Prevalence a geografická distribuce HPV-infekce: Víme, proti čemu budeme očkovat?

Souhrn

Pro objasnění geografických variací v distribuci jednotlivých typů lidských papiloma virů (human papilloma virus – HPV) jsme provedli analýzu publikovaných údajů v mezinárodních studiích. Byly vyhodnoceny dopady případných změn na účinnost screeningových „HPV-koktejlů“ a schopnost vakcín zabránit vzniku cervikálního karcinomu. HPV 16 byl nalezen signifikantně častěji v severní Africe, HPV 18 v Asii, HPV 45 v subsaharské Africe a HPV 31 ve Střední a Jižní Americe. Případné modifikace screeningových HPV-koktejlů by měly zřejmě malý dopad a byly by irelevantní pro screeningové programy. Vakcína zahrnující typy 16 a 18 by teoreticky mohla předejít 71 % cervikálních karcinomů na celém světě, ale její dopad s ohledem na distribuci HPV-typů by byl vyšší v Asii, Evropě a Severní Americe. Naproti tomu, vakcína obsahující 7 nejčastějších HPV-typů by mohla zabránit až 87 % cervikálních karcinomů na světě, s malými regionálními variacemi.

Klíčová slova:
human papilloma virus – geografická distribuce HPV – prevence HPV – vakcína proti HPV – cervikální karcinom

Úvod

Výzkum v posledním desetiletí jednoznačně prokázal, že sexuálně přenosná infekce karcinogenními typy lidského papilomaviru (HPV), často uváděnými jako high-risk-typy HPV, je nezbytná pro následný vznik prakticky všech cervikálních karcinomů [1]. HPV-infekce je však zcela běžná u sexuálně aktivních žen a v naprosté většině případů buď spontánně vymizí, nebo způsobí pouze přechodné méně závažné léze. Celkem bylo sekvenováno 118 HPV-typů, ačkoliv existuje zřejmě více než 200, jak vyplývá z údajů o částečně sekvenovaných fragmentech DNA [2]. Přibližně 40 specifických HPV-typů infikuje mužský a ženský genitální trakt a 2/3 z nich jsou klasifikovány jako vysoce rizikové pro své etiologické spojení s karcinomem cervixu [3]. HPV-typy spojované s bradavicemi genitálu, jako např. HPV 6 a HPV 11 bývají označovány jako nízko rizikové, protože jsou velmi zřídka spojovány se zhoubným onemocněním.

Každoročně je na celém světě diagnostikováno přibližně 500 000 nových případů invazivních cervikální karcinomů [4]. Prevalence cervikální HPV-infekce u žen je z celosvětového pohledu velmi rozdílná a souvisí s odpovídajícím rizikem vzniku cervikálního karcinomu. Solidní údaje o distribuci jednotlivých HPV-typů v populaci jsou nezbytným předpokladem pro rozvoj a zdokonalování nových screeningových HPV-testů a pro vyhodnocení efektivity budoucí vakcinace proti HPV-infekci s rozdílným stupněm závažnosti. I když jsou údaje z řady regionů neúplné, nebo zcela chybějí, pokusili jsme se v tomto článku shrnout dostupná data o prevalenci a geografické distribuci HPV-infekce u žen i s ohledem na situaci v Evropě a České republice. Je totiž zřejmé, že zejména s ohledem na ekonomickou náročnost budou případné nové HPV-testy, eventuálně HPV-vakcíny konstruovány spíše z hlediska větších regionálních celků.

HPV-infekce u žen s normálním cytologickým stěrem

Clifford et al provedli analýzu údajů Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (International Agency for Researche on Cancer - IARC), která shromáždila údaje o prevalenci HPV-infekce u žen z 11 zemí subsaharské Afriky, Asie, Jižní Ameriky a Evropy [5]. Z této práce vyplývají až 20násobné rozdíly v celkové prevalenci HPV-infekce. HPV-prevalence standardizovaná dle věku byla přibližně 5krát vyšší v subsaharské Africe než v Evropě. Střední hodnoty byly v jižní Americe a Asii.

Rozdíly se nejvíce týkaly HPV 16. HPV-pozitivní ženy měly v Evropě 2násobnou prevalenci HPV 16 ve srovnání s ženami ze subsaharské Afriky, ale současně mnohem nižší výskyt jiných vysoko anebo nízko rizikových typů (HPV 35, HPV 45, HPV 52, HPV 56, HPV 58). U žen z Jižní Ameriky byla prevalence HPV-typů přibližně uprostřed ve srovnání se situací v Evropě a v subsaharské Africe. Prevalence HPV typů v Asii byla velmi heterogenní, zřejmě i s ohledem na heterogenitu asijské populace. Porovnání dostupných údajů ze Severní Ameriky potom ukazuje přibližně stejnou prevalenci HPV 16 jako v Evropě [6]. Prevalence HPV 18 byla velmi podobná ve všech regionech.

HPV‑infekce u žen s LSIL (low grade squamous intraepithelial laesion)

V roce 2005 byla publikována metaanalýza údajů týkajících se HPV-prevalence u LSIL-lézí v různých geografických regionech, včetně České republiky [7,8]. Středně vysoké hodnoty HPV-prevalence v rozmezí od 67,1 až 68,3 % byly zaznamenány pro Evropu, Jižní a Střední Ameriku a Asii. Velmi vysoké (80,2 %), a naopak velmi nízké (59,1 %) hodnoty byly v Severní Americe, respektive v Africe. Nejčastějším HPV-genotypem u LSIL-lézí se ve všech regionech ukázal jasně být HPV 16. I tady se však projevila geografická variabilita, při níž HPV-pozitivní ženy s LSIL z Afriky měly mnohem nižší pravděpodobnost výskytu HPV 16 ve srovnání s ženami z Evropy a Severní Ameriky. U žen z Jižní a Střední Ameriky byla pravděpodobnost výskytu středně vysoká. Naproti tomu HPV-pozitivní LSIL-nálezy ze Severní Ameriky a Asie měly významně vyšší zastoupení HPV 18 typu než LSIL-nálezy z Evropy a Jižní nebo Střední Ameriky. Statisticky významně vyšší byla rovněž prevalence HPV 58 v Asii a HPV 31 v Evropě.

HPV-infekce u žen s HSIL (high grade squamous intraepithelial laesion) a invazivním cervikálním karcinomem

Vzhledem k tomu, že výsledky u HSIL a invazivního karcinomu byly téměř identické, sdružili jsme je do jednoho oddílu. Celková HPV-prevalence se pohybovala od 79,3 % v Asii, po 88,1 % v Severní Americe a Austrálii, ale signifikantně se mezi regiony nelišila [9,10]. Ve srovnání se studiemi používajícími velmi citlivé techniky pro detekci HPV, a dosahujícími téměř 100 % HPV-prevalence tak byly ovšem udávané hodnoty relativně nízké [11]. Výskyt HPV DNA byl signifikantně nižší u adenokarcinomů (76,5 %) než u spinocelulárních karcinomů (87,3 %). Nejčastějšími HPV-typy byly HPV 16, 18, 45, 31, 33, 58, 52, 35, 59, 56, 6, 51, 68, 39, 82, 73, 66 a 70. Další HPV-typy představovaly méně než 0,2 % případů. HPV 16 byl častěji identifikován u spinocelulárního (55,2 %) než u žlázového (31,3 %) karcinomu. Podobná relace platila pro typy 31, 33, 52 a 58. Naproti tomu HPV 18 byl přítomen častěji u případů žlázového (37,7 %) než spinocelulárního (12,3 %) karcinomu. Častější výskyt u žlázového než u spinocelulárního karcinomu platil i pro HPV 45.

Predominantním typem ve všech regionech byl HPV 16. Jeho prevalence byla statisticky významně vyšší v Severní Africe, Evropě a Severní Americe, a naopak nižší v Asii. Pro HPV 18 byla nízká prevalence pozorována ve Střední a Jižní Americe, a naopak vysoká prevalence v Asii. HPV 45 bylo významně zastoupeno v subsaharské Africe. Prevalence HPV 31 byla vyšší ve Střední a Jižní Americe a nižší v Asii. Asie se od ostatních regionů lišila vyšším výskytem HSIL- lézí a invazivních karcinomů s přítomností HPV 58 a 52.

Screening, management a prevence HPV-infekce

Je zřejmé, že podíl vysoko rizikových HPV-infekcí zahrnujících HPV 16 a HPV 18 se v regionech liší. Nejvyšší je v Evropě a v Severní Americe, zatímco nejnižší je v subsaharské Africe. Regionální heterogenita ovšem ustupuje do pozadí se stupňující se závažností lézí, přitom se HPV 16 stává jasně dominantním typem.

Z přehledu geografických variací prevalence HPV-infekce je možné konstatovat, že v současné době pro screening a management cervikálních lézí užívaný „HPV-koktejl“ Hybrid Capture II (HC2) system obsahující 13 HPV-typů (16, 18, 45, 31, 52, 33, 58, 35, 59, 51, 56, 39 a 68) by jako HPV-pozitivních detekoval 91,6 % všech karcinomů. Ze statistických analýz vyplývá, že přidání HPV 73 a 82, klasifikovaných jako vysoko rizikové typy by vedlo ke zvýšení senzitivity o 0,6 % [12]. Přidání dalších 3 HPV-typů klasifikovaných jako pravděpodobně vysoko rizikové (HPV 26, 53 a 66) by vedlo ke zvýšení senzitivity současného HC2 o 1,2 %. Naopak redukce screeeningového koktejlu na 7 nejčastějších HPV-typů by vedla ke snížení senzitivity o 5,5 %.

V současné době testované vakcíny (bivalentní HPV 16/18 a tetravalentní HPV 6/11/16/18) by měly teoreticky zabránit vzniku 71 % cervikálních karcinomů na světě [13,14]. Jejich dopad by měl být větší v Asii (73,5 %), Evropě a Severní Americe (71,5 %) než v Africe (67,7 %) nebo Střední a Jižní Americe (65,0 %). Podle nejnovějších údajů z randomizované studie hodnotící efektivitu bivalentní HPV 16/18 vakcíny, by její účinnost měla být ve skutečnosti výrazně vyšší (až 80 %) díky zkříženě protektivnímu účinku proti HPV-typům 31 a 45 [14]. Vakcína, která by obsahovala 7 nejčastějších HPV-typů (16, 18, 45, 31, 33, 52 a 58) by zabránila vzniku 87,4 % cervikálních karcinomů na světě: 90,6 % v severní Africe; 88,8 % v Asii; 86,5 % v subsaharské Africe; 85,8 % v Evropě a Severní Americe a 84,9% ve Střední a Jižní Americe.

Závěr

Závěrem je možné konstatovat, že další modifikace v současné době používaném systému HC2 by nevedly k zásadnímu zlepšení účinnosti tohoto testu.

Vakcína obsahující 7 nejčastějších HPV-typů by teoreticky zabránila vzniku 87 % cervikálních karcinomů na celém světě s poměrně malými geografickými variacemi a ochranný efekt vztahující se na méně časté HPV-typy by bylo zřejmě obtížné jasně prokázat.

prim. doc. MUDr. Radovan Pilka, Ph.D.¹

doc. MUDr. Zdeněk Rokyta, CSc.²

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF UP a FN Olomouc

²Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň