného vyšetrenia CA 125 pri skríningu ováriového karcinómu je sekvenčné vyšetrenie CA 125. Skates et al (1995) vypracovali algoritmus na zhodnotenie rizika ováriovej malignity zahŕňajúci vek pacientky, zmenu hladiny CA 125 v čase a absolútnu hodnotu CA 125 [35]. Algoritmus je založený na zisteniach, že ženy s ováriovým karcinómom majú obvykle stúpajúcu hladinu CA 125, zatiaľ čo ženy s benignými ochoreniami majú tendenciu ku konštantným, resp. klesajúcim hladinám CA 125. Algoritmus zohľadňuje rýchlosť nárastu koncentrácie CA 125 (slope) a východiskovú hodnotu CA 125 (intercept). Pri použití tohto algoritmu dospeli ku hodnotám senzitivity 83 %, špecificity 99,7 % a prediktívnej hodnote 16 %. Vo svojej novšej a rozsiahlejšej štúdii Skates et al poukazujú na skutočnosť, že kalkulácia rizika založená na hodnotení nárastu CA 125 vyšetrením viacerých vzoriek v určitých časových intervaloch je výhodnejšia a spoľahlivejšia ako hodnotenie fixnej cut-off hodnoty [36].

Tretí postup predstavuje kombináciu vyšetrenia hladiny CA 125 s vyšetrením koncentrácie niektorých ďalších onkomarkerov.

Aj keď vyšetrenie CA 125 ako skríningový parameter detekuje u časti asymptomatických žien prítomnosť ováriového karcinómu, zatiaľ nemáme objektívne potvrdené, či tento skríning znižuje mortalitu [8]. EGTM Panel preto odporúča, aby sa skríning ováriového karcinómu u asymptomatických žien bez pozitívnej rodinnej anamnézy za použitia stanovenia CA 125 či už samotného alebo v kombinácii s ultrazvukovým vyšetrením nerobil, s výnimkou využitia v klinických trialoch.

Na druhej strane, u žien s hereditárnym syndrómom karcinómu ovárií, kde celoživotné riziko vzniku ováriového karcinómu predstavuje asi 40 %, sa odporúča aspoň 1krát do roka rektovaginálne vyšetrenie panvovej oblasti, transvaginálne sonografické vyšetrenie a vyšetrenie hladiny CA 125 (NIH Consensus Developmental Panel on Ovarian Cancer, 1995). Z novších údajov je to spojený panel National Academy of Biochemistry/EGTM Panel, ktorý odporúča, aby sa u žien s pozitívnou rodinnou anamnézou ováriového karcinómu alebo karcinómu prsníka alebo u žien s dokázanou mutáciou BRCA1 alebo BRCA2, vyšetrovala hladina CA 125 každých 6 mesiacov a aby sa 1krát do roku urobilo transvaginálne sonografické vyšetrenie [9].

Diferenciálna diagnostika procesov v malej panve

U žien s nálezom pelvickej masy je výhodné už pred operáciou vedieť, či ide o benigný alebo maligný proces. Viaceré retrospektívne aj multicentrické prospektívne štúdie ukázali, že vyšetrenie sérovej hladiny CA 125 môže byť nápomocné pri tejto diferenciácii [15,33]. Zhodnotenie multicentrickej prospektívnej štúdie Schuttera et al ukázalo, že s použitím diskriminačnej hranice 35 kU/l pre CA 125, bola úspešnosť diferenciácie medzi malígnym a benígnym procesom 77 % [33]. Na porovnanie, transvaginálne sonografické vyšetrenie malo 74% úspešnosť. Vyšetrenie hladiny CA 125 tak môže pomôcť k predoperačnému zhodnoteniu zmeny v malej panve. Ak je CA 125 zvýšené, pacientka by mala byť urýchlene odporučená na pracovisko venujúce sa gynekologickej onkológii.

Monitorovanie terapie ováriového karcinómu

Podobne, ako to vidíme pri iných tumor-markeroch, aj pre CA 125 platí, že jeho najväčšie uplatnenie je pri monitorovaní terapie a odhalení prípadnej recidívy ochorenia. Bola zistená korelácia medzi kontinuálnym poklesom hladiny CA 125 vo vzorkách odoberaných postupne v určitých intervaloch a úspešnou odpoveďou na chemoterapiu a rovnako bola potvrdená závislosť medzi kontinuálnym vzostupom hladiny CA 125 v opakovaných vzorkách a progresiou ochorenia [2,41]. Pokiaľ chceme použiť vyšetrenie CA 125 ako parameter pre hodnotenie úspešnosti chemoterapie, mala by byť východisková hodnota tohto markeru pred začatím terapie vyššia ako 2násobok hornej hranice normy. Chirurgické odstránenie nádorového tkaniva alebo paracentéza môžu spôsobiť prechodné zvýšenie sérovej hladiny CA 125 [37].

Problémom zostáva definícia kritéria, aká má byť zmena hladiny CA 125 aby sme ju mohli považovať za prejav úspechu terapie, resp. progresie ochorenia. Vychádzajúc zo svojej pilotnej štúdie a následného testovania v 2 ďalších štúdiách, Rustin et al stanovili nasledovné kritériá pre hodnotenie odpovede na chemoterapiu pomocou CA 125 [28]. Ako úspešnú odpoveď na chemoterapiu hodnotíme pokles hladiny CA 125 o 50 %, resp. 75 % [27]. Pre kritérium 50% odpovede sa vyžaduje vyšetrenie 4 vzoriek séra, 2 úvodných vykazujúcich zvýšené hodnoty CA 125, a nasledovných 2 vzoriek s minimálne 50% znížením hladiny. Pre kritérium 75% odpovede sú potrebné len 3 vzorky, ktoré musia vykazovať kontinuálny pokles aspoň o 75 %. Pri oboch definíciách musí byť interval medzi poslednou a predposlednou vzorkou aspoň 28 dní. Pacientky, u ktorých východiskové hodnoty CA 125 sú nižšie ako 40 kU/l, nemôžu byť hodnotené podľa týchto kritérií. Obe tieto definície boli retrospektívne testované v 19 klinických štúdiách 2. fázy testovania 14 rozdielnych cytostatík. Výsledky tohto zhodnotenia viedli Rustina et al k záveru, že kritérium 50%, resp. 75% poklesu hladiny CA 125 možno považovať za štandardné kritériá hodnotenia liečby [29].

Jednoduchšiu definíciu úspešnej odpovede na chemoterapiu hodnotením pomocou CA 125 navrhla GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup). Podľa tejto definície za úspešnú odpoveď na terapiu hodnotením pomocou CA 125 sa považuje aspoň 50% pokles hladiny CA 125 v porovnaní s hodnotami pred začatím terapie. Tento pokles musí byť potvrdený a udržaný aspoň 20 dní. Pacientky môžu byť hodnotené na základe vyšetrenia CA 125 len vtedy, ak východiskové hodnoty CA 125 sú vyššie ako 2násobok hornej hranice normy a boli namerané v období 2 týždňov pred zahájením terapie [31].

Je bežným zvykom, že pacienta po úspešnom ukončení primárnej terapie sledujeme aj naďalej, aby bolo možné včas odhaliť prípadnú recidívu ochorenia. Tuxen et al (1995) a Tuxen (2001) zhodnotením viacerých štúdií ukázali, že interval medzi nálezom zvýšenej hladiny CA 125 v sére a objavením sa klinických príznakov progresie ochorenia sa pohybuje v rozmedzí 1-15 mesiacov, s mediánom okolo 3-4 mesiace [39,40]. Podobne ako v prípade hodnotenia úspešnosti terapie aj tu sa stretávame s rôznymi kritériami pre definíciu progresie ochorenia. Môžeme sa stretnúť s kritériom 50% zvýšenia, 100% zvýšenia alebo zvýšenia hladiny CA 125 na 2násobok hornej hranice normy. Táto posledná definícia vychádza zo štúdií Rustina et al [28,30]. Títo autori zistili, že kritérium zvýšenia hladiny CA 125 na 2násobok hodnoty hornej hranice normy v období po skončení primárnej chemoterapie predpovedalo recidívu ochorenia so senzitivitou 84 % a frekvencia falošne pozitívnych výsledkov bola len 2 %. V prípade pacientov, u ktorých nenastala úplná normalizácia hladiny CA 125 po skončení chemoterapie, použitie kritéria nálezu vzostupu CA 125 na 2násobok najnižšej hodnoty CA 125 po skončení terapie predpovedalo progresiu ochorenia so senzitivitou 94 % a špecificitou takmer 100 %. Aj keď tieto definície vyžadujú ďalšiu validáciu, boli akceptované GCIG pre definíciu progresie ochorenia po skončení primárnej chemoterapie. Neslobodno však zabúdať, že existuje časť pacientov, u ktorých nachádzame falošne negatívne výsledky vyšetrenia CA 125, napriek histologicky dokázanej progresii ochorenia. Ako zdôvodnenie tohto faktu sa uvádza horšia priestupnosť nádorového markeru do cirkulácie následkom vplyvu chemoterapie na bazálne membrány.

Závery

V súčasnosti CA 125 antigén predstavuje najpoužívanejší a najvhodnejší onkomarker u pacientok s ováriovým karcinómom. Ako u väčšiny iných onkomarkerov sa vzhľadom na relatívne nižšiu špecificitu a senzitivitu nehodí pre včasnú diagnostiku karcinómu ovária. Zvýšenie efektivity a prediktívnej hodnoty vyšetrenia CA 125 pri skríningu karcinómu ovária je možné dosiahnuť kombináciou so sonografickým vyšetrením panvovej oblasť. Na druhej strane, vyšetrenie CA 125 sa však odporúča pre skríning karcinómu ovária v rizikových skupinách pacientok. U žien po menopauze je vyšetrenie CA 125 dobrou pomôckou pri diferenciálnej diagnostike patologických nálezov v malej panve (diferenciácia medzi benígnym a malígnym charakterom lézie). Absolútne hodnoty CA 125 pred začatím terapie, resp. rýchlosť jeho poklesu po zahájení liečby majú určitú prognostickú hodnotu. Ťažisko využitia vyšetrenia CA 125 spočíva v monitorovaní liečby ováriového karcinómu a pri včasnej diagnostike recidívy, resp. ďalšej progresie ochorenia.

prof. MUDr. Ladislav Turecký, CSc.

Citylab, a.s. Zdravotné stredisko, Bratislava

Zdroje

1. Bast RC, Feeney M, Lazarus H et al. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J Clin Invest 1981; 68: 1331-1337.

2. Bast RC, Klug TL, St John E et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1983; 309: 883-887.

3. Bast RC, Urban N, Shridhar V et al. Early detection of ovarian cancer: promise and reality. Cancer Treat Res 2002; 107: 61-97.

4. Bell R, Petticrew M, Sheldon T. The performance of screening test for ovarian cancer: results of a systematic review. Br J Obstet Gynecol 1998; 105: 1136-1147.

5. Bonfrer JMG, Korse CM., Verstraeten RA et al. Clinical evaluation of the Byk LIA-mat CA 125 II assay: discussion of a reference value. Clin Chem 1997; 43: 491-497.

6. Davis HM, Zurawski VR, Bast RC, Klug TL. Characterization of the CA125 antigen associated with human epithelial ovarian carcinoma. Canc Res 1986; 46: 6143-6148.

7. de los Frailes MT, Stark S, Jaeger W et al. Purification and characterization of the CA 125 tumor-associated antigen from human ascites. Tumour Biol 1993; 14: 18-29.

8. Duffy MJ, Bonfrer JM, Kulpa J et al. CA 125 in ovarian cancer: European group on tumor markers guidelines for clinical use. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 679-691.

9. Fleisher M, Dnistrian AM, Sturgeon CM. Practice guidelines and recommendations for use of tumor markers in clinic. In: Diannidis EP, Fritsche H, Schwartz MK Chan DW (eds). Tumor markers, physiology, pathobiology, technology and clinical applications. Washington DC: AACC Press 2002: 33-63.

10. Gocze PM, Szabo DG, Than GN et al. Occurence of CA 125 and CA 19-9 tumor associated antigens in sera of patients with gynaecologic, trophoblastic and colorectal tumors. Gynecol Obstet Invest 1988; 25: 268-272.

11. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2001. CA Cancer J Clin 2001; 51: 15-36.

12. Grover S, Koh H, Weideman P, Quinn MA. The effect of the menstrual cycle on srum CA 125 levels, a population study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 1379-1381.

13. Hensley ML, Castiel M, Robson ME. Screening for ovarian cancer: what we know, what we need to know. Oncology 2000; 14: 1601-1606.

14. Jacobs I, Bast RC. The CA 125 tumor-associate antigen: a review of the literature. Human Reprod 1989; 4: 1-12.

15. Jacobs IJ, Rivera H, Oram DH, Bast RC. Differential diagnosis of ovarian cancer with tumour markers CA 125, CA 15-3 and TAG-72-3. Br J Obstet Gynecol 1993; 100: 1120-1124.

16. Jacobs IJ, Skates SJ, MacDonald N et al. Screening for ovarian cancer: a pilot randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1207-1210.

17. Kabawat SE, Bast RC, Bhan AK et al. Tissue distribution of a coelomic-epithelium related antigen recognized by the monoclonal antibody OC125. Int J Gynecol Pathol 1983; 2: 275-285.

18. Kabawat SE, Bast RC, Welch WR et al. Immunopathologic characterization of a monoclonal antibody that recognizes common surface antigens of human ovarian tumors of serous, endometrioid and clear cell types. Am J Clin Pathol 1983; 79: 98-104.

19. Kozak KR, Su F, Whitelegge JP et al. Characterization of serum biomarkers for detection of early stage ovarian cancer. Proteomics 2005; 5: 4589-4596.

20. Lehtovirta P, Apter D, Stenman UH. Serum CA 125 antigen levels during the menstrual cycle. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 930-933.

21. Nap M. Immunohistochemistry of CA 125. Unusual expression in normal tissues, distribution in the human fetus and questions around its application in diagnostic pathology. Int J Biol Markers 1998; 13: 210-215.

22. Nustad K, Bast RC, O´Brien TJ et al. Specificity and affinity of 26 monoclonal antibodies against the CA 125 antigen: first report from the ISOBM TD-1 workshop. Tumour Biol 1996; 17: 196-219.

23. Nustad K, Onsrud M, Jansson B, Warren D. CA 125 - epitopes and molecular size. Int J Biol Markers 1998; 13: 196-199.

24. O´Brien TJ, Tanimoto H, Konishi I, Gee M. More than 15 years of CA 125: what is known about the antigen, its structure and its function. Int J Biol Markers 1998; 13: 188-195.

25. O´Brien TJ, Beard JB, Underwood LJ et al. The CA 125 gene: an extracellular superstructure dominated by repeat sequences. Tumour Biol 2001; 22: 348-366.

26. Pauler DK, Menon U, McIntosh M et al. Factors influencing serum CA 125 II levels in healthy postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 489-493.

27. Rustin GJS. Use of CA 125 to assess response to new agents in ovarian cancer trials. J Clin Oncol 2003; 21: 187-193.

28. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 1545-1551.

29. Rustin GJS, Nelstrop AE, Bentzen SM et al. Selection of active drugs for ovarian cancer based on CA 125 and standard response rates in phase II trials. J Clin Oncol 2000; 18: 1733-1739.

30. Rustin GJS, Marples M, Nelstrop AE et al. Use of CA 125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels. J Clin Oncol 2001; 19: 4054-4057.

31. Rustin GJS, Quinn M, Thigpen T et al. Re: new guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (ovarian cancer). J Natl Cancer Inst 2004; 96: 487-488.

32. Schoniger-Hekele M, Muller Ch. The combined elevation of tumor markers CA 19-9 and CA 125 in liver disease patients is highly specific for severe liver fibrosis. Digestive Dis Sci 2006; 51: 338-345.

33. Schutter EMJ, Kenemans P, Sohn C et al. Diagnostic value of pelvic examination, ultrasound and serum CA 125 in post-menopausal women with a pelvic mass. Cancer 1994; 74: 1398-1406.

34. Schwartz PE, Taylor KJ. Is early detection of ovarian cancer possible? Ann Med 1995; 27: 519-528.

35. Skates SJ, Xy FJ, Yu YH et al. Towards an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. Cancer 1995; 76: 2004-2010.

36. Skates SJ, Menon V, MacDonald N et al. Calculation of the risk of ovaria cancer from serial CA 125 values for preclinical detection in postmenopausal women. J Clin Oncol 2003; 21: 206-210.

37. Talbot R, Jacobsen DJ, Nagorney DM, Malkasian GD. Temporary elevation of CA 125 after abdominal surgical treatment for benign disease and cancer. Surg Gynaecol Obstet 1989; 168: 407-412.

38. Tortolero-Luna G, Mitchell MF. The epidemiology of ovarian cancer. J Cell Biochem 1995; 23(suppl): 200-207.

39. Tuxen MK. Tumor marker CA 125 in ovarian cancer. J Tumor Markers Oncol 2001; 16: 49-68.

40. Tuxen MK, Soletormos G, Dombernowsky P. Tumor markers in the management of patients with ovarian cancer. Cancer Treat Rev 1995; 21: 215-245.

41. van der Burg ME, Lammes FB, Verweij J. The role of CA 125 in the early diagnosis of progressive disase in ovarian cancer. Ann Oncol 1990; 1: 301-302.

42. van den Steen P, Rudd PM, Dwek RA, Opdenakker G. Concepts and principles of O-linked glycosylation. Crit Rev Biochem Molec Biol 1998; 33: 151-208.

43. Whitehouse C, Solomon E. Current status of the molecular characterization of the ovarian cancer antigen CA 125 and implications for its use in clinical screening. Gynecol Oncol 2003; 88: S152-S157.

44. Yin BWT, Lloyd KO. Molecular cloning of the CA 125 ovarian cancer antigen: identification as a new mucin, MUC 16. J Biol Chem 2001; 276: 27371-27375.