Možná úskalí léčby ipilimumabem u maligního melanomu –  kazuistika

Souhrn

Východiska:
Metastazující maligní melanom patří mezi nádory s nejvyšší mortalitou. V poslední dekádě se však prognóza pa­cientů zlepšila díky zavedení nových léků. Jedním z prvních tzv. moderních léků byl i ipilimumab. Vzhledem k mechanizmu účinku ipilimumabu je však jeho léčba provázena typickými nežádoucími účinky, které jsou souhrnně označovány jako imunitně podmíněné nežádoucí účinky.

Případ:
Předkládáme popis případu 68leté pa­cientky s metastatickým maligním melanomem, která podstoupila léčbu ipilimumabem. V průběhu léčby se u pa­cientky vyskytly různé formy nežádoucích účinků od velice častých, jako např. kožní postižení, až po méně časté jako endokrinopatie.

Závěr:
Tato kazuistika poukazuje na nutnou obezřetnost při léčbě ipilimumabem nejen v průběhu samotné léčby, ale i několik týdnů či měsíců po samotném skončení. Tato kazuistika dále dokládá přetrvávající nutnost edukace širšího spektra lékařů, kteří nepřicházejí ve své praxi běžně do kontaktu s takto léčenými pa­cienty.

Klíčová slova:
melanom – ipilimumab – hypofyzitida – CTLA-4

Úvod

Maligní melanom patří mezi nejzhoubnější nádory a navzdory všem preventivním programům jeho incidence nadále stoupá. Ačkoli mortalita zůstává v čase víceméně konstantní, patří generalizované onemocnění mezi nádory s nejvyšší mortalitou s omezenými terapeutickými možnostmi.

Do roku 2011 byla v ČR k dispozici pro léčbu metastatického nebo inoperabilního onemocnění pouze chemoterapie, kdy zlatým standardem byla aplikace dakarbazinu. V nedávné době však došlo k zavedení nových léčebných možností. Jedním z prvních tzv. moderních léků byl ipilimumab, který má registraci v ČR od července 2011.

Ipilimumab je plně humánní IgG1 monoklonální protilátka namířená proti CTLA- 4 (antigenu 4 aktivovaných cytotoxických T lymfocytů). Jeho působením je zabráněno časné inhibici aktivace cytotoxických T lymfocytů, která za normálních podmínek (v nepřítomnosti ipilimumabu) usnadňuje nádorovým buňkám uniknout protinádorové aktivitě imunitního systému [1]. Ipilimumab prokázal v rámci klinických studií zlepšení parametru celkového přežití a v dlouhodobém sledování i dosažení kompletních trvalých remisí [2,3].

V ČR byl ipilimumab až do nedávné doby (srpen 2015) indikován v monoterapii k léčbě pokročilého melanomu (neresekovatelného –  stadia III nebo metastatického –  stadia IV) u pa­cientů, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí linii léčby, a to ze skupiny chemoterapeutik nebo cytokinů schválených v této indikaci.

Vzhledem k mechanizmu účinku, kdy dochází k pro-lomení tolerancevůči nádoru, může dojít i k nežádou­címu prolomení tolerance vůči vlastním tkáním. Toto může vést k nežádoucím účinkům, které se svým charakterem blíží autoimunitním onemocněním a jsou souhrnně označovány jako tzv. imunitně podmíněné nežádoucí účinky (immune related adverse events ir‑ AEs). Mezi nejčastější ir‑ AEs v souvislosti s léčbou ipilimumabem patří kožní toxicita (vyrážka, svědění) a autoimunitně podmíněná kolitida. Tato kazuistika popisuje škálu možných nežádoucích účinků u jedné pa­cientky v průběhu léčby ipilimumabem.

Kazuistika

Žena, 68 let, s nodulárním maligním melanomem stadia IIIB podstoupila radikální odstranění primárního ložiska na levé patě v dubnu 2013. Vzhledem k pozitivitě sentinelové uzliny byla v červenci 2013 rovněž provedena exenterace levého třísla. Následovala adjuvantní léčba interferonem alfa‑2a (Roferon‑ A, Roche) v klasickém vysokodávkovaném režimu. Vzhledem k horší toleranci byla udržovací dávka redukována z 9 MIU na 6 MIU. V průběhu udržovací fáze adjuvantní léčby došlo po třech měsících podávání k lokální recidivě v levém třísle. Pa­cientka prodělala v lednu 2014 opakovanou exenteraci třísla s nálezem jedné pozitivní uzliny histologicky odpovídající původnímu typu maligního melanomu. V rámci pravidelných kontrol byla v červnu 2014 pro další lokální recidivu provedena znovu operace levého třísla. Histologicky se nyní jednalo o odlišný typ nádoru –  amelanotický dezmoplastický maligní melanom.

Vzhledem k nejistotě ohledně radikality výkonu, časnosti recidivy, ale i nejistému plicnímu nálezu dle CT vyšetření byla v rámci mezioborového semináře indikována k chemoterapii dakarbazinem ve vysokodávkovaném režimu (1 200 mg/ m²). Tato chemoterapie byla pa­cientkou velice špatně snášena (celotělový exantém, svědění kůže a gastrointestinální potíže kolikovitého charakteru). Z tohoto důvodu byla po prvním cyklu chemoterapie (září 2014) s ohledem na kontrolní PET/ CT vyšetření z listopadu 2014 (non‑avidní stacionární ložiska plic spíše pozánětlivého charakteru) a přání pa­cientky dále jen sledována. Dle kontrolního CT vyšetření v únoru 2015 však došlo k nárůstu velikosti i počtu ložiskového postižení (obr. 1–3). Vzhledem k absenci mutace BRAF genu a z toho plynoucí nemožnosti využití BRAF inhibitorů bylo rozhodnuto o zahájení paliativní imunoterapie ipilimumabem čtyři dávky 3 mg/ kg à 21 dní.

Z anamnestických údajů se pa­cientka do doby léčby maligního melanomu léčila s arteriální hypertenzí (v medikaci kombinovaný preparát losartan/ hydrochlorthiazid), prodělala operaci dělohy pro myomy a v dětství se léčila pro blíže nespecifikovanou hypotyreózu, kdy užívala tyroxin. Vzhledem k vysoké rodinné zátěži aterosklerózy a jejích komplikací užívala dlouhodobě kyselinu acetylsalicylovou.

Léčba ipilimumabem byla zpočátku snášena velice dobře, bez známek nežádoucích účinků, až na mírný stupeň makulo‑ papulózního exantému zvladatelného antihistaminiky. V rámci pravidelné kontroly hormonů štítné žlázy byla zaznamenána tendence poklesu TSH mezi druhým a třetím cyklem, avšak s doposud fyziologickými hodnotami volného T3 a T4 (graf 1). Po čtvrté dávce ipilimumabu (duben 2015) byla pa­cientka referována spádovému endokrinologovi, který doporučil léčbu thiamazolem jedna tableta třikrát týdně pro subklinickou hypertyreózu.

Tři měsíce od zahájení léčby ipilimumabem byla pa­cientka neplánovaně hospitalizována pro zhoršení stavu. V popředí obtíží dominovala nauzea a zvracení až čtyřikrát za den. Dále pa­cientka udávala bolesti hlavy, malátnost, slabost, motání hlavy a pocit nestability. Z klinického nálezu při přijetí byla zjištěna arteriální hypotenze 90/ 40 mm Hg (pa­cientce byla dva týdny před přijetím praktickým lékařem vysazena antihypertenziva), zarudlé oční spojivky oboustranně (obr. 4), výrazný otok víček (anam­nesticky vznik dva dny před přijetím), stacionární lymfedém levé dolní končetiny (ultrazvukovým vyšetřením vyloučena žilní trombóza), klidná jizva bez hmatné rezistence v levém třísle a mírný makulo‑ papulózní exantém horní části trupu a částečně i končetin. Ten se objevil již po druhé dávce ipilimumabu a jeho intenzita byla max. 1. stupně dle CTCAE v4.0.

Vstupně bylo provedeno CT mozku, které vyloučilo diseminaci základního onemocnění do CNS. Další vyšetření vyloučila možnost plicní embolie (klinické vyšetření + EKG) či náhlé příhody břišní (klinické + RTG vyšetření). V rámci diferenciální dia­gnostiky byla provedena laboratorní vyšetření k vyloučení endokrinopatií při léčbě ipilimumabem (hormony štítné žlázy, protilátky proti tyrodiální peroxidáze (antiTPO), proti tyreoglobulinu (antiTG) a receptoru pro TSH (TRAK), sérového kortizolu, hladiny adrenokortikotropinu (ACTH), folikulů stimulačního hormonu (FSH), luteinizačního hormonu (LH) a prolaktinu). Dominantním nálezem byla sekundární adrenální insuficience (nedetekovatelná hladina sérového kortizolu, neadekvátně nízké ACTH 12,7 ng/ l), hyponatremie. Rovněž hladina gonadotropinů (LH 12,5 U/ l, FSH 19,5 U/ l) byla neadekvátně nízká pro daný věk a menopauzu. V rámci klinického obrazu bylo pomýšleno na hypofyzitidu s hypopitutarizmem. Na MRI mozku byl však nález v oblasti hypofýzy negativní. Byla zaznamenána jen nespecifická drobná ložiska supratentoriálně v bílé hmotě mozkové (obr. 5A, B). AntiTPO, antiTG a TRAK byly negativní. Dle UZ vyšetření štítné žlázy byla přítomna multinodózní struma a laboratorně nízké TSH (0,11 mU/ l) a normální volné hormony (fT3: 7,8 pmol/ l, fT4: 16,5 pmol/ l). Z medikace byl vysazen thiamazol a zahájena imunosuprese kortikoidy v úvodu v dávce 50 mg/ den. Vzhledem k současné konjunktivitidě bylo za hospitalizace doplněno vyšetření oftalmologem a dle doporučení zahájena lokální terapie (Tobradex kapky + Maxitrol mast).

Při substituční terapii prednisolonem, infuzní a antiemetické terapii došlo k ústupu dyspeptických obtíží, úpravě krevního tlaku (s nutností opětovného nasazení antihypertenziv) a zlepšení celkového stavu. Došlo i k vymizení kožního exantému a odeznění oboustranné konjunktivitidy. Postupně byla snižována dávka prednisolonu až na trvalou substituční dávku 5 mg/ den za současné gastroprotekce inhibitorem protonové pumpy. Pa­cientka byla propuštěna z nemocnice v normalizovaném stavu po 16 dnech hospitalizace.

Diskuze

Při léčbě ipilimumabem se nejčastěji objevují nežádoucí účinky zapříčiněné zvýšenou až excesivní imunitní alterací (irAEs). Časné zahájení imunosupresivní léčby kortikosteroidy v případě vyššího stupně toxicity je zásadním krokem ke zvládnutí příhody, snížení morbidity a případně i mortality. Pokud je současně přítomna adrenální insuficience, představuje podávání kortikosteroidů i prostředek substituce a prevenci rozvoje potenciálně fatální Addisonské krize. Při nedostatečném efektu kortikoidů je možné léčbu posílit o imunosupresiva jako infliximab nebo mykofenolát mofetil. Bližší algoritmy a postupy zvládání jednotlivých nežádoucích účinků byly již v literatuře dostatečně popsány [4,5].

Nejčastějším ir‑ AEs bývá stejně jako v našem případě postižení kůže (svědění, vyrážka), které se obvykle vyskytuje po 3. týdnu léčby s vrcholem v 6. týdnu [4]. Obvyklým projevem jsou makulo‑ papulózní exantém (20 %) a/ nebo svědění kůže (25 %). Pokud se nejedná o stupeň toxicity 3 a více, jsou projevy obvykle zvladatelné systémovým podáváním antihistaminik, v případě protrahovaných obtíží také kortikoidy.

Méně častými, avšak o to závažnějšími nežádoucími účinky ipilimumabu jsou endokrinopatie (hypofyzitida, nedostatečnost nadledvin a autoimunitní hypo‑ či hypertyreóza). Jejich záludnost spočívá v pozdním nástupu (7– 8 týdnů po zahájení léčby s ipilimumabem, nejvyšší výskyt mezi 12. a 24. týdnem) [4]. Tyto endokrinopatie mají širokou škálu projevů a mohou imitovat řadu jiných onemocnění. Je potřeba na ně myslet i po skončení léčby ipilimumabem.

Literárně je zdokumentován i nežádoucí účinek ipilimumabu v podobě panhypopituarizmu v důsledku postižení hypofýzy [6]. V rámci experimentálního výzkumu na myších modelech byla zjištěna exprese receptoru CTLA-4 i v oblasti hypofýzy, což může být příčinou vzniku hypofyzitidy při léčbě ipilimumabem [7].

Podání tyreostatika na základě nízkých hladin TSH v domnění subklinické hypertyreózy může v případě hypofyzitidy vést v krajním případě až k myxedémovému kómatu. Dia­gnostika těchto dvou odlišných stavů je založena na znalosti klinického stavu pa­cienta a laboratorních hodnotách (fT3, fT4, TSH).

Centrální hypotyreóza při hypofyzitidě je definována sníženou hladinou TSH spolu s nízkou hladinou fT4. Léčba spočívá v substituční léčbě tyroxinem.

Základním dia­gnostickým rysem subklinické hypertyreózy je suprese TSH při doposud nezvýšené hladině tyreo­idálních hormonů (jak celkových, tak volných frakcí tyroxinu a trijodotyroninu). Všeobecně ve skupině osob s TSH 0,1– 0,45 mU/ l není rutinní léčba doporučena, pro 2,5 % zdravé populace jde o normu. Pouhá dispenzarizace je též doporučována po subakutních tyreoiditidách, kdy lze očekávat spontánní normalizaci TSH a možný posun k subklinické hypofunkci, který by byl terapií tyreostatiky zbytečně urychlen a zvýrazněn. Léčba by měla být zvážena u osob s TSH pod 0,1 mU/ l, a to hlavně po 60. roce věku [8]. Subklinické hypertyreózy jsou léčeny tyreostatiky nebo podáním radiojódu. Všechny výše uvedené stavy musí být dispenzarizovány a individuálně posuzovány.

Ačkoliv jsme nebyli schopni graficky potvrdit hypofyzitidu, klinické příznaky a laboratorní výsledky tomuto nálezu nasvědčovaly. Ukazuje se, že MRI nález může být až u 50 % nemocných s klinickými příznaky hypofyzitidy negativní [9,10]. V našem případě zůstává etiologie nízkého TSH sporná. Nejvýrazněji byla postižena kortikální osa. V rámci diferenciální dia­gnostiky hypokortikalizmu je nutné vzhledem ke škále projevů (anorexie, nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, závratě, slabost, únava apod.) vyloučit i jiné možné příčiny, jako např. náhlou příhodu břišní. Hlavním opatřením při zjištění imunitně podmíněné endokrinopatie je včasné nasazení kortikoidů, při kterém se stav rychle upravuje ad integrum. A v případě hypopituarizmu i hormonální substituční terapie.

Na rozdíl od ostatních nežádoucích účinků ipilimumabu se jedná ve většině případů o trvalý následek léčby vyžadující následně dlouhodobou, někdy i doživotní hormonální substituci.

V průběhu léčby ipilimumabem musí být zvýšená opatrnost i vůči méně častým nežádoucím účinkům. Vzhledem k mechanizmu účinku může být postižen v podstatě jakýkoliv orgán lidského těla. Jednou z méně častých, avšak subjektivně velice nepříjemných komplikací je oční postižení. Nejčastěji se jedná o episkleritidu a uveitidu s incidencí < 1 %, která vzniká přibližně dva měsíce od započetí léčby [4]. Oční postižení může mít rozličné příznaky od zarudnutí, bolesti a pálení až k fotofobii a otokům. Postup zvládnutí této toxicity se odvíjí jako v případě jiných nežádoucích účinků od stupně postižení. Podobně jako v případě jiných nežádoucích účinků je vhodné mít v týmu oftalmologa obeznámeného s toxickým profilem léčby ipilimumabem.

Závěr

Většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků se objevuje již během indukčního období. Mohou se však projevit i v několika měsíčním odstupu od ukončení léčby, a na tuto souvislost je proto nutné myslet. I přesto, že máme k dispozici již propracované algoritmy zvládání nežádoucích účinků, je nutné provádět neustálou osvětu zvládání nežádoucích účinků i pro lékaře, kteří se nezabývají přímo léčbou maligního melanomu.

Práce byla realizována za podpory PRVOUK 37/06.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jindřich Kopecký

Klinika onkologie a radioterapie

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: kopecjin@fnhk.cz

Obdrženo: 30. 8. 2015

Přijato: 20. 9. 2015