Onemocnění asociované s IgG4

Souhrn

Východiska: Onemocnění asociované s IgG4 je nemaligní chronická choroba vyvolaná imunitním systémem. Její pojmenování se ustálilo až v roce 2012 a první dia­gnostická kritéria byla zveřejněna v roce 2020; jde tedy o jednotku rozpoznanou teprve nedávno. Může se projevit v kterékoliv lokalizaci fibroinflamatorními ložisky. Často se jedná o multiorgánové postižení, které může být zaměněno s malignitou, infekcí či autoimunitním postižením. Ačkoliv může být teoreticky postižen kterýkoliv orgán, predilekčními místy výskytu jsou slinné žlázy, orbita a slzné žlázy, pankreas a žlučový strom, plíce, ledviny, aorta a retroperitoneum, meningy a štítná žláza. Cíl: Ke stanovení definitivní diagnózy jsou zapotřebí korelace klinických, serologických, radiologických a patologických vyšetření. Předkládáme nejnovější informace nezbytné ke stanovení této dia­gnózy.

Klíčová slova:

IgG4 – Castlemanova choroba – eozinofilie – tumor pankreatu

Úvod

Počátek poznání choroby asociované s IgG4 (IgG4-related disease – IgG4-RD) se datuje do roku 2000, kdy se japonští vědci snažili najít ukazatele, s jejichž pomocí by odlišili sklerotizující pankreatitidu od karcinomu pankreatu. Při analýze vzorků krve si všimli zvýšené koncentrace subtypu IgG nazvaného IgG4 [1]. Následně prokázali infiltraci polyklonálními plazmatickými buňkami, které obsahovaly tento subtyp imunoglobulinu. K tomu bylo zapotřebí použít speciální imunohistochemické barvení na IgG4 exprimující buňky v histologických vzorcích z patologicky změněné tkáně odebírané pacientům s autoimunitní pankreatitidou z jater a příp. ze žlučníku [2]. Jakmile byla tato jednotka laboratorně definována, ukázalo se, že do ní spadají choroby se zcela jinými, dříve zavedenými popisnými jmény.

První popis pacienta, který měl zřejmě IgG4-RD, zveřejnil již před dávnými lety chirurg Johann Freiherr von Mikulicz-Radecki. Popsal pacienta se systémovým zduřením slinných žláz, které byly infiltrovány mononukleárními buňkami, aniž by ovšem tušil další souvislost. Od jeho popisu se odvíjela popisná dia­gnóza Mikuliczova choroba.

Jevem podobným Mikuliczově chorobě je izolovaná submandibulární sklerotizující sialoadenitida a Riedlova thyreoiditida. Do této skupiny patří také multifokální fibroskleróza, mediastinální a retroperitoneální fibróza [3]. Nejčastěji postiženým orgánem je pankreas v rámci autoimunitní pankreatitidy, a proto se s tímto onemocněním setkávají gastroenterologové. Autoimunitní pankreatitida byla poprvé předpokládána již v roce 1961 sirem Henrim Sarlesem, ale potvrzena byla až podstatně později.

Povědomí o této nemoci se tedy pomalu rozvíjí od roku 2000, ale název této nemoci byl poprvé dohodnut na setkání odborníků v Bostonu v roce 2011 jako „IgG4-releated disease“ [3,4] a závěry této konference byly publikovány v roce 2012, tedy teprve před 8 lety [3,4].

Název „IgG4-related disease“ odráží univerzálnost lokalizací IgG4⁺ plazmocelulárních infiltrátů a také charakteristické zvýšení koncentrací subtypu IgG4 [4]. Běžným projevem je zvětšení hlavních slinných žláz (příušní a submandibulární) a zbytnění slzných žlázek (Mikuliczova choroba), lymfadenopatie, orbitální pseudotumor, pankreatitida, sklerotizující cholangitida, retroperitoneální fibróza a tubulointersticiální nefritida [5].

Epidemiologie

Medián věku výskytu je 6. až 7. životní dekáda, poměr postižených mužů a žen je 2: 1. Zprávy o epidemiologii se koncentrují na akutní autoimunitní pankreatitidu a pocházejí z hlavně z Japonska a Koreje, údaje o incidenci v Evropě, příp. v ČR nemáme. V Japonsku a v Koreji odhadují prevalenci nemoci na 4,6 a roční incidenci na 1,4 případů na 100 000 obyvatel. Další epidemiologická data jsou také z Japonska, v osmi velkých nemocnicích analyzovali v letech 2005–2013 celkem 235 pacientů. Medián věku při stanovení dia­gnózy byl 67 let a 90 % pacientů bylo ve věkovém intervalu 50–70 let. Při stanovení dia­gnózy byly příznaky přítomny u 70 % pacientů, ale 18 % udávalo jen nespecifické bolesti břicha. Celkem 39 % pacientů mělo diabetes mellitus a 30 % mělo buď alergickou rýmu či astma nebo medikamentózní alergii. U mužů byla nejčastěji postiženým orgánem slinivka břišní (63 %), následována slinnými žlázami, zatímco u žen byly v 57 % postiženy slinné žlázy a na druhém místě byla slinivka břišní [1–5]. Počet případů popsaných u dětí je malý, ale v jedné nedávné publikaci bylo popsáno 25 dětí, z nichž 11 mělo orbitální formu nemoci a tři měly autoimunitní pankreatitidu [6].

Patofyziologie

Přítomnost zvýšené koncentrace IgG4 v séru, plazmocelulární infiltráty s expresí IgG4⁺, zvýšený počet plazmo­blastů a léčebná odpověď na monoklonální protilátku antiCD20 dává tušit, že na etiologii se podílí aktivace B-buněčné imunitní odpovědi. Ale IgG4 zřejmě nemá patofyziologický podíl na vývoji nemoci, neváže komplement a netvoří imunitní komplexy. Podtřída IgG4 je frakce nejméně zastoupená v imunoglobulinech třídy G. IgG4 tvoří jen 5 % celkového množství IgG. Na rozdíl od jiných imunoglobulinů je schopnost IgG4 aktivovat komplement omezená. Redukovaná vazba na antigeny, a tím redukovaná schopnost aktivace komplementu, vede k domněnce, že samotná molekula IgG4 není vlastní hnací silou nemoci, ale pouze jejím markerem. Tvorba podtřídy imunoglobulinu typu G4 je následkem dlouhodobé expozice antigenům z potravy a antigenům zevního prostředí vůbec. Alergie dětského věku po zhojení v dospělém věku vykazují přeměnu z tvorby IgE na tvorbu IgG4. Podobný fenomén byl popsán po desenzibilizační léčbě v dospělém věku. Tento dílčí fakt ale nepomáhá k porozumění patofyziologii IgG4-RD.

Jedna z vysvětlujících hypotéz předpokládá, že neznámý podnět stimuluje iniciální TH1-imunitní odpověď, což způsobuje sekreci proinflamatorních cytokinů a aktivaci B-lymfocytů a plazmocytů a také eozinofilních granulocytů. To vysvětluje častou eozinofilii, stejně jako vyšší hladinu IgA protilátek u postižených pacientů. Současně tento neznámý podnět stimuluje TH2-imunitní odpověď, což vede k expanzi a tvorbě IgG4 tvořících plazmatických buněk. Zřejmě dochází také k poruše funkce regulačních T-lymfocytů, která má za následek perzistující TH1- a TH2-imunitní odpověď.

Poškození orgánů však rezultuje z pokračující orgánové fibrózy. Ta se dává do souvislosti s nadprodukcí TH2-typických cytokinů (interleukinů – IL), konkrétně IL-4 a IL-13, a uvolnění IL-10 z autoregulačních T-buněk. Výsledkem je aktivace makrofágů a produkce profibrotických cytokinů, jako jsou transformující růstový faktor 1 (transforming growth factor beta1– TGF-beta1) a destičkový růstový faktor (platelet-derived growth factor – PDGF).

V centru etiopatogenetického dění je klonální expanze CD4⁺ cytotoxických T-lymfocytů, vyznačující se zvýšením jejich počtu jak v periferní krvi, tak i ve fibrotických ložiscích v postižených orgánech. Byl prokázán zvýšený počet T-regulačních elementů (T_regs) v periferní krvi, provázený zvýšenou hladinou jimi produkovaných cytokinů, vč. IL-1 a TGF- beta v postižené tkáni. Naproti tomu pacienti s IgG4 mnohočetným myelomem nemají znaky IgG4-RD [7].

Současné studie prokazují, že centrální roli v patogenezi této nemoci mají CD4⁺SLAMF7⁺ cytotoxické T-lymfocyty [8]. Polyklonální B-lymfocyty tvoří obvykle klastry v okolí těchto CD4⁺ T-lymfocytů, které jsou poměrně četně zastoupeny v postižené tkáni. Oligoklonální expanze CD4⁺ cytotoxických T-lymfocytů v periferní krvi vysvětluje časté průkazy T-klonality při použití polymerázové řetězové reakce [9]. Tyto CD4⁺ buňky produkují profibrotické cytokiny, jako jsou IL-1, TGF-beta a interferon gama (IFN-γ), dále produkují cytolytické molekuly, jako jsou granzym A, B a perforin [10]. Tyto cytotoxické T-lymfocyty jsou pravděpodobně stimulovány kontinuální prezentací antigenu B-buňkami a plazmoblasty. Odpovědný autoantigen zatím nebyl popsán, ale byla prokázána role annexinu A11 a galektinu-3 [11,12]. Protilátková odpověď na galektin-3 je primárně typu IgG4 a IgE izotypů, což koreluje s nálezy imunoglobulinů u IgG4-RD.

Klinické projevy

IgG4-RD může postihovat téměř každý orgán vyjma synoviální tkáně. Fibroinflamatorní choroba tvoří zánětlivé infiltráty a fibrotické změny predilekčně ve tkáních různých žláz. Přehled možných manifestací přináší tab. 1 a nejčastější orgánové projevy, tak jak se manifestovaly ve dvou velkých skupinách pacientů z Japonska a z USA [13,14], uvádí tab. 2. Je pravděpodobné, že lépe známé projevy nemoci, jako je autoimunitní pankreatitida, orbitální postižení a postižení slinných žláz, jsou rozpoznávány častěji než méně známé projevy onemocnění.

K hematologovi se pacienti s IgG4-RD dostávají s lymfadenopatií, eozinofilií a polyklonální hypergamaglobulinemií.

K chirurgovi se dostávají s podezřením na tumor pankreatu.

Zvětšení lymfatických uzlin na podkladě IgG4-RD je nejznámějším projevem manifestace IgG4-RD, postihuje 30–60 % [13,14]. IgG4 lymfadenopatie může být lokalizovaná nebo generalizovaná a může být součástí i dalšího postižení (plic, pankreatu). Může být také přítomno paralelní zvětšení slzných a slinných žláz. Problém je, že postižení uzlin mohou být příčinou dalších chorob [15]. Diferenciálně dia­gnosticky je vždy nutné myslet na Rosaiovu-Dorfmanovu chorobu, zánětlivé vaskulitidy či Castlemanovu chorobu [15].

Eozinofilie

Asi 40 % pacientů s IgG4-RD má eozinofilii, často provázenou astmatem [16,17]. IgG4-RD je tedy důležitá a zřejmě podhodnocená příčina sekundární či reaktivní eozinofilie [9].

Jak hypereozinofilní syndrom, tak IgG-RD obvykle postihují kůži, plíce, zažívací trakt a lymfatické uzliny [9,16]. Idiopatický hypereozinofilní syndrom a hypereozinofilie bez zjevné příčiny jsou dia­gnózy, které se stanoví jedině vyloučením jiných známých příčin, a dle ně­kte­rých pramenů těchto eozinofilií bez objevené příčiny může být 30–50 % [18]. Proto je u pacientů s eozinofilií nejasné etiologie nutno myslet i na IgG-RD. Znaky myeloidní klonální proliferace, jako je zvýšený počet blastů, abnormální karyotyp a mutace receptoru pro PDGFR-α/β, receptoru pro růstový faktor fibroblastů 1 (fibroblast growth factor 1–FGF-1) nebo genu PCM1-JAK2 se u pacientů s IgG4-RD nenacházejí. Ale odlišení lymfocytární varianty hypereozinofilního syndromu od IgG4-RD může být obtížnější. Aberantní T-buněčný fenotyp, nalézaný v případech lymfocytární varianty hypereozinofilního syndromu, zahrnuje zvýšený počet CD4⁺CD3⁻, CD3⁺//CD4⁻/CD8⁻ a CD4⁺/CD7⁻ T-lymfocytů, s nebo bez T-buněčné klonality [9,18].

Eozinofilie způsobená IgG4-RD je obvykle mírná či střední, jen výjimečně přesahují absolutní hodnoty eozinofilů 5×10⁹/l a mizí po kortikoidech či rituximabu.

Polyklonální hypergamaglobulinemie

IgG4-RD představuje novou jednotku při diferenciální dia­gnostice hypergamaglobulinemie.

Zvýšená koncentrace IgG4, často provázená vzestupem IgG1, způsobí polyklonální hypergamaglobulinemii. Zcela výjimečně tato elevace může vést k hyperviskóznímu syndromu. V současnosti není známa příčina vzestupu koncentrace IgG4, a tak je pochopitelná tendence nazývat tento jev epifenoménem. Ale zvyšují se i koncentrace volných lehkých řetězců. Hladina IgE bývá často vyšší, zvláště u pacientů s eozinofilií, zatímco IgA a IgM jsou v normě či jen nepatrně vyšší. Dia­gnostika IgG4-RD má svá specifika, je nutno vyloučit klonalitu. Co je příčinou hypergamaglobulinemie? Našli jsme jednu analýzu 130 pacientů s polyklonální hypergamaglobulinemií typu IgG nad 30 g/l z období, kdy ještě nebyla definována jednotka IgG4-RD. Nejčastějšími příčinami byly nemoci jater (66 %), autoimunitní nemoci pojiva (22 %), chronické infekce (6 %) a monoklonální gamapatie (5 %) [19]. V novější studii z jednoho centra bylo analyzováno 70 osob s koncentrací polyklonálního IgG ≥ 20 g/l. Bylo zjištěno, že 14 (20 %) pacientů mělo jako příčinu hypergamaglobulineme IgG4-RD, což by znamenalo, že v diferenciální dia­gnostice hypergamaglobulinemie bude IgG4-RD hrát nepřehlédnutelnou roli [20]. Objev IgG4-RD vedl také k objevení reakcí subtypů IgG4 na různé stimuly; např. asociace hepatitidy C se zvýšením koncentrace subtypu IgG1, asociace hypotyreózy a syndromu dráždivého tračníku se zvýšenou koncentrací subtypu IgG2, asociace revmatoidní artritidy se zvýšenou koncentrací subtypu IgG3 a IgG1 a také asociace celiakie se zvýšenou koncentrací subtypu IgG4 [21]. Zcela výjimečně byl popsán IgG4 myelom [7].

Vyšetření kostní dřeně v případě IgG4-RD nepřináší žádné dodatečné informace, počet plazmocytů nebývá zvýšen ani při vyšší hladině imunoglobulinů typu G.

Diferenciální dia­gnóza

Pacienti s IgG4-RD svými příznaky připomínají projevy maligních krevních nemocí, např. lymfomu, myelomu či histiocytárních chorob. Multicentrická forma Castlemanovy choroby má s nimi mnohé společné rysy jako lymfadenopatie, infiltráty bohaté na IgG4⁺ plazmatické buňky a zvýšenou hladinu IgG4. IgG4-RD ale postihuje starší pacienty a jen výjimečně má inflamatorní známky odpovídající systémové zánětlivé reakci, v jejímž pozadí je u Castlemanovy choroby zvýšená koncentrace IL-6, a tedy i zvýšená hodnota C-reaktivního proteinu.

Také histiocytární choroba zvaná Rosaiova-Dorfmanova choroba a Erdheimova-Chesterova choroba vytváří zánětlivá ložiska, která mohou imitovat IgG4-RD. Histopatologické vyšetření v případně Rosaiovy-Dorfmanovy choroby také vykazuje vyšší počet IgG4⁺ plazmatických buněk [22], ale obvykle spolu s CD68⁺ a S100⁺ histiocyty. Erdheimova-Chesterova choroba je asociovaná s morfologickým jevem zvaným emperipoléza.

Klasifikace histiocytárních neoplazií doporučuje při podezření na Rosaiovu-Dorfmanovu chorobu pátrat po zvýšeném počtu IgG4⁺ plazmatických buněk, ale jinak se Rosaiova-Dorfmanova choroba nepovažuje za součást IgG4-RD [23].

Asi třetina pacientů s Erdheimovou-Chesterovou chorobou má retroperitonální fibrózu, což může vzbudit podezření na IgG4-RD; ale > 95 % s Erdheimovou-Chesterovou chorobou má postižení skeletu, což ale nebývá u IgG4-RD. Histologie u Erdheimovy-Chesterovy choroby vykazuje CD68⁺S100−CD1a− histiocyty, často ve formě pěnitých buněk (foamy histiocytes) [23].

Mimoplicní sarkoidóza může mít také společně rysy s IgG4-RD, vč. polyklonální hypergamaglobulinemie, lymfadenopatie plicních nodulů a sklerotizující mezenteritidy a pachymeningitidy.

Pozornost byla věnována také asociaci IgG4-RD a maligních lymfomů. V asijské populaci byla častější asociace s tzv. MALT lymfomy (mucosal-associated lymphoid tissue lymphoma) lokalizovanými často v očnici, zatímco u bílé rasy byly popisovány divergentní typy lymfomů (difuzní velkobuněčný B-lymfom, folikulární, lymfoplazmocytární a také MALT lymfom) [24]. Také byla popsána IgG4-RD současně probíhající s autoimunitním lymfoproliferativním syndromem.

Stanovení diagnózy

V rozhovoru s pacientem je třeba zjistit, zda u něj nedošlo ke zvětšení uzlin, které mohou svoji velikost postupně měnit (v průběhu času se zvětšovat a zmenšovat), zeptat se na otoky a zduření slinných žláz, na příznaky tzv. sicca syndromu, na nevysvětlitelnou pankreatitidu a žloutenku. Zásadní je ale histologický průkaz nemoci. A pokud se nemoc histologicky prokáže, tak je zásadní cílené vyšetření pátrající po známkách poškození orgánů a po retroperitoneální fibróze. Přehled vyšetření a nálezů typických pro IgG4-RD přináší tab. 3.

Vyšetření subtypů IgG (IgG1–IgG4)

Asi 70 % pacientů s IgG4-RD má zvýšené hladiny IgG4. Monoklonální imunoglobulin se musí samozřejmě také vždy vyšetřit. Zvýšená hladina IgG4 má dia­gnostickou senzitivitu 83–97 % a specificitu 60–85 % s tím, že za hranici se bere horní limit normálních hodnot [25]. Obvykle se za horní hranici normy bere 1,35 g/l, i když tato vždy souvisí s použitou metodou a může se měnit. Mírně zvýšené hodnoty IgG4 je možné prokázat i v jiných případech. Výrazné zvýšení koncentrace IgG4 > 5 g/l je přibližně z 90 % specifické pro IgG4-RD. Kolísání hladiny však není dáno jenom metodami stanovení IgG4, ale také v případě nemoci IgG4-RD závisí na míře orgánového škození. Ve studii z Bostonu mělo jen 53 ze 103 pacientů zvýšené hladiny IgG4 [13]. V Japonsku ve skupině 334 pacientů mělo > 95 % zvýšené IgG4 [14]. Dle multietnické studie bylo prokázáno, že Asiaté měli vyšší sérové IgG4 než ostatní etnika (medián 11,2 vs. 2,9 g/l; p = 0,0094). Zvýšená hladina IgG4 měla senzitivitu 96 % u Asiatů a jen 67 % u ostatních etnik [26]. Poměr IgG4/IgG je typicky > 0,2 v případě IgG4-RD, ale tento poměr nezvyšuje specificitu sérové koncentrace IgG4. Proto v Evropě není měření podtřídy IgG4 vhodné pro screening ani pro vyloučení nemoci. V západní Evropě má asi jen 50–59 % osob s onemocněním asociovaným s IgG4 zvýšené hladiny IgG4, zatímco v Asii jsou tyto hladiny zvýšeny u 100 % osob. Problém je, že u ně­kte­rých chorob může být vyšší koncentrace imunoglobulinů podtřídy G4, aniž by se jednalo o onemocnění asociované s IgG4.

Zvýšené hodnoty IgG4 v séru jsou nespecifické a tento laboratorní nález se vyskytuje taktéž u multicentrické Cast­lemanovy choroby, alergických onemocnění vč. eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (syndrom Churga-Straussové) a sarkoidózy. V laboratorním obraze se lze setkat i s pozitivitou antinukleárních protilátek a s pozitivitou revmatoidních faktorů, s typicky sníženou hodnou C3 a C4 složky komplementu, se vzestupem IgE a s přítomností tkáňové depozice imunokomplexů.

Zanedbatelný ovšem není ani analytický problém a problém s interpretací výsledků. Existují dvě hlavní nefelometrické metody (Siemens (Německo) a Binding Site (Velká Británie)), které se liší a které mají své interpretační problémy. A proto někteří autoři doporučují vyšetření koncentrace IgG4 hmotnostní spektrometrií [27].

Při prvním pohledu na hodnoty podtříd IgG nás překvapilo, že hodnota celkového IgG je nižší než součet koncentrací podtypů imunoglobulinu IgG1 až IgG4, a tak připojíme stručný souhrn měření kvantity imunoglobulinů, aby bylo jasné, proč součet naměřených koncentrací podtříd imunoglobulinů nemusí souhlasit s naměřeným celkovým množstvím IgG.

Měření celkové koncentrace imunoglobulinu typu IgG se dnes rutinně provádí ve většině bio­chemickým laboratoří. Měření podtříd IgG nebo IgA se provádí jen ve speciálních imunologických laboratořích.

Koncentrace celkového IgG a jeho podtříd se stanovují nefelometricky. Logicky zní, že naměřená koncentrace celkového IgG by se měla rovnat součtu naměřených koncentrací imunoglobulinů IgG1⁺, IgG2⁺, IgG3⁺ a IgG4⁺. To však při nefelometrickém stanovení celkového IgG a při stanovení koncentrace jednotlivých podtříd imunoglobulinů neplatí.

Princip nefelometrického měření koncentrace celkových IgG je reakce firemního činidla (směsi protilátek proti IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 v určitém poměru a koncentraci) se sérem nemocného. Po inkubaci séra pacienta s tímto činidlem se vytvoří vazby mezi IgG1 v séru pacienta a protilátkami anti-IgG1 obsaženými ve firemním činidlu a mezi IgG2 a protilátkami anti-IgG2 atd., a tím vzniknou imunokomplexy, které vytvoří zákal. Nefelometr pak měří rozptyl světla procházejícího zákalem, který následně přepočítá na koncentraci imunoglobulinů.

Pokud ale sérum vyšetřovaného pacienta obsahuje výrazně vyšší koncentraci ně­kte­ré podtřídy IgG (např. IgG4), která přesahuje koncentraci protilátek proti IgG4, tak po navázání všech protilátek proti IgG4 na imunoglobulin IgG4 zůstane v roztoku ještě mnoho molekul imunoglobulinu IgG4, na něž již nezbyly žádné protilátky proti IgG4, které by se na ně navázaly. A molekuly IgG4, na které již nezbyla žádná molekula protilátky proti IgG4, nemohou vytvořit zákal, a tak uniknou měření.

Proto je potom výsledná koncentrace celkových IgG imunoglobulinů nižší než součet koncentrací IgG1 až IgG4. V tomto případě je nutné brát koncentraci celkových IgG pouze jako orientační a nelze na ni brát zřetel.

Vyšetření krve průtokovou cytometrií

Aktivitu nemoci lze hodnotit i pomocí průtokového cytometrického vyšetření.

Někteří autoři dávají před vyšetřením hladiny IgG4 v séru přednost podchycení obvykle dramaticky zvýšeného počtu IgG4⁺ plazmoblastů v periferní krvi. Toto flow-cytometrické vyšetření slouží nejen pro dia­gnostiku aktivní formy IgG4-RD, ale i pro monitoraci vývoje nemoci. Vysoký počet plazmoblastů v periferní krvi lze identifikovat pomocí vícebarevné průtokové cytometrie (CD1910w, CD38⁺, CD20⁻, CD27⁺). Plazmoblasty bývají zvýšeny i v případě normálních hladin IgG4 v séru. Vyšetření zvýšeného počtu cirkulujících plazmoblastů je doporučováno jako potenciální dia­gnostický bio­marker nemoci, využitelný i v hodnocení hloubky léčebné odezvy a odhalení progrese s potřebou zahájení opětovné léčby. Flow-cytometrická detekce plazmoblastů v krvi poskytuje modalitu s vyšší senzitivitou pro dia­gnostiku IgG4-RD. Při použití hranice 900/ml se uvádí senzitivita 95 % a specificita 82 % [28]. Tento typ flow-cytometrického vyšetření ale vyžaduje velmi výkonný mnohobarevný flow-cytometr a zkušené pracovníky.

Histopatologie

Histologie se bere za základ pro stanovení dia­gnózy s výjimkou případů s typickými změnami na pankreatu odpovídajícími autoimunitní pankreatitidě. Pokud je obraz postižení pankreatu dostatečně specifický, může být od bio­psie ustoupeno [3,29].

Histologický obraz IgG4-RD má tři hlavní charakteristiky:

denzní polyklonální lymfoplazmocytární infiltrát bohatý na IgG4⁺ plazmatické buňky;

storiformní fibrózu;

obliterativní flebitidu.

Dia­gnostický počet IgG4⁺ plazmocytů v jednom zorném poli mikroskopu se liší dle tkáně, od hodnoty >10/zorné pole v případě mening po >100/zorné pole v případě kůže. Ale nehledě na absolutní počet IgG4⁺ plazmocytů v zorném poli se za patognomický pro IgG4-RD bere poměr IgG4⁺/IgG⁺ plazmatických buněk > 40 %.

Pro stanovení dia­gnózy IgG4-RD je také požadována fibróza a může být prokazatelná třeba jen fokálně. Storiformní fibróza však nemusí být zastižena v malých vzorcích, a pro průkaz nemoci je proto třeba vždy většího vzorku.

Třetím charakteristickým znakem je obliterativní flebitida, žilní lumen je obliterováno inflamatorním lymfoplazmocytárním infiltrátem. Doporučuje se sledovat v histologickém preparátu průběh arterií a arteriol a pátrat, zda jsou provázeny žilními cestami, protože pokud žíly nejsou jasně zřetelné, mohly být nahrazeny zánětlivým infiltrátem. Barvení na elastin může pomoci identifikovat kompletně obliterované žilky.

Dalším histologickým znakem je flebitida bez obliterace cévního lumen a zvýšený počet eozinofilů.

Pokud mají nemocní archivované histologické vzorky z předchozích odběrů, tak se doporučuje zpětně v nich doplnit imunohistochemické barvení na IgG4⁺ pozitivní buňky.

Samotný zvýšený počet IgG4⁺ plazmatických buněk, který je patrný ve všech vzorcích tkání postižených IgG4-RD, není dostatečně specifický nález. Četné chronické inflamatorní procesy, jako jsou vaskulitidy, zánětlivé nemoci střeva a lymfomy, mohou vykazovat zvýšený počet IgG4⁺ plazmatických buněk, ale nejsou přítomny další histologické znaky, jako je storiformní fibróza, obliterující flebitida a absence granulomatózního zánětu.

Postižení kostní dřeně není u IgG4-RD běžné a obliterativní flebitida a storiformní fibróza nejsou typicky přítomny v kostní dřeni a v lymfatických uzlinách pacientů s IgG4-RD. Pro odběr histologie je tedy nutno vždy volit orgán a tkáň, které na zobrazovacích vyšetřeních vykazují známky postižení.

U pacientů s proteinurií se provádí bio­psie ledvin. Postižení ledvin v případě IgG4-RD může nabýt dvou histologických obrazů. V 80 % případů to bývá hypokomplementární tubulointersticiální nefritida a ve 20 % případů membranoproliferativní nefritida [30].

U pacientů, u nichž nelze postižený orgán bio­ptovat, se doporučuje odběr malé slinné žlázky ze rtu. Dokonce v případech bez klinického průkazu postižení velkých slinných žláz nebo sicca syndromu může při minimální invazivitě tato bio­psie někdy pomoci. V jedné studii 66 pacientů se suspektním IgG4-RD prokázala bio­psie labiální žlázy senzitivitu 55 % a specificitu 100 % [31].

Z pragmatického pohledu je u pacientů, kteří mají klasické laboratorní a zobrazovací příznaky IgG4-RD, ale jsou křehcí na provedení bio­psie nebo bio­psie neprokázala jasný závěr, možné dia­gnózu uzavřít jako suspektní IgG4-RD a (při vyloučení jiných chorob) tyto případy léčit jako IgG4-RD.

Diagnostická kritéria IgG4-RD publikovaná v roce 2020

Znaky nemoci jsou popsány výše, ale stanovení dia­gnózy nemusí být v konkrétním případě vždy jednoduché a jednoznačné. Z těchto důvodů vznikají dia­gnostická kritéria.

Pojmenování nemoci bylo poprvé publikováno v roce 2012 a dia­gnostická kritéria byla vytvořena a odsouhlasena v roce 2019, zveřejněna v roce 2020 [32,33]. Tato kritéria uvádějí rozdílnou váhu jednotlivých nálezů, hodnotí je body a pro stanovení dia­gnózy požadují dosažení 20 bodů. Autoři doporučují u pacientů vykazujících typické orgánové změny (postižení pankreatu, slinných žláz, orbit, žlučových cest, ledvin plic, štítné žlázy, aorty retroperitonea či mening ve formě pachymeningitidy či změny štítné žlázy) provést bio­psii a vyhodnotit ji dle citovaného doporučení [32,33]. V případě podezření na IgG4-RD pak doporučují provést CT či PET/CT s ¹⁸F-fluorodeoxyglukózou (18F-FDG-PET/CT) hrudníku, břicha a pánve. Ve výjimečných případech postižení slzných očních žláz se doporučuje také CT zobrazení orbit a hlavy. Vyšetření PET vykazuje vyšší senzitivitu pro detekci nemoci v arteriích, slinných žlázách a v lymfatických uzlinách [34]. Pro odhalení postižení ledvin se doporučuje vyšetřit albuminurii a proteinurii za 24 hodin a sérové hladiny C3/C4.

Všechny výsledky by pak měly být zkonfrontovány s publikovanými kritérii. Uvedené mezinárodní doporučení obsahuje také tabulku vylučovacích kritérií, která je také nutno projít. Kritéria nemoci uvádí tab. 4.

IgG4-RD se většinou chová indolentně, ale je třeba zjistit, zde tato nemoc není spojena s postižením životně důležitých orgánů, kam patří retroperitoneální fibróza, periaortitida nebo postižení koronárních arterií, což se může vyvinout poměrně rychle. Fibrotické změny jsou obvykle ireverzibilní, proto je třeba včasné léčby.

Léčba

Glukokortikosteroidy

Mezinárodní doporučení pro léčbu bylo publikováno v roce 2015 a do léta 2020 nevyšla novější verze [35]. Steroidy jsou léčbou 1. linie pro mnoho pacientů. V rámci klinické studie 44 pacientů s IgG4-RD z Japonska bylo dosaženo 93 % léčebných odpovědí a 66 % kompletních remisí [36]. Pacienti dostávali prednison v dávce 0,6 mg/kg/den v iniciální dávce, s postupným poklesem o 5 mg každé 2 týdny [36].

Prednison se podává zpočátku v dávce 30–40 mg denně po dobu 2–4 týdnů, pak následuje postupné snižování. Celková doba léčby glukokortikoidy se pohybuje mezi 3–6 měsíci.

Po ukončení této léčby se uvádí možnost přejít na udržovací dávku 2,5–5 mg denně. Počet recidiv se pohybuje v rozmezí 23–34 %. Agresivnější léčba se doporučuje v případě vysokých hladin IgG4 při multiorgánovém postižení u léčby recidiv a při postižení proximálních žlučových cest.

Glukokortikosteroidy jsou účinnou léčbou zejména v iniciální „prefibrotické“ fázi onemocnění, přičemž u části nemocných je úspěšná i jako léčba udržovací.

Pacienti s vyšším počtem eozinofilů, s postižením slzných žláz nebo s postižením pěti a více orgánů měli v kohortě 215 čínských pacientů větší riziko selhání glukokortikoidů [37]. Někteří navrhují ponechat udržovací dávku 5 mg prednisonu v případě autoimunitní pankreatitidy, což by mělo snižovat počty relapsů v oblasti pankreatu [38]. Ale toxicita steroidů u pacientů s IgG4-RD není zanedbatelná, u 40 % z nich dochází k manifestaci diabetu mellitu či zhoršení kompenzace stávajícího diabetu. Proto je třeba sledovat hladiny glukózy.

Léky ze skupiny antirevmatik modifikujících průběh nemoci

Dále byla použita tzv. antirevmatika modifikující průběh nemoci, kam se řadí léky ze skupiny cytostatik a imunosupresiv, které mají potenciál tlumit aktivitu systémových nemocí pojiva. K dispozici jsou pouze popisy případů či malé skupiny pacientů. Tyto léky mohou snížit nutné dávky glukokortikoidů a napomoci dosažení remise, příp. mohou u ně­kte­rých pacientů pomoci udržet remisi. Pro léčbu této nemoci byly použity obvykle v kombinaci s glukokortikoidy. Jednalo se o následující léky: azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetil, 6-merkaptopurin, metotrexát, takrolimus a cyklofosfamid [39–42]. Jejich přínos však zatím nebyl testován v prospektivních srovnávacích studiích.

Rituximab

Glukokortikoidy nepůsobí cíleně na B-lymfocyty, mají mnohem širší spektrum nežádoucích účinků než antiCD20 monoklonální protilátka rituximab a nemají potenciál totálně přerušit patologickou imunitní reakci. Léčba protilátkou rituximab způsobuje v této situaci žádoucí B-buněčnou depleci. Povrchový antigen CD20 se nachází pouze na B-lymfocytech, proto rituximab výrazně sníží jejich počet. Tím se sníží množství buněk, z něhož se mohou rekrutovat IgG4 secernující plazmocyty. Poklesem počtu B-lymfocytů se také sníží jejich možné interakce s regulatorními T-lymfocyty, a tím se zastaví profibrotická a proinflamatorní imunitní odpověď.

S rituximabem je dosahováno vysokého počtu léčebných odpovědí u pacientů s IgG4-RD. V jedné studii bylo dosaženo 97 % léčebných odpovědí (29 z 30 pacientů) [43–46]. U většiny pacientů nebylo třeba současné podání glukokortikosteroidů. Remise po léčbě rituximabem však nemají dlouhé trvání. Ve francouzské studii bylo léčebné odpovědi dosaženo u 33 (93,5 %) pacientů, ale u 13 z 31 (41,9 %) pacientů s léčebnou odpovědí nemoc relabovala při mediánu sledování 24,8 měsíce. Medián intervalu do relapsu po léčbě rituximabem byl 19 měsíců [47]. Proto se někteří autoři snaží po ukončené léčbě rituximabem použít udržovací dávku prednisonu.

Pro tzv. steroidrefrakterní IgG4 byly dále s úspěchem používány chemoimunoterapeutické režimy, jinak běžně používané pro pacienty s lymfomy – rituximab s fludarabinem, rituximab s bendamustinem a rituximab s cyklofosfamidem [45–63].

Léčba rituximabem je indikována u nemocných s kortikorezistencí nebo s intolerancí léčby glukokortikosteroidy. Přínosem léčby rituximabem je okolnost, že vedle deplece B-lymfocytů vede i k depleci cirkulujících IgG4-plazmocytů a cirkulujících plazmoblastů. Klinické zkušenosti s léčbou rituximabem jsou vysoce pozitivní a celková kumulativní dávka může být menší, než je tomu v indikaci u maligních lymfomů, kde se obvykle používá osm aplikací v dávce 375/m². V indikaci IgG4-RD je dostačující nižší kumulativní dávka, i když názory na optimální dávku nejsou zatím jednotné. Na Mayo Clinic podávali 3× po sobě 375 mg/m² a dosáhli 83 % léčebných odpovědí. Další klinická studie, v níž byla léčba omezena na dvě aplikace vyšší dávky rituximabu (1 000 mg v jedné dávce), dosáhla 97 % remisí [45–63].

Použití rituximabu pro léčbu IgG4-RD je věnováno hodně prací a z publikací, které zde citujeme, vyplývá, že tato léčba je celosvětově považována za léčbu volby při jakékoliv orgánové lokalizaci s velmi dobrou účinností. Jsou zprávy o lokální aplikaci při postižení orbity či mening [45–63]. Nicméně léčba protilátkou antiCD20 (rituximab) nezabrání recidivám, které se objevují až ve 40 %.

Další používané léky

V odborné lékařské literatuře jsou popsány i další úspěšné léčebné alternativy, i když zatím zcela výjimečně použité. Jedna publikace popsala úspěšnou léčbu bortezomibem [64], dále pak thalidomidem a monoklonální protilátkou anti-TNF-α [65–66].

Sledování efektu léčby

Při PET/CT vyšetření je IgG4-RD zpravidla FDG-avidní (akumulující FDG) a naopak ve fázi remise lze dokumentovat pokles akumulace FDG. Pro hodnocení rozsahu a aktivity této nemoci je PET/CT vyšetření přínosné, ale pochopitelně je nelze použít pro diferenciální dia­gnózu mezi nádorovou infiltrací a zánětlivými změnami při IgG4-RD.

FDG-PET/CT vyšetření umožní přesnější hodnocení vývoje aktivity nemoci než klasické CT nebo MR zobrazení [67–74].

Pokud je vstupně zvýšená koncentrace podtřídy imunoglobulinu IgG4, lze tuto hodnotu použít pro sledování vývoje nemoci v průběhu a po ukončení léčby. Flow-cytometrické monitorování počtu plazmoblastů v periferní krvi je taktéž velmi přínosná metoda sledování aktivity nemoci, vyžaduje však speciální vícebarevnou průtokovou cytometrii a zavedené hodnocení počtu plazmocytů a plazmoblastů v periferní krvi i v kostní dřeni [75–76].

Závěr

IgG4-RD je důležitou příčinou eozinofilie, lymfadenopatie a polyklonální hypergamaglobulinemie. Další časté manifestace jsou: autoimunitní pankreatitida, obstruktivní žloutenka, orbitální pseudotumor, zvětšení slzných a slinných žláz, retroperitoneální fibróza a tubulointersticiální nefritida. Projevy nemoci, které v roce 1892 poprvé popsal Mikulicz [77], mohou být pestré, takže pacienty zavedou k lékařům nejrůznějších odborností.

Při podezření na IgG4-RD je třeba vyšetřit subtypy IgG a doplnit to vyšetřením přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu. Zvýšené hladiny IgG4 však nejsou obligátní, u evropské populace provází zvýšení subtypu IgG4 asi 70 % případů IgG4-RD. Mírné zvýšení koncentrace IgG4 (1,5–5 g/l) je nespecifické, ale výrazné zvýšení (> 5 g/l) je z 90 % pro IgG4-RD specifické.

Žádoucí je potvrzení IgG4-RD dle mezinárodních kritérií. To vyžaduje průkaz denzního lymfoplazmocytárního infiltrátu, storiformní fibrózu a obliterativní flebitidu. Požaduje se zvýšený počet plazmatických buněk exprimujících IgG4, poměr buněk IgG4⁺/IgG⁺ musí být > 40 %.

Časné stanovení dia­gnózy je zásadní, protože počáteční stadia velmi dobře reagují na glukokortikosteroidy nebo rituximab, ale pozdní komplikace se vznikem fibrotických změn v postižených orgánech, jako je chronická pankreatitida, jsou již nevratné.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D.

Vsetínská nemocnice a.s.

Nemocniční 955

755 01 Vsetín

e-mail: adamovaz@gmail.com

Obdrženo/Submitted: 15. 8. 2020

Přijato/Accepted: 23. 12. 2020