Gravidita a ovariální stimulace u pacientek s karcinomem prsu

Souhrn

Východiska:

Celkem 19 % případů karcinomu prsu (breast cancer – BC) u žen je diagnostikováno před 50. rokem věku. Vzhledem k častému odkládání těhotenství do pozdějšího věku zastihne nezanedbatelnou část těchto pacientek onemocnění před dokončením reprodukčních plánů. S touto problematikou jsou rovněž konfrontováni onkologové a gynekologové starající se o nosičky mutací tumor supresorových genů, jako jsou BRCA2, BRCA1, CHEK2 a další. Řada ošetřujících lékařů v této situaci pacientce raději doporučuje nemít děti, než aby je vystavila riziku recidivy. Na druhou stranu je prokázáno, že takové doporučení znamená dramatický zásah do osobní integrity a kvality života.

Cíl:

Mezi nejčastější otázky, se kterými je onkolog či gynekolog v této oblasti konfrontován, patří následující – Je gravidita po léčbě BC onkologicky bezpečná? Jaké jsou mé vyhlídky na otěhotnění po aplikaci chemoterapie? Mohu podstoupit metody asistované reprodukce? Může mi být nějakým způsobem prezervována fertilita před zahájením léčby?

Závěr:

V uvedených studiích bylo prokázáno, že gravidita po ukončené léčbě BC je bezpečná. Podání chemoterapie snižuje fertilitu. Tento efekt lze zmírnit podáním agonistů gonadoliberinu a závisí na věku pacientky. Byly vyvinuty stimulační protokoly, jejichž bezpečnost byla prokázána v rámci prospektivní studie. Ovariální stimulace v rámci léčby BC neoddálí podání chemoterapie. V časové tísni lze nabídnout odběr ovariální tkáně k následné  autotransplantaci.

Klíčová slova:

karcinom prsu – fertilita – gravidita – asistovaná reprodukce

Úvod

Karcinom prsu (breast cancer – BC) je v současnosti nejčastější malignitou v ženské populaci v ČR. Vzhledem k faktu, že 19 % případů je diagnostikováno před 50. rokem věku ženy [1], nabývá na významu otázka fertility a případné dokončení reprodukčních plánů v období po proběhlé onkologické léčbě. Tato problematika se rovněž bezprostředně dotýká žen, které jsou sice doposud zdravé, ale mají riziko rakoviny prsu zvýšené na základě genetické dispozice.

Takové ženy dostávají často protichůdná doporučení ze strany ošetřujícího onkologa a onkogynekologa. Přestože je nepochybně na prvním místě ohled na zajištění co největší onkologické bezpečnosti stran prevence recidivy, může nenaplnění reprodukčních plánů znamenat dramatický zásah do osobní integrity pacientky. Doporučení „nemít děti“ může způsobit celoživotní psychické utrpení a dramaticky tak snížit kvalitu života [2].

V rámci problematiky fertility po prodělané léčbě BC jsou důležité čtyři otázky. Zvyšuje následné těhotenství pravděpodobnost recidivy? Jak ovlivní podaná chemoterapie fertilitu? Je možné provést u těchto pacientek bezpečně ovariální stimulaci? Je bezpečné nabídnout ženám ovariální stimulaci preventivně před podáním adjuvantní chemoterapie?

Materiál a metody

První ze zmíněných otázek (bezpečnost gravidity po prodělané léčbě BC) se zabývají následující metaanalýzy. Autoři zmiňují důležitost selekčního bias nazývaného „efekt zdravé matky“ (healthy mother effect – HME) – otěhotnět chtějí většinou pouze pacientky, u kterých léčba proběhla příznivě a bez komplikací. Nereprezentují tedy celý soubor žen s ukončenou léčbou BC. Rovněž je nutné vyčlenit pacientky, které již byly v době diagnózy BC gravidní. Onkologické výsledky těhotných pacientek s BC mohou být diametrálně odlišné od těch, které otěhotní až po ukončení onkologické léčby. Tyto dvě skupiny by neměly být zaměňovány. Limitací prezentovaných výsledků může být retrospektivní povaha dat, stejně jako fakt, že ne všechny gravidity musely být zjištěny. Obecně se předpokládá, že většina spontánních abortů proběhne okolo termínu předpokládané menstruace, aniž je žena zaznamená.

Metaanalýza Valachise et al [3] zpracovala 20 studií týkajících se prognózy pacientek, které prodělaly léčbu BC a následně byly těhotné. Problém představovala definice gravidity, kdy některé studie zahrnuly kromě donošených těhotenství i potraty či mimoděložní gravidity. Co se týče celkového přežití (overall survival – OS), pouze jedna z uvedených 20 studií konstatovala, že jej gravidita ovlivňuje signifikantně negativně, 9 dalších nenalezlo průkaznou spojitost a 8 prokázalo signifikantně pozitivní efekt gravidity na OS (jedna studie tento parametr nehodnotila). Do celkové metaanalýzy bylo zahrnuto 14 224 pacientek, z nichž 1 097 po ukončení léčby otěhotnělo. Gravidita v tomto případě signifikantně přispěla k prodloužení OS. Vzhledem k výše zmíněným limitacím autoři v závěru nejsou s to jasně deklarovat, že je gravidita protektivním faktorem. Na druhou stranu však uvádějí, že u ženy do 45 let, která zjistí, že je těhotná více než 10 měsíců od stanovení diagnózy (tedy jistě nebyla gravidní v okamžiku jejího stanovení), těhotenství prognózu nezhorší.

Metaanalýza Azima et al [4] zpracovala 14 studií na diskutované téma. Pokusila se vyhnout stejnému selekčnímu bias (HME) jako metaanalýza uvedená výše. Osm studií prokázalo benefit, co se týče OS, zatímco zbytek studií signifikantní efekt neprokázal. Žádná ze zahrnutých studií neprokázala negativní efekt na OS. Celkem bylo do metaanalýzy zahrnuto 18 145 pacientek, z nichž 1 244 po ukončení léčby otěhotnělo. Bylo prokázáno, že gravidita po ukončení léčby v celém souboru signifikantně zlepšuje OS.

Dánská studie [5] retrospektivně zhodnotila 10 295 pacientek mladších 45 let s cílem posoudit vliv těhotenství na prognózu pacientek s BC. Vyloučeny byly ty, které mohly být těhotné již v době diagnózy. Celkem 375 žen s BC v osobní anamnéze následně otěhotnělo. Ženy, které dospěly k porodu, měly v 10letém sledování signifikantně nižší riziko úmrtí na recidivu než zbytek souboru. Toto platilo i pro ženy po spontánním potratu, u žen po indukovaném potratu nebyl rozdíl signifikantní.

Druhá otázka (vliv podání chemoterapie na fertilitu) je předmětem studie Goodwina et al [6]. Zahrnuto bylo 183 premenopauzálních pacientek s BC T1–T3 N0–N1, které byly sledovány stran nástupu menopauzy po 1 rok od diagnózy. Všechny pacientky prodělaly operační léčbu a více než polovině z nich (59 %) byla podána adjuvantní chemoterapie v režimech cyklofosfamid/metotrexát/fluorouracil (CMF) či doxorubicin/cyklofosfamid (AC). U 12 % případů byl indikován adjuvantně pouze tamoxifen a 29 % pacientek nedostalo žádnou adjuvantní léčbu. Ve skupině pacientek, kterým byla podána adjuvantní chemoterapie, se signifikantně častěji vyskytla do 1 roku od stanovení diagnózy menopauza než ve skupině, kde žádná léčba podávána nebyla   (63 vs. 9 %).

Třetí otázkou (ovariální stimulací u pacientek s BC) se zabývají následující studie. V menší studii Oktaye et al [7] byla srovnána úspěšnost in vitro fertilizace (IVF) z přirozeného cyklu (tedy bez ovariální stimulace) s IVF z cyklu stimulovaného tamoxifenem u pacientek s BC v osobní anamnéze. Navzdory nízkému počtu pozorování bylo dosaženo signifikantních výsledků. Skupina stimulovaná tamoxifenem vykázala signifikantně větší počet získaných zralých oocytů a embryí na cyklus. Sledována byla rovněž míra recidiv za 36 měsíců, která se ve skupině s tamoxifenem nevyskytla ani jedna. Pacientek však bylo v této skupině pouze 12.

V další studii Oktaye et al [8] byly srovnány hladiny estradiolu (E₂) u stimulace pomocí tamoxifenu samotného, kombinace tamoxifenu s folikuly stimulujícím hormonen (FSH) a letrozolu s FSH – všechny tři bez agonistů gonadoliberinu (gonadotropin-releasing hormon – GnRH). Pacientky měly v osobní anamnéze ukončenou léčbu BC. Srovnány byly s „běžným (dlouhým) “ protokolem IVF, v němž je při blokádě přirozeného menstruačního cyklu pomocí agonistů GnRH provedena ovariální stimulace gonadotropiny. V době indukce ovulace v klasickém dlouhém cyklu IVF přesahuje hladina E₂ 3 000 pg/ml, což je přibližně 10× více než v běžném cyklu. V případě cyklu stimulovaného pomocí samotného tamoxifenu nebo letrozolu s FSH byly nejvyšší hladiny E₂ 419, resp. 380 pg/ml (nebyl signifikantní rozdíl). Oproti tomu v cyklu stimulovaném tamoxifenem s nízkodávkovaným FSH činila průměrná nejvyšší hodnota E₂ 1 182 pg/ml (signifikantně více). Zisk embryí byl průkazně vyšší v cyklech s letrozolem s FSH a tamoxifenem s FSH než v cyklech se samotným tamoxifenem. Autoři tedy konstatovali, že při kombinaci požadavku co nejnižších hodnot E₂ (srovnatelných s běžným menstruačním cyklem) a co nejvyšší šance na zisk embrya vykazuje nejlepší parametry protokol s užitím letrozolu a FSH.

Studie Azima et al [9] srovnala hladiny E₂ u cyklu stimulovaného letrozolem s cyklem stimulovaným anastrozolem. Stimulační protokol byl v obou skupinách srovnatelný a je detailně popsán v diskutovaném článku. Průměrná hladina E₂ v den podání dávky lidského choriového gonadotropinu (human chorionic gonadotropin – hCG) (indukce ovulace) činila u pacientek stimulovaných letrozolem průměrně 427 oproti 1 325 pg/ml u pacientek stimulovaných anastrozolem (signifikantní rozdíl).

Poslední, čtvrtá otázka (preventivní stimulace před podáním neoadjuvantní chemoterapie) je rozebrána ve studii Azima et al [10]. Sledovala onkologickou bezpečnost – konkrétně míru recidiv a OS u pacientek stimulovaných letrozolem v kombinaci s FSH a agonisty GnRH (n = 79) s kontrolní skupinou, která IVF odmítla (n = 136). V obou skupinách byla pacientkám nabídnuta ovariální stimulace před zahájením adjuvantní chemoterapie (tedy jiná situace než u předchozích studií). Ve skupině pacientek, které podstoupily IVF, byla průměrná nejvyšší hladina E₂ 405 pg/ml. Průměrná doba sledování činila 23,4 měsíce v rameni s IVF a 33,05 měsíce v kontrolním  rameni. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl v době do recidivy mezi rameny.

Diskuze

Celkem 19 % případů BC je zachyceno u pacientek mladších 50 let [1]. Přestože je prognóza mladých žen s touto diagnózou horší, dávají i těmto pacientkám současné možnosti onkologické léčby šanci na úplné vyléčení a jejich zařazení zpět do běžného života. K tomu patří i diskuze o naplnění reprodukčních plánů.

Výsledky uvedených metaanalýz [3,4] hovoří zcela jednoznačně ve prospěch bezpečnosti gravidity po ukončení onkologické léčby. Je zde třeba zdůraznit nutnost odlišení případů BC v graviditě od gravidity po ukončené léčbě. Tento rozdíl, stejně jako eliminace HME, byl ve zmíněných metaanalýzách náležitě diskutován.

Bylo prokázáno, že chemoterapie v režimech CMF či AC vede k předčasnému ovariálnímu selhání u 40letých pacientek v 78, resp. 38 % případů [6]. Pravděpodobnost narůstá se zvyšujícím se věkem. Každý cyklus podané chemoterapie přispívá ke snížení věku menopauzy [11], který se snižuje i u žen, které mají bezprostředně po ukončení chemoterapie ovulaci zachovanou. V kombinaci s 5letým užíváním tamoxifenu po dokončení terapie může toto představovat zásadní překážku v záměru naplnit reprodukční plány. Některé studie fáze II [12] naznačily, že by četnost chemoterapií navozené amenorrhey mohla být snížena chemoprotekcí ovarií pomocí analog GnRH. V letošním roce byla na toto téma publikována obsáhlá metaanalýza [13], která hodnotila data z léčby 873 pacientů randomizovaných k podání či nepodání analog GnRH. Finální analýza prokázala protektivní vliv analog GnRH stran prezervace ovariální funkce (předčasné ovariální selhání se vyskytlo u 14, resp. 31 % pacientek; OR 0,38) a neprokázala rozdíl v době do recidivy (přežití bez nemoci) či OS mezi rameny. Obecně je udáváno, že pravděpodobnost výskytu chemoterapií navozené amenorrhey se pohybuje mezi 10 a 40 %.

V rámci naplnění reprodukčních plánů mohou starší pacientky ošetřujícího onkologa žádat o zkrácení doby podávání adjuvantní hormonální terapie, ať už se jedná o tamoxifen či kombinaci inhibitoru aromatázy s analogem GnRH. Bylo však prokázáno, že takové zkrácení může vést ke snížení OS [14]. V současnosti běží prospektivní studie POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women With Endocrine Responsive Breast Cancer), která má za cíl posoudit bezpečnost přerušení hormonální terapie (tamoxifen, analog GnRH s tamoxifenem nebo s inhibitorem aromatázy) až na 2 roky za účelem početí, těhotenství a kojení.

Perinatologickými výsledky gravidit po léčbě BC se zabývala studie Langagergaard et al [15], retrospektivně byly porovnány perinatální výsledky 216 porodů matek s BC v osobní anamnéze s kontrolní skupinou. Nebyl nalezen žádný signifikantní rozdíl v incidenci  potratů, gestačního stáří při porodu, porodní váhy, mrtvorozenosti či výskytu vrozených vad. Naproti tomu Dalbergova švédská retrospektivní studie [16] prokázala, že matky, které prodělaly BC, byly signifikantně více ohroženy předčasným porodem, nízkou porodní hmotností a vyšší pravděpodobností malformace plodu. S ohledem na závěry této studie by pravděpodobně měla být taková těhotenství intenzivněji sledována.

Jedním z hlavních faktorů v procesu karcinogeneze malignit prsu je vliv estrogenu. Obavy ze zvýšení hladin tohoto hormonu v rámci ovariální stimulace patří k faktorům, proč je pacientkám s BC v osobní anamnéze často doporučováno IVF raději nepodstupovat. Výše zmíněné práce dokládají, že při po-užití vhodného stimulačního protokolu – konkrétně letrozolu v kombinaci s FSH a agonisty GnRH – je možné nepřesáhnout hladinu E₂ běžnou pro fyziologický menstruační cyklus. Ve všech zmíněných studiích byly intenzivně monitorovány hladiny E₂ v průběhu stimulovaného cyklu s možností dodatečného podání inhibitorů aromatázy při jejich nežádoucím zvýšení. Je tedy zřejmé, že provedení ovariální stimulace v této indikaci patří do rukou profesionálního týmu se zkušenostmi v tomto oboru. Konkrétní detaily letrozolového protokolu jsou popsány ve zmíněné práci [10] a přesahují rozsah tohoto přehledového  článku.

Byla sledována [10] onkologická bezpečnost ovariální stimulace provedené před podáním adjuvantní chemoterapie. V souboru 215 pacientek nebyl při sledování trvajícím 23 měsíců zaznamenán vyšší počet recidiv po provedení IVF než v kontrolní skupině.

Bylo prokázáno, že stimulace a odběr oocytů zahájení chemoterapie neoddálí. Mezi stanovením diagnózy a zahájením adjuvantní chemoterapie pacientka absolvuje několik kroků (zařazení do mezioborového semináře, indikační pohovor s gynekologem či chirurgem, zařazení do operačního programu, operace, čekání na výsledek definitivní histologie aj.), během kterých je možno realizovat min. jeden stimulační cyklus. Je možno jej zahájit bez ohledu na aktuální fázi menstruační periody. Produktem stimulace může být zamražené embryo (pokud má pacientka partnera) či vitrifikované oocyty. Výsledky této metody se v poslední době výrazně zlepšily. V případě časové tísně je možno odebrat ovariální tkáň k následné autotransplantaci. Konkrétní metody asistované reprodukce, které následují po odběru oocytů, jsou podrobně popsány v přehledovém článku publikovaném v Klinické onkologii v roce 2016 [17].

Profit lze očekávat zejména u pacientek starších 35 let, u kterých předpokládáme nižší efekt chemoprotekce ovarií pomocí agonistů GnRH a které po případném dokončení terapie tamoxifenem budou ve věku, kdy může mít i mírné snížení ovariální rezervy výrazný dopad na fertilitu.

Léčba takových pacientek vyžaduje multidisciplinární přístup, v němž hraje dominantní roli ošetřující onkolog ohledně indikace adjuvantní chemoterapie a gynekolog provádějící operaci a řídící stimulační cyklus.

Plánování léčby se může zkomplikovat i informací o případné mutaci jednoho z tumor supresorových genů spjatých s výskytem BC v mladém věku (BRCA2, BRCA1, CHEK2 aj.). Přestože bylo na zvířecích modelech prokázáno, že nosičky mutace genů BRCA1/2 mají oproti běžné populaci nižší ovariální rezervu [18], nebylo v této skupině pacientek doposud jasně zdokumentováno snížení fertility. Problematika chemoterapií indukovaného předčasného ovariálního selhání byla předmětem multicentrické studie, která prokázala podobné rizikové faktory jako v běžné populaci bez specifických konsekvencí pro nosičky mutací genů BRCA1/2 [19]. Ohledně bezpečnosti gravidity po ukončení léčby BC u nosiček mutací genů BRCA1/2 je k dispozici velice málo studií. Práce na malých souborech naznačují, že by se parametry neměly lišit od běžné populace [20].

S problematikou fertility u pacientek s BC či nosiček mutací tumor supresorových genů je často konfrontován každý klinický onkolog či onkogynekolog. Při zodpovídání těchto otázek je třeba pečlivě zvážit, jsou-li naše rozhodnutí založena na důkazech, či pouze na domněnkách. Studie přinášející data, o která se je možné při argumentaci opřít, již proběhly a měly by být reflektovány při sestavování léčebného plánu zejména u mladých pacientek, které nemají své reprodukční plány ukončeny.

Závěr

Výše uvedené studie nabízejí dostatek argumentů k zodpovězení čtyř zmíněných otázek.

1. Nezvyšuje následné těhotenství pravděpodobnost recidivy? Uvedené metaanalýzy na velkých souborech pacientek prokázaly, že po dokončené léčbě BC je vliv gravidity na prognózu přinejmenším neutrální. Většina prokázaných prací popsala příznivý efekt stran OS. Je třeba důsledně odlišit případy gravidity po léčbě BC od případů BC v graviditě.
2. Jak sníží podaná chemoterapie fertilitu? Ke snížení ovariální rezervy dochází při podání chemoterapie vždy. Proměnné představují mimo jiné počet cyklů, režim chemoterapie či věk pacientky. Je možné využít protektivní vliv analog GnRH.
3. Je možné bezpečně provést ovariální stimulaci u žen, kterým hrozí po podání chemoterapie ovariální selhání? Je dostupný bezpečný stimulační protokol, který nezvýší hladinu E₂ nad hodnoty běžné pro menstruační cyklus. Tuto stimulaci je možno bezpečně vložit mezi okamžik stanovení diagnózy BC a zahájení chemoterapie, aniž by tato byla oddálena.
4. Je bezpečné nabídnout ženám ovariální stimulaci preventivně před podáním adjuvantní chemoterapie? Vzhledem ke snížené fertilitě po dokončení onkologické léčby a zajišťovací léčby antiestrogeny je vhodné pacientkám nabídnout možnost odběrů oocytů pro případ, že by se rozhodly v budoucnosti naplnit své reprodukční plány.

Taková léčba by měla být poskytnuta ve specializovaném centru, které se zabývá jak asistovanou reprodukcí, tak léčbou BC.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Lukáš Dostálek

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Apolinářská 18 128 51 Praha 2

e-mail: lukas.dostalek@vfn.cz

Obdrženo: 8. 4. 2018

Přijato: 13. 8. 2018