Alergická bronchopulmonální aspergilóza jako nemoc z povolání

Souhrn

Práce shrnuje poznatky o etiologii, patogenezi, klinickém obrazu, diagnostice a léčbě alergické bronchopulmonální aspergilózy. Přináší kazuistiku onemocnění u mladého nemocného s pracovní anamnézou expozice plesnivějící kukuřici. Po počátečních necharakteristických obtížích došlo k rozvoji námahové a později i klidové dušnosti, dráždivého kašle, objevila se horečka do 38 °C, bolesti na hrudi. Ambulantní antibiotická a bronchodilatační léčba nevedla k ústupu obtíží, pacient byl hospitalizován a vyšetřen na plicní klinice. Po kortikosteroidní a bronchodilatační terapii byl stav nemocného zlepšen, po 9 měsících byl zhojen. Hygienické šetření na pracovišti potvrdilo splnění podmínek vzniku nemoci z povolání, u pacienta byla uznána alergická bronchopulmonální aspergilóza jako nemoc z povolání.

Klíčová slova:
alergická bronchopulmonální aspergilóza, plicní aspergilóza, astma bronchiale, aspergillus

Úvod

Onemocnění alergickou bronchopulmonální aspergilózou (ABPA) bylo poprvé popsáno v roce 1952. Jedná se o nepříliš časté, ale závažné onemocnění charakterizované chronickým zánětem plic a dýchacích cest. Nejčastěji je ABPA diagnostikována u astmatiků a u osob s cystickou fibrózou plic. Příčinou nemoci je alergická reakce dýchacích cest při jejich kolonizaci mikromycetami, nejčastěji Aspergillus fumigatus. Na onemocnění je třeba myslet při perzistujících astmatických obtížích vyžadujících ke kompenzaci stále častější kúry perorálními kortikosteroidy nebo při zhoršování cystické plicní fibrózy.

Etiopatogeneze

Jako příčina popsaného onemocnění je uváděna hypersenzitivní reakce zprostředkovaná IgE, která vzniká u imunokompetentních pacientů na alergeny mikromycet Aspergillus fumigatus, ale také Candida albicans, Aspergillus ochraceus, A. oryzae, A. terreus, Curvularia lunata, Drechlera hawaiensis, Geotrichum candidum, Penicillium a Stemphyllium lanuginosum v plicích a v dýchacích cestách. Histologicky se jedná o IgE mediovaný zánět bronchiální stěny s mononukleární a/nebo eozinofilní infiltrací. Aspergillus fumigatus má mnohočetné antigenní imunoreaktivní komponenty. Existuje asi 35 druhů precipitinů, z nichž 8–10 vykazuje IgE reaktivitu. Patogeneze ABPA se pravděpodobně odvíjí od efektu specifických cytokinů a imunoglobulinů tvořených lymfocyty po stimulaci různými epitopy těchto antigenů. Existuje větší počet různých epitopů s různou imunitní odezvou v organismu. Tím dochází v patogenezi k rozdílné sekreci cytokinů [9]. Kromě toho rod Aspergilus secernuje substance, které zpomalují a dezorganizují ciliární pohyb řasinek [10].

Klinický obraz a diagnostika

Obvyklými projevy onemocnění ABPA jsou epizodické bronchospasmy, hlenovitá expektorace, prchavé plicní infiltráty [13]. Onemocnění může progredovat v bronchiektázie [7].

Pro diagnostiku ABPA neexistuje jednotný test, diagnóza se určuje při splnění diagnostických kritérií, z nichž většina je nespecifických [4]. Mezi hlavní diagnostická kritéria ABPA patří:

• epizodická bronchiální obstrukce (pískoty, vrzoty při fyzikálním vyšetření, obstrukční ventilační porucha při funkčním vyšetření plic);
• eozinofilie v periferní krvi, obvykle v rozmezí 10–15 %;
• hodnoty sérového IgE zvýšené nad 1000 IU/ml;
• zvýšení specifických aspergilových protilátek anti IgG a anti IgE;
• plicní infiltráty v rentgenovém obraze, často migrující;
• centrální bronchiektázie na CT vyšetření;
• pozitivní sérové precipitiny (nejsou zcela typické jen pro ABPA);
• pozitivní kožní prick testy na aspergilový antigen;
• detekce přítomnosti aspergila ve sputu.

V diferenciálnědiagnostické úvaze je nutno pomýšlet na perzistující bronchiální astma, infekční bronchopulmonální proces, eozinofilní pneumonii, obliterující bronchiolitidu, granulomatózní bronchiolitidu, TBC, psitakózu, Q-horečku, infekci Pneumocystis carinii, exogenní alergickou alveolitidu a plicní fibrózu. Vyloučit je nutno lékové reakce, inhalační febrilie, toxickou alveolitidu, akutní toxický syndrom z organického prachu.

Bronchiální astma způsobené A. fumigatus lze rozeznat od jiných druhů astmatu anamnézou expozice, kožními testy, přítomností specifických IgE. Klinické známky onemocnění bývají podobné [15].

Podobné subjektivní obtíže jako ABPA může působit také exogenní alergická alveolitida. Jedná se o zánětlivé onemocnění plicních sklípků a terminálních bronchiolů způsobené specifickou imunologickou reakcí na opakovanou inhalaci kontaminovaných organických prachů [11]. Při jejím vzniku se uplatňuje přecitlivělost III. nebo IV. typu [8]. Typickou patofyziologickou známkou pro rozvoj onemocnění je buněčná intersticiální infiltrace plic lymfocyty, plasmatickými buňkami a makrofágy. V tkáni mohou vznikat nekaseifikující granulomy. V anamnéze je důležité pátrat po expozici potenciálnímu antigenu [5].

Terapie alergické bronchopulmonální aspergilózy

V akutním stadiu onemocnění je účinná terapie prednisolonem v dávkách 40–60 mg/den až do doby normalizace rentgenového nálezu a klinických symptomů. Vazký hlen je možné odsávat pomocí bronchofibroskopie, ke zlepšení stavu nemocných je vhodná fyzioterapie [15]. Itraconazol může poskytnout podle některých zdrojů efektivní přídatnou terapii pro pacienty léčené kortikosteroidy [9]. Důležitým faktorem zvyšujícím účinnost léčby je eliminace provokujícího alergenu z životního a pracovního prostředí pacientů.

Kazuistika

Klinika nemocí z povolání LF UK a FN v Hradci Králové posuzovala profesionalitu nepříliš častého plicního onemocnění u 28letého, jinak zdravého pacienta. Počáteční obtíže nemocného byly necharakteristické a připomínaly banální „chřipkové“ onemocnění. Postupně však došlo k dramatickému vývoji subjektivních obtíží, které si vyžádaly hospitalizaci a dlouhodobou léčbu. Celkově obtíže nemocného trvaly 9 měsíců a byly diagnosticky uzavřeny jako alergická bronchopulmonální aspergilóza na podkladě přecitlivělosti na Aspergillus fumigatus.

První obtíže se u nemocného manifestovaly jako febrilie, rýma a dušnost. Dušnost postupně progredovala, přidal se dráždivý kašel budící pacienta v noci, horečka dosahovala do 38 °C, pacient udával bolesti na hrudi. Tento stav trval celkem asi 3 týdny. Nemocný byl léčen na plicní ambulanci, při antibiotické a bronchodilatační medikaci docházelo postupně k mírnému zlepšení, ale dále se zhoršila dušnost. S diagnózou suspektní hypersenzitivní pneumonie byl nemocný odeslán k došetření na plicní kliniku fakultní nemocnice, kde byl krátkodobě hospitalizován.

Rodinná anamnéza nemocného byla ve vztahu k prodělanému onemocnění nevýznamná. V osobní anamnéze pacient udával opakované angíny v dětství, častější akutní bronchitidy, pro suspektní rhinitis pollinosa byl v dětství sledován alergologem, byla diagnostikována alergie na bakteriální flóru. Po terapii autovakcínou a po tonzilektomii byly obtíže zlepšeny. Alergie na jiné noxy neudával, jinak vážněji nestonal.

Pacient vystudoval střední a vyšší lesnickou školu, pracoval jako lesní technicko-hospodářský pracovník s převahou administrativní práce. Žije v hájovně na lesní samotě. Kromě uvedené práce také pečuje o provoz blízké bažantnice. V případě potřeby vykonává sám i manuální práce jako krmení bažantů, podávání léčiv apod. Krátce před manifestací obtíží po dobu 2 dnů nakládal a rozvážel po bažantnici do krmicích zařízení několik set kilogramů kukuřice ze skladu. Zrno již bylo zapařené a kukuřice začínala plesnivět.

Při přijetí k hospitalizaci byl afebrilní, celkový somatický nález při vstupním vyšetření byl ve fyziologických mezích včetně nálezu na plicích. V laboratorních výsledcích byla zjištěna mírně zvýšená sedimentace erytrocytů (FW 8/28), krevní obraz byl v normě včetně množství leukocytů (7,83), zvýšen byl počet eozinofilních granulocytů (0,18). Biochemické vyšetření séra, glykémie, minerály, ledvinné funkce, jaterní testy – vše bylo v normě. Významně zvýšená byla hladina nespecifických IgE, která dosáhla 12 023 IU (norma je do 200). Ostatní základní imunologické parametry, ANF, ANCA i ENA byly negativní, clearance kreatininu byla v normě. Moč a sediment byly pH 5, chemicky negativní, krevní plyny byly bez významného patologického nálezu. Na RTG snímku plic byla popsána difuzně zmnožená kresba plic, akcentované hily, vlevo parakardiálně bazálně bylo popsáno neostře ohraničené zastínění, srdeční stín nebyl dilatovaný. Jinak byl snímek bez ložiskových změn. Na HRCT byla nalezena progresivní mukoidní impakce bronchiálního stromu bilaterálně, mírné zhoršení denzity, prchavé infiltráty až denzity mléčného skla. V rámci diferenciálnědiagnostické rozvahy nemoci byl nález prezentován na meziklinickém semináři, kde bylo konstatováno, že obraz není kompatibilní s diagnózou exogenní alergické alveolitidy.

S klinickými projevy dušnosti korelovala významná porucha ventilačních parametrů potvrzená při funkčním vyšetření plic. Podle výsledků vyšetření – FVC 3,33 (56 %), FEV₁ 1,76 (37 %), FEV₁/FVC 53 %, FEF₅₀0.94 (16 %)… byl stanoven závěr: těžká kombinovaná ventilační porucha, lehká hyperinflace, lehké snížení plicní difuze. Bronchodilatační test byl negativní. Provedeno bylo bronchoskopické vyšetření a bronchoalveolární laváž (BAL). Anatomické poměry v bronchiálním stromu byly normální, při vyšetření BAL byl zjištěn mírně vyšší podíl lymfoidních buněk (7%). Podíl neutrofilních granulocytů byl normální, zvýšený byl podíl fenotypově eozinofilních granulocytů (12%). PCR průkaz aspergila z fibrobronchoskopického vyšetření byl pozitivní.

Při alergologickém vyšetření byl prick test s Aspergilus mix nehodnotitelný. Bylo doporučeno odebrat specifické IgE protilátky. Výsledek tohoto vyšetření se však nepodařilo zajistit. V diferenciálnědiagnostické rozvaze byla provedena další vyšetření – sternální punkce (až na mírnou eozinofilii normální sternální punktát), ORL vyšetření (sinusitis maxillaris l. dx. chronica, drobné polypy l. sin.). Normální výsledky přinesla transtorakální echokardiografie, oční vyšetření vyloučilo známky vaskulitidy. Při mikrobiologickém vyšetření nosního stěru byla nalezena běžná flóra, ve sputu Candida albicansa Aspergillus fumigatus. Negativní výsledky přinesly sérologie na ornitózu, mikroskopie na TBC i vyšetření stolice na parazity. Z BAL byla vykultivována běžná flóra. Z uvažované virových etiologie onemocnění byly jako možný zdroj obtíží vyloučeny chřipka A i B, adenovirus, RS virus.

V průběhu hospitalizace i v následném domácím léčení byl pacient léčen kortikosteroidy (prednison) v dávce od 55 mg/den, s postupným poklesem dávek po dobu 6 měsíců. Ty byly po dobu 3 měsíců doplněny antimykotiky (itrakonazol) v denní dávce 100 mg a bronchodilatancii (salbutamol, salmeterol).

Během hospitalizace byl pacient afebrilní. Po nasazení terapie docházelo k subjektivnímu zlepšení stavu, ustoupila klidová dušnost. Kašel se objevoval jen po ránu a při zátěži, pacient vykašlával bílé hleny. Zimnici ani třesavku neměl. Zažívání bylo bez obtíží, nedošlo k hmotnostnímu úbytku. Před dimisí bylo zlepšeno funkční vyšetření plic. Pacientovi byla nadále dlouhodobě ponechána antialergická a bronchodilatační terapie (salbutamol, desloratadin), byl edukován a dispenzarizován. Za 6 měsíců od počátku nemoci došlo k úplné regresi zánětlivých změn v HRCT obrazu. K normalizaci zdravotního stavu pacienta včetně rekonvalescence došlo za 9 měsíců od manifestace prvních příznaků onemocnění.

Následně byl pacient vyšetřen na klinice nemocí z povolání, kde byl shledán celkový fyzikální nález odpovídající věku a somatotypu pacienta, normální nález v krevním obrazu a jen lehká obstrukční porucha při spirometrickém vyšetření. V ověření hygienických podmínek práce krajskou hygienickou stanicí bylo konstatováno, že byly splněny podmínky vzniku nemoci z povolání v kapitole III., položce 10 seznamu nemocí z povolání, který je přílohou k nařízení vlády č. 290/1995 Sb. Na základě posouzení zdravotního stavu před vznikem onemocnění, výsledku lékařských vyšetření a na základě ověření podmínek vzniku onemocnění byla uznána alergická bronchopulmonální aspergilóza u pacienta jako nemoc z povolání a pacient byl podle platné legislativy odškodněn.

Diskuse

Aspergilus je plíseň ubikvitárně přítomná v životním prostředí. Nacházíme ji často v zaplesnivělých bytech, na potravinách, v dřevozpracujícím průmyslu, v tlející půdě, ve skladech obilí, v mouce, ve sladovnách, pekárnách a pivovarech. V našich zemích je výskyt aspergila v ovzduší spíše sezonní, s maximem na podzim. Bylo určeno více než 300 druhů, ale jen málo z nich je pro člověka významných [2]. Z nejznámějších zástupců jmenujme např. Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. clavatus nebo A. nidulans.

Z biologického hlediska je aspergilus znám už téměř 280 let, v roce 1729 byl určen Michelim. S postupujícím poznáním se ukázalo, že způsobuje plesnivění rostlin a potravin, později byla objevena produkce mykotoxinů (A. flavus a A. parasiticus). Jen některé druhy však jsou patogenní a způsobují invazivní a alergická onemocnění u člověka a zvířat. První patologické stavy způsobené tímto rodem byly u člověka popsány v polovině 19. století. V polovině 20. století pak byla popsána invazivní aspergilóza jako oportunní infekce [5].

Rod je důležitý jak z hlediska alergologického, tak z hlediska toxikologického a kancerogenního působení na člověka. Inhalace spór plísní je běžnou denní záležitostí. Zdravý imunitní systém dokáže spóry eliminovat a příznaky infekce nevznikají. Citlivější ke vzniku onemocnění způsobených aspergilem jsou osoby s preexistujícím plicním onemocněním, atopici a osoby s předchozí alergickou anamnézou, profesně exponovaní jedinci nebo osoby s porušenou imunitou. Zvláště u osob se sníženou funkcí imunitního systému (infekce, AIDS, nádory, některé léky) může dojít ke germinaci spór, invazi aspergila do tkání a vzniku onemocnění [2]. Kumar upozornil, že u atopiků může dojít k akutním projevům plísňového astmatu u citlivého jedince při jednorázovém vdechnutí velkého počtu spór [7]. Senzibilizace antigeny plísní je často závislá na věku. Nejvyšší počet jedinců s pozitivními kožními testy na antigeny mikromycet je mezi osobami mladších věkových kategorií [10].

V závislosti na imunologickém a genetickém stavu organismu se mohou u člověka objevit různé varianty onemocnění dýchacích cest asociovaných s expozicí plísním rodu Aspergilus. Plísně mohou kolonizovat dýchací cesty, paranazální nebo orgánové dutiny nebo nekrotické tkáně buď s celkovou odezvou organismu, nebo i bez ní. Onemocnění mohou probíhat akutně, subakutně nebo přejít do chronického stadia. Samostatnou skupinu tvoří nemoci způsobené alergickou odpovědí na aspergilové antigeny. Přehled onemocnění s aspergilovou etiologií je uveden na schématu 1.

Pro stanovenou diagnózu ABPA svědčí u našeho nemocného predisponující atopický terén, pozitivní PCR nález aspergilové pozitivity v bronchoalveolární laváži, vysoká hodnota eozinofilie v periferní krvi, ve sternálním punktátu i ve vzorku z BAL. Při funkčním vyšetření plic byly potvrzeny známky těžké kombinované ventilační poruchy s poruchou difuze, bez latentní respirační insuficience, známky bronchiálního astmatu a sinusitidy. V periferní krvi byly nalezeny vysoké hodnoty sérových IgE. Přítomny byly rovněž migrující plicní infiltráty v RTG obraze a CT obraz mukoidních impakcí bronchiálního stromu. Mykologickou kultivací byla potvrzena přítomnost aspergila ve sputu pacienta.

V diferenciální diagnostice byla zvažována – vzhledem ke klinickému obrazu a výsledkům vyšetření – především exogenní alergická alveolitida (EAA). Pro ni by svědčil klinický obraz počátku onemocnění, které začalo asi po 2 dnech od masivní expozice alergenu jako nespecifické chřipkové onemocnění, narůstající dušnost, horečka a kašel. Přítomna byla eozinofilie v periferní krvi a zvýšené hladiny IgE. V rentgenovém obraze byly přítomny prchavé infiltráty, na HRCT byl však spíše obraz mukoidní impakce bez konsolidace plíce, svědčící proti EAA.

Údaje o prevalenci ABPA u nemocných s bronchiálním astmatem se v jednotlivých literárních zdrojích výrazně liší. Podle našich autorů se výskyt pohybuje mezi 2–38 % [10] . U astmatiků v Indii nalezlli Kumar et al. 16 % osob s ABPA z celkově vyšetřeného souboru 200 astmatiků [7]. Z nich všichni měli zvýšené IgE, z dalších známek byly nalezeny pozitivní rodinná anamnéza astmatu (63 %), periferní eozinofilie (100 %), plicní infiltráty (31 %), fluktuující zastínění na RTG plic (78 %). Greenberger et al. naopak uvádějí, že ABPA může komplikovat pouze 1–2 % všech případů chronického astmatu a vyskytuje se asi u 7 % pacientů s cystickou fibrózou [4]. Agarwal et al. na základě pozorování v severní Indii nalezli 27,2 % ABPA v souboru pacientů s chronickým astmatem [1]. Maurya et al. ve své práci uvádí nález 7,6 % ABPA ve skupině 105 astmatiků [12].

Závěr

Cílem práce je připomenout odborné lékařské veřejnosti onemocnění, jehož prevalence sice u nás není příliš vysoká, ale které může mít závažný průběh a významné důsledky pro pacienta.

Alergická bronchopulmonální aspergilóza je onemocnění, se kterým se vzhledem k všudypřítomnému výskytu vyvolávající noxy setkáváme i v našich podmínkách. Jeho léčba patří do rukou odborníka na plicní nemoci. Protože řada onemocnění má původ v pracovním prostředí nemocných, je na místě i posouzení profesionality onemocnění odborníkem pro nemoci z povolání. ABPA je pouze jedním z řady stavů, které mohou být vyvolány kontaktem se spórami plísní. Údaje v odborné literatuře, týkající se zdravotních důsledků kontaminace životního a pracovního prostředí spórami plísní, nejsou časté. I proto povědomí lékařské ani laické veřejnosti o možném ovlivnění zdravotního stavu organismu v důsledku působení plísní na organismus není vysoké a možné zdravotní důsledky plynoucí z expozice plísním a jejich produktům jsou podceňovány. Odstraňování nebo alespoň omezování výskytu plísní v bytech, životním a pracovním prostředí snižuje riziko vzniku a rozvoje onemocnění především u oslabených osob, ale i u osob s alergickou anamnézou. Konkrétní mechanismy působení plísňových alergenů na receptorové úrovni vyžadují další intenzivní studium. Rovněž zlepšení diagnostiky, především příprava specifických alergenů, standardizace biotechnologických postupů a následné zefektivnění terapie jsou zatím předmětem výzkumných aktivit.

Došlo dne 27. 2. 2008. Přijato do tisku dne 21. 3. 2008.

Kontaktní adresa:

Doc. MUDr. Jiří Chaloupka, CSc.

Klinika nemocí z povolání

Fakultní nemocnice Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: chaloupka@fnhk.cz