Triple negativní karcinom prsu

Souhrn

 

Východiska:
Karcinomem prsu každoročně onemocní v České republice okolo 6 500 žen, z toho skoro 1 000 žen právě triple negativním (trojitě negativním) subtypem. Triple negativní karcinom prsu charakterizuje chybění exprese α-estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů. V převážné většině se jedná o nízce diferencované karcinomy, většina patří do basal-like podskupiny definované původně pomocí DNA čipů. Klinicky se vyznačují vyšší agresivitou, častějším vznikem lokálních recidiv a orgánových metastáz. Častěji se vyskytují u mladších žen a bývají spjaty s výskytem dědičných forem karcinomu prsu způsobeným patogenní mutací v BRCA1 genu, vzácněji i BRCA2.

Cíl:
Cílem tohoto přehledového článku je podat ucelené informace o současných poznatcích o triple negativním karcinomu prsu. Práce shrnuje informace o epidemiologii a etiopatogenezi tohoto onemocnění, popisuje rizikové faktory jak pro sporadickou, tak i hereditární formu triple negativního karcinomu prsu, řeší histopatologickou a molekulární klasifikaci triple negativního karcinomu prsu a uvedené charakteristiky dává do souvislosti s léčbou a predikcí vývoje onemocnění. Článek se rovněž zabývá novými protinádorovými léky testovanými u triple negativního karcinomu prsu.

Závěr:
Triple negativní karcinom prsu představuje heterogenní skupinu onemocnění se stále omezenými léčebnými možnostmi. Klíčem k dalšímu posunu v terapii je detailní poznání jeho klinické a molekulární rozmanitosti a identifikace prediktivních biomarkerů. Další zlepšení výsledků terapie triple negativního karcinomu prsu nelze očekávat dříve, než bude nalezena cílená terapie tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
karcinom prsu –  triple negativní karcinom prsu –  BRCA mutace –  chemoterapie –  basal-like

Úvod

Triple negativní typ karcinomu prsu (triple negative breast cancer – TNBC) charakterizuje chybění exprese α-estro-genových, progesteronových a HER2 receptorů. Jejich podíl mezi karcinomy prsu je přibližně 15 % (10– 20 %) a vyskytují se spíše v mladším věku. Histologicky se jedná o nízce diferencované karcinomy, většina patří do basal-like podskupiny. Klinicky se vyznačují zejména vyšší agresivitou, častějším vznikem lokálních recidiv a orgánových metastáz. Tento typ nádoru prsu se často vyskytuje u dědičných forem nádoru prsu (a ovarií) s nálezem patogenních mutací v BRCA1 genu. TNBC neodpovídají obecně na léčbu cílenou na buněčné receptory, a přestože jsou z hlediska své odpovědi na chemoterapii obecně považovány za chemosenzitivní nádory, v tomto směru jsou mezi nimi patrné značné rozdíly. Na straně jedné u nich pozorujeme častý výskyt patologických kompletních remisí po neoadjuvantní chemoterapii, na straně druhé nejsou výjimkou případy spojené s primární a sekundární chemorezistencí. I proto se současně hledají prediktory léčebné odpovědi a nové možnosti cílené protinádorové léčby. Cílem tohoto přehledového článku je podat aktuální komplexní informace o TNBC.

Epidemiologie

Incidence karcinomu prsu v ČR je stále na vzestupu, za posledních 20 let vzrostla téměř dvojnásobně. V roce 2012 činila 128,1 na 100 000 žen (přibližně cca 6 850 případů), mortalita byla 34,4 případů na 100 000 žen (přibližně cca 1 840 případů). Vrchol incidence se pohybuje kolem 65. roku věku. U nemocných mladších 35 let jsou diagnostikována přibližně 2 % nově vzniklých karcinomů prsu a stoupá počet žen, u kterých byl karcinom prsu zjištěn v časném klinickém stadiu. V roce 2012 bylo v I. klinickém stadiu diagnostikováno 45 % pacientek, v II. klinickém stadiu 33 %, ve III. klinickém stadiu 12 % a ve IV. klinickém stadiu 7 % [1]. Zastoupení TNBC se v naší populaci žen s karcinomem prsu pohybuje okolo 15 % s maximem výskytu v cca 55 letech. Podíl pacientek mladších 35 let činí u tohoto onemocnění až 10 % [2]. Z toho plyne, že ročně tímto subtypem onemocní téměř 1 000 žen, z toho 100 mladších 35 let. Incidence se může lišit v závislosti na oblasti a etniku. Nejvyšší, více než 30% incidence je popisována u afroamerických žen, naopak nižší je u asijských žen [3,4]. Z hlediska klinických stadií jsou TNBC diagnostikovány častěji v pokročilejších stadiích oproti celkové populaci nemocných. Z našeho vlastního souboru 400 pa­cientek vyplývá, že přibližně 29 % je diagnostikováno v I., 43 % ve II., 25 % ve III. a 2 % ve IV. klinickém stadiu.

Karcinomy prsu vznikají i u mužů. V ČR je tato diagnóza stanovena u přibližně 40 pa­cientů (incidence 0,88 případů na 100 000 mužů) [1]. Ve srovnání s ženami jsou zjištěny častěji v pozdějším věku (medián 68 let) a v pokročilejších stadiích. Stejně tak se na jejich vzniku ve větší míře podílí mutace v BRCA genech (BRCA2 > BRCA1). Přibližně 85 % (70– 90 %) nádorů prsu u mužů exprimuje estrogenové receptory a 80 % (70– 85 %) progesteronový receptor, naopak exprese HER2 receptoru je nižší (2– 11 %) ve srovnání se stavem u těchto nádorů u žen. Incidence TNBC u mužů je rovněž nižší, než je tomu u žen. V závislosti na zdroji se udává mezi 1 a 12 % [5,6]. V naší 10leté kohortě nebyl diagnostikován žádný.

Diagnostika TNBC

TNBC jsou agresivní, rychle rostoucí tumory, které nemusí mít přítomné mikrokalcifikace ani typické cípaté zobrazení v mamografickém obraze. Na straně druhé TNBC nemají žádný specifický radiologický obraz a jejich diagnostika se proto obecně neliší od ostatních typů karcinomů prsu. Se stejnou efektivitou se zde uplatňují mamografie, UZ i MRI prsou. Výjimkou je medulární karcinom prsu, který se na mamografii často zobrazuje jako ovoidní ložisko s různým stupněm nerovnosti okrajů, bez známek kalcifikací a častěji má zvětšené lymfatické uzliny, které mohou být pouze reaktivní. Protože se jedná o rychle rostoucí onemocnění vyskytující se častěji u mladších žen, jejich záchyt v rámci celoplošného screeningového programu není tak častý. Speciální screeningové programy pro rizikové pa­cienty mají proto zobrazovací metody zařazeny v častějších intervalech (à 6 měsíců).

Rizikové faktory

Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu se v populaci českých žen pohybuje okolo 6– 7 %, u TNBC činí přibližně 1 % [7]. Nejvýznamnějším faktorem je přítomnost BRCA mutace. I pro TNBC platí, že nejvýznamnějším rizikovým faktorem je nosičství BRCA mutace, zvláště BRCA1. I z tohoto důvodu by všechny pacientky s TNBC diagnostikované do 60 let věku měly být odeslány ke klinickému genetikovi za účelem vyšetření mutace v BRCA genech. U starších pacientek platí indikační kritéria v závislosti na rodinné anamnéze. K dalším známým rizikovým faktorům pro vznik TNBC patří rasová příslušnost (Afroameričanky) a expozice ionizujícímu záření, včetně diagnostické mamografie provedené do 30 let věku u nosiček BRCA mutace [8,9].

Byla zkoumána i otázka vlivu počtu porodů a kojení na prevenci vzniku TNBC. Ženy, které nikdy nekojily a/ nebo nerodily, měly až dvojnásobné riziko vzniku TNBC ve srovnání s ženami, které kojily déle než 12 měsíců. Současně vyšší počet porodů s velmi krátkou dobou kojení riziko TNBC zvyšují. Obecně však protektivní vliv kojení převažoval nad rizikovým faktorem počtu porodů, včetně pacientek s přítomnou BRCA1 mutací, nikoliv BRCA2. Riziko z užívání hormonální antikoncepce bylo zhodnoceno rozsáhlými studiemi a bylo zjištěno, že hormonální antikoncepce nemá významný vliv na vznik TNBC, podobně jako věk v době menarche a menopauzy. Dále bylo prokázáno, že riziko TNBC snižuje pravidelná fyzická aktivita a udržování normální hmotnosti [10– 12].

Klasifikace karcinomů prsu

Stávající histologické rozdělení karcinomů prsu vychází z WHO klasifikace, která definuje 18 různých podtypů [13]. Na základě morfologie a imunohistochemických a genetických vyšetření je pro klinickou praxi definováno pět základních podskupin (tab. 1) [14]. Toto zjednodušené členění plně nekoresponduje s původní molekulární klasifikací nádorů prsu definovanou pomocí profilů genové exprese. TNBC tak z histologického, molekulárního i klinického pohledu stále tvoří značně heterogenní skupinu nádorů. Z histologických podtypů sem patří invazivní duktální karcinom blíže nespecifikovaný, medulární, lobulární, nediferencovaný, metaplastický, apokrinní, kribriformní, adenoidně cystický, komedonový a další. Největší část, až 80 % TNBC, představuje tzv. basal-like typ exprimující biomarkery diferenciace směrem k bazálním buňkám a myoepiteliím (cytokeratiny 5/ 6, 14 a 17) a receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor –  EGFR) [15,16].

K dalším biomarkerům charakterizujícím TNBC patří vimentin (součást filament), c/ kit (tyrozinkinázový receptor pro růstový faktor), caveoliny (proteiny účastnící se regulace signálních drah v buňce včetně proliferace kmenových buněk apod.), androgenový receptor a další molekuly [17]. Basal-like tumory mají mnoho společných znaků i s BRCA1 mutovanými karcinomy prsu, zvláště vysoký grade, ER-α, PR a HER2 negativitu, vysokou frekvenci mutace p53, mají i podobný genový profil [18].

Vedle basal-like TNBC tvoří zbývající podskupinu TNBC bez exprese bazálních cytokeratinů a EGFR. Patří sem tzv. normal-like karcinomy, karcinomy podobné normální prsní žláze, které nemají vysoký podíl stromálních a zdravých buněk a neexprimují žádný z výše uvedených markerů. Dále je to podskupina tzv. claudin-low karcinomů, které mají nízkou expresi claudin genů [19]. Tvoří asi 5 % všech karcinomů prsu a vykazují ně­kte­ré vlastnosti kmenových buněk. Claudin geny kódují stejnojmenné proteiny, které jsou zapojené do procesu soudržnosti buněk. Takovým proteinem je i E-cadherin, který u těchto tumorů nebývá přítomen. Nečetnou podskupinu pak tvoří tzv. interferon-rich tumory s lepší prognózou než samotný TNBC [20,21].

V rámci molekulární klasifikace TNBC existuje několik možných schémat. Na základě analýzy genové exprese Lehmann et al vyčlenili z TNBC šest subtypů:

• Vysoce proliferující basal-like (BL1, BL2) –  exprimující proliferační geny a geny signalizace DNA poškození.
• Imunomodulační (IM) –  exprimující geny imunitní signalizace.
• Mezenchymální a mesenchymal stem-like (M, MSL) –  exprimující geny epitelomezenchymální tranzice související s buněčnou motilitou, mezibuněčnou interakcí a řadu genů pro růstové faktory [22].
• A konečně luminální typ –  exprimující androgenový receptor (LAR), který má často apokrinní morfologické rysy a je nejlépe diferencovaným subtypem [23–25].

BRCA geny

Incidence zárodečných a somatických mutací BRCA1,2 genů v populaci žen s karcinomem prsu je přibližně 2 %, u TNBC však dosahuje až 20 % [28–30]. Tyto mutace se dědí autozomálně dominantně s vysokou penetrancí. Kumu­lativní riziko pro vznik karcinomu prsu u BRCA1,2 mutovaných žen se pohybuje okolo 85 % do věku 70 let. Riziko vzniku druhostranného karcinomu prsu u žen s BRCA1 mutací je 4,5krát a u BRCA2 3,4krát vyšší než u pacientek bez této mutace. Karcinom prsu ale není jediný typ nádoru, který má přímou souvislost s BRCA mutacemi. Z dalších je to především karcinom ovarií, jehož celoživotní riziko je při mutaci BRCA1 až 60 % a až 20 % u mutace BRCA2 [31].

BRCA1 a BRCA2 nejsou spolu nijak příbuzné geny. Gen BRCA1 se nachází na 17. chromozomu (17q21) a gen BRCA2 na 13. chromozomu (13q12-13). Každý z obou genů kóduje protein, který se podílí na stabilitě genomu. Tyto proteiny jsou součástí komplexů řídících homologní rekombinaci a reparační procesy indukované DNA poškozením, účastní se aktivace transkripce, remodelace chromatinu a regulace buněčného cyklu [32,33]. Z patogenních mutací, které oba geny postihují, se nejčastěji jedná o delece a duplikace. BRCA1 mutace hraje roli ve vývoji luminální progenitorové buňky, a karcinomy prsu u pacientek s BRCA1 mutací jsou tak ve většině případů špatně diferencované invazivní duktální či medulární typy TNBC. Až 70 % z BRCA1 mutovaných karcinomů prsu má právě negativní hormonální receptory a méně než 5 % exprimuje HER2, většina jich spadá do basal-like podskupiny [34,35]. Atchley et al ukázali na souboru 491 pacientek, že pacientky s BRCA1 mutací mají tendenci být imunofenotypicky TNBC, zatímco pacientky s BRCA2 mutací mají sklon k expresi estrogenového receptoru [36]. Také Lackhani et al prokázali, že karcinomy prsu s mutací BRCA1 exprimují daleko častěji bazální markery než karcinomy prsu bez mutace BRCA. Přítomnost CK14, CK5/ 6 a negativita estrogenového receptoru jsou tak signifikantním prediktorem přítomnosti BRCA1 mutace. V kontrastu s tímto zjištěním ale nebyla prokázána asociace exprese těchto bazálních cytokeratinů s karcinomy prsu s mutací v BRCA2 genu [37]. Přežití pa­cientek s BRCA1 mutací je obecně srovnatelné s pa­cientkami se stejným typem karcinomu prsu bez této mutace [38].

Systémová léčba

Chemoterapie

Chemoterapie patří k základním modalitám protinádorové léčby pacientek s TNBC. Její relativní systémová efektivita vyplývá z vysoké proliferace nádorových buněk TNBC. K nejúčinnějším režimům patří ty, založené na antracyklinech a taxanech. V poslední době se ukazuje, že malá podskupina pacientek má onemocnění citlivé i na platinové deriváty [39– 41].

Neoadjuvantní chemoterapie

Neoadjuvantní přístup je preferovaným postupem u pacientek s klinicky pokročilým onemocněním, kdy je současně cílem provedení konzervativního operačního zákroku nebo jsou postiženy regionální lymfatické uzliny. Standardním režimem v neoadjuvanci se stala kombinace antracyklinu a alkylační látky se souběžně nebo sekvenčně podávanými taxany (např. režimy TAC, AC-T). Pacientky s TNBC léčené neoadjuvantní chemoterapií dosahují výrazně vyššího procenta patologické kompientky s TNBC nejvyšší v prvních třech letech od diagnózy a poté se již vyrovnává pacientkám non-TNBC [43,44].

BRCA mutované buňky mají defekt v reparačních mechanizmech opravy DNA pomocí homologní rekombinace, což má za následek senzitivitu k cytostatikům, která způsobují zlomy v DNA (platinové deriváty, antracykliny) [45]. Kumulace těchto poškození a nemožnost jejich oprav vede následně k dvouvláknovým zlomům DNA molekuly, což navodí apoptózu buňky. Řada autorů pozorovala vysokou účinnost platinových derivátů v neoadjuvanci [46]. Četnost pCR u pa­cientek s TNBC s mutací BRCA1 dosahuje až 80 %. Jedním z faktorů spojených s dobrou odpovědí na cisplatinu je nízký věk a právě metylace promotoru genu BRCA1 (tj. navázání jednouhlíkatých zbytků na cytosin molekuly DNA v místě promotoru BRCA1 genu a tím ovlivnění genové exprese). Leong pak prokázal i určitou efektivitu hodnocení p63 jako biomarkeru predikujícího senzitivitu k platině [47].

Byrski et al zkoumali skupinu 102 pacientek s mutací BRCA1, které podstoupily neoadjuvantní chemoterapii. Četnost pCR byla úzce spjata se zvoleným režimem: 7 % CMF (cyklofosfamid, metotrexát a fluorouracil), 8 % AT (doxorubicin, paklitaxel), 22 % AC/ FAC (doxorubicin, cykofosfamid/ fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid) a 83 % u pacientek léčených cisplatinou [48]. Podobných výsledků dosáhl i Gronwald ve studii II. fáze na 25 pacientkách s karcinomem prsu s mutací BRCA1, kterým podával v neoadjuvanci cisplatinu v třítýdenním intervalu s četností pCR 72 % [49]. Zatím poslední zveřejněnou velkou studií byla studie II. fáze Gepar-Sixto, která hodnotila v neoadjuvanci přidání karboplatiny ke standardním režimům s taxany a antracykliny. Účastnilo se jí 595 pacientek s TNBC i HER2 pozitivním karcinomem prsu a benefit z přidání karboplatiny v počtu pCR měly především pacientky s TNBC (58,7 %). Navzdory slibným výsledkům není všeobecné použití platinového derivátu v neoadjuvanci doporučeno. Stále chybí důkazy o dlouhodobém benefitu, zvláště o vlivu na celkové přežití (overall survival –  OS).

Adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní chemoterapie je standardem v léčbě karcinomu prsu a má svůj nezastupitelný význam i u časných stadií TNBC, a to už při velikosti tumoru > 5 mm. Pacientky, které podstoupily adjuvantní chemoterapii po operaci, měly výrazně lepší OS ve srovnání s pacientkami, které podstoupily jen operaci. Standardním je opět kombinace antracyklinu, taxanu a alkylační látky. Většina dat pochází z retrospektivních analýz klinických studií. Rutinní použití platinových derivátů v adjuvanci není opět standardně doporučeno [50– 52].

I přesto, že z experimentálních modelů vycházely pochybnosti o účinnosti taxanů na buňky TNBC, až metaanalýza 12 studií s více než 20 000 pacientkami ukázala, že adjuvantní chemoterapie na bázi docetaxelu prodlužuje dobu bez známek onemocnění (disease-free survival –  DFS) i OS v porovnání s režimy bez taxanu, a to včetně pacientek s TNBC. Tyto výsledky byly bez závislosti na stavu postižení lymfatických uzlin [53].

Obdobně studie GEICAM 9805 potvrdila, že režim TAC (docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid) je efektivnější jak v OS, tak i DFS než režim FAC (fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid) v adjuvantním podání u pacientek bez postižení spádových lymfatických uzlin, zvláště u pacientek vysoce rizikových a u TNBC [54]. Obdobných výsledků dosáhl Hudg u TNBC pa­cientek s postižením lymfatických uzlin [55].

Hayes et al zkoumali sekvenční přidání paklitaxelu ke standardnímu režimu čtyřikrát AC (doxorubicin a cyklofosfamid) a potvrdili, že přidání paklitaxelu vedlo k prodloužení DFS, zvláště u TNBC [56].

Zkoušeny byly v adjuvanci i vysokodávkované či intenzifikované režimy. Zmiňme např. studii Citrona et at, kteří zkoušeli intenzifikované (dose-dense)podání doxorubicinu, docetaxelu a cyklofosfamidu (A-C-T) oproti standardnímu AC-T v dvou- či třítýdenním podání. Nebyl pozorován rozdíl mezi sekvenčním a paralelním podáním v ovlivnění DFS i OS a jen mírně lepší výsledky intenzifikovaných režimů (čtyřletý DFS 82 vs. 75 %) byly vykoupeny velikou toxicitou [57].

Paliativní chemoterapie

Užití platinových derivátů v paliativní chemoterapii zvyšuje odpověď na léčbu u pacientek s TNBC v 1. i 2. linii léčby. O vlivu platinových derivátů na prodloužení PFS a OS jsou zatím nejednotná data, ale obecně se zdá, že jejich použití by mohlo být opodstatněné, zvláště pak u pacientek s BRCA mutací [58].

Novým preparátem v léčbě pacientek s diseminovaným karcinomem prsu je eribulin (Halaven), který ve studii III. fáze Embrace významně prodloužil medián OS zvláště u pacientek s TNBC (12,9 vs. 8,2 měsíce). Eribulin byl podáván oproti léčbě dle volby lékaře u pacientek předléčených taxany a antracykliny ve 3. a další linii léčby [59].

Dosud není přesně znám prediktivní faktor účinku neo- či adjuvantní chemoterapie. Bouchalová et al zkoumali vztah mutace BRCA a proteinu BCL2 ve vztahu k riziku relapsu u TNBC léčeného adjuvantní chemoterapií založenou na antracyklinech. Na souboru 187 pacientek prokázali, že pa­cientky s vysokou expresí proteinu BCL2 v kombinaci s nemutovaným genem BRCA1 měly nejhorší DFS. Tyto pacientky měly i trend k nejhoršímu OS, zatímco nízká exprese BCL2 a mutace v BRCA1 genu předpovídaly nejlepší přežití bez relapsu u pacientek léčených adjuvantní terapií založenou na antracyklinech. Exprese BCL2 v kombinaci s mutačním stavem BRCA1 genu by tak mohla usnadnit rozhodování o adjuvantní terapii. Některá data také naznačují, že pacientky s basal-like TNBC mají lepší odpověď na neoadjuvantní chemoterapii s docetaxelem a s platinou než s doxorubicinem [60].

Proliferační index Ki-67 byl dalším sledovaným parametrem ve vztahu k predikci účinku chemoterapie a zjistilo se, že pacientky s TNBC s vysokou proliferační aktivitou nádorových buněk dosahují vyššího procenta pCR po neoadjuvantní chemoterapii. Navzdory tomuto zjištění je vysoká proliferační aktivita negativním prognostickým faktorem ve vztahu k DFS i OS [61].

Cílená léčba

Bevacizumab (Avastin^®)

TNBC mají výrazně vyšší intratumorózní hladinu VEGF než non-TNBC, a proto byly vkládány naděje do bevacizumabu –  anti-VEGF-A protilátky [62]. Otázkou přidání bevacizumabu k neoadjuvantní chemoterapii se zabývali v rozsáhlé studii III. fáze NSABP B-40 Bear et al. Na základě protokolu studie bylo více než 1 200 pacientek rozčleněno do třech ramen dle typu chemoterapie (1. docetaxel → AC, 2. docetaxel/ kapecitabin → AC, 3. docetaxel/ gemcitabin → AC), každé z ramen dále obsahovalo podskupinu s nebo bez bevacizumabu v dávce 15 mg/ kg à 3 týdny, který byl případně podáván po celou dobu neoadjuvantní léčby. Kombinace cytostatik následovaná čtyřmi cykly doxorubicinu s cyklofosfamidem nezvýšila pCR, a naopak výrazně zvýšila toxicitu léčby. Přidání bevacizumabu vedlo ke statisticky signifikantnímu zvýšení počtu pCR v primárním tumoru (z 28,2 na 34,5 %; p = 0,02), ale nikoli v uzlinách (23 vs. 27,6 %; p = 0,08). Efekt přidání bevacizumabu byl statisticky významný jen u pa­cientek s pozitivní expresí extrogenových a progesteronových receptorů (16,8 vs. 11,1 %; p = 0,03). Pa­cientky léčené kombinací s bevacizumabem měly vyšší procento nežádoucích účinků léčby, včetně snížení ejekční frakce levé komory [63].

Statisticky významného zvýšení počtu pCR ale dosáhli Sikov et al ve studii II. fáze CALGB 40603 se 443 pa­cientkami s TNBC II. a III. klinického stadia. Pacientky byly léčené paklitaxelem jedenkrát týdně po dobu 12 týdnů následovaným intenzifikovaným (dose-dense) doxorubicinem s cyklofosfamidem (AC), nebo tímto režimem s přidáním bevacizumabu (10 mg/ kg à 2 týdny, 6×), nebo karboplatinou (AUC 6 à 3 týdny, 4×), nebo přidáním bevacizumabu i karboplatiny. I přes prokázaný efekt bevacizumabu na pCR autoři nepodoručili jeho standardní zařazení do neoadjuvantní léčby pacientek s TNBC, neboť zvyšoval toxicitu léčby a neprodloužil DFS ani OS [64].

Gunter von Minckwitz z německé pracovní skupiny zkoumal ve studii GeparQuinto efektivitu přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii na četnost pCR. U 663 pa­cientek s TNBC došlo po přidání bevacizumabu v dávce 15 mg/ kg à 3 týdny k signifikantnímu zvýšení pCR: EC-TA (epirubicin, cyklofosfamid –  docetaxel, bevacizumab) 39,3 vs. 27,9 % EC-T (epirubicin, cyklofosfamid –  docetaxel); p = 0,003. Opět i u této studie bylo přidání bevacizumabu spojeno s vyšší toxicitou a dosud se neodrazilo v zvýšení počtu pCR na OS [65].

Studie III. fáze BEATRICE zkoumala vliv přidání bevacizumabu ke standardní adjuvantní chemoterapii zvolené zkoušejícím u 2 500 žen s TNBC. V subanalýze nebyl prokázán efekt bevacizumabu (v ekvivalentní dávce 5 mg/ kg týdně) na DFS ani OS [66]. Z dalších studií III. fáze zkoumajících efektivitu bevacizumabu u pacientek s diseminovaných TNBC nutno zmínit E2100, AVADO a RIBBON-1 a -2. Navzdory prodloužení PFS a četnosti odpovědí ale nebylo nikdy dosaženo prodloužení OS. Ve studii E2100 vedlo přidání bevacizumabu (v dávce 10 mg/ kg à 2 týdny) k paklitaxelu v týdenním podání u pacientek s TNBC k prodloužení PFS v rameni s bevacizumabem (8,8 vs. 4,6 měsíce), OS však bylo v obou ramenech stejné [67].

Obdobně tomu bylo ve studii AVADO zahrnující 167 pacientek s metastatickým TNBC. Autoři pozorovali pozitivní dopad přidání bevacizumabu v dávce 15 mg/ kg, nikoli 7,5 mg/ kg, k třítýdennímu podávání docetaxelu na prodloužení PFS (HR 0,68 pro bevacizumab), ale nikoli na prodloužení OS. Obdobně ani poslední dvě studie RIBBON-1 a -2 neprokázaly efekt prodloužení OS po přidání bevacizumabu (v ekvivalentní dávce 5 mg/ kg týdně) k chemoterapii založené na kapecitabinu, taxanech nebo antracyklinech v 1. nebo 2. linii paliativní léčby. Také Miles et al v rozsáhlé metaanalýze studií AVADO, E2100 a RIBON-1 neprokázali signifikantní vliv bevacizumabu na OS ve skupině 621 pacientek s TNBC. Potvrdili pouze zlepšení PFS (HR 0,63, medián PFS 8,1 vs. 5,4 měsíce) a vyšší počet pacientek odpovídajících na léčbu v ramenech s bevacizumabem (42 vs. 23 %) [68– 70].

Sunitinib (Sutent^®)

Sunitinib patří do rodiny tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) zasahujících zejména do signální dráhy pro destičkový růstový faktor a vaskulární endotelový růstový faktor. Curigliano et al zkoumali využití sunitinibu u pacientek s TNBC předléčených antracykliny a taxany. Zjistili, že monoterapie sunitinibem není efektivnější v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře, medián OS 9,4 vs. 10,5 měsíce pro chemoterapii s mírou odpovědi 3 % pro sunitinib a 7 % pro chemoterapii [71].

mTOR inhibitory

Další skupinou zkoušených cílených léků byly mTOR inhibitory. Na základě výzkumu víme, že u TNBC bývá zvýšená aktivace PI3K/ mTOR a MEK signální dráhy. Randomizovaná studie II. fáze u 50 pacientek s TNBC hodnotila přidání everolimu (Afinitor^®) ke standardní neoadjuvantní chemoterapii: čtyřikrát T-FEC vs. RT-FEC. Přidání mTOR statisticky nesignifikantně zvýšilo pCR za cenu vyšší toxicity léčby [72]. Ani druhá studie II. fáze od Singha, zaměřená na pacientky s metastatickým TNBC, neprokázala přesvědčivý benefit přidání everolimu ke karboplatině [73]. Studie s dalšími mTOR a MEK inhibitory právě probíhají.

anti-EGFR terapie

Na základě imunohistochemického vyšetření víme, že TNBC exprimují EGFR receptor v 27– 57 %. Rozsáhlá studie BALI-1 prospektivně hodnotila přidání cetuximabu k cisplatině v léčbě 1. a 2. linie u 173 pacientek s TNBC. Bylo prokázáno statisticky signifikantní prodloužení PFS v porovnání se samotnou cisplatinou (3,7 vs. 1,5 měsíce), ale v OS nebyl zjištěn rozdíl. Studii je také vyčítán nižší výkonnostní stav u pacientek v kontrolním rameni [74]. Kromě monoklonálních protilátek byl testován i lapatinib, selektivní duální inhibitor tyrozinkináz receptorů EGFR a HER2. Přidání lapatinibu k paklitaxelu v 1. linii u 131 pacientek s metastatickým TNBC nepřineslo žádný léčebný benefit [75]. Z dalších anti-EGFR léků je ve studii I. fáze NCT01650506 zkoumána kombinace erlotinibu (Tarceva^®) a metforminu u TNBC, první výsledky lze očekávat nejdříve v roce 2016.

PARP inhibitory

Slibnou skupinou léků v terapii pacientek s TNBC s BRCA mutací jsou PARP inhibitory (poly ADP-ribose polymerase). PARP (1 a 2) a BRCA proteiny představují efektorovou složku dvou na sobě nezávislých systémů oprav zlomů v poškozené DNA. U BRCA nemutovaných karcinomů prsu se na opravách DNA účastní oba systémy, v případě BRCA mutovaných karcinomů prsu pouze PARP. Inhibice PARP 1 a 2 vede k výraznému omezení oprav jednořetězcových zlomů DNA, indukovaných např. chemoterapií, a vzhledem k současné nefunkčnosti BRCA proteinů dochází k dvouřetězcovým zlomům v DNA a k apoptóze buňky. PARP inhibitory prokázaly dobrou účinnost v léčbě karcinomů prsu a ovaria nosiček BRCA mutace. Mezi jejich zástupce patří iniparib, olaparib a veriparib. Ve studii II. fáze u 123 pacientek s metastatickým TNBC vedlo přidání iniparibu do kombinace k chemoterapii CBDCA/ gemzar k signifikantnímu prodloužení PFS i OS s dobrou tolerancí a minimální toxicitou (6,9 vs. 3,3 měsíce PFS; 9,2 vs. 5,7 měsíce OS). Ve studii III. fáze se podařilo potvrdit tyto výsledky jen pro PFS (5,1 vs. 4,1 měsíce), nikoli pro OS (11,8 vs. 11,1 měsíce). Důvodem selhání studie může být heterogenita souboru pacientek s TNBC, ale i to, že iniparib není podle in vitro studií čistým PARP inhibitorem [76]. Olaparib a veliparib dosahují slibných výsledků u BRCA1/ 2 mutovaných TNBC pacientek. Veliparib prokázal účinnost ve studii I. fáze s metronomicky podávaným cyklofosfamidem a nyní je zkoušen ve studiích II. a III. fáze s kombinací cytostatik, včetně neoadjuvance. Olaparib byl zkoušen ve studii II. fáze u předléčených pa­cientek s karcinomem prsu s prokázanou mutací BRCA, celková odpověď byla 41 % ve skupině pacientek s dávkou 400 mg dvakrát denně a mediánem PFS 5,7. Očekávány jsou výsledky studií III. fáze [77].

Androgenový receptor

Část TNBC exprimuje androgenový receptor (20– 60 %) [78]. Poslední poznatky naznačují, že by mohl hrát roli v patogenezi a sloužit i jako cílová léčebná struktura. Palácová et al prokázali na souboru 186 pacientek s TNBC, že exprese AR (cut-off 10 %) je asociována s non-basal-like fenotypem TNBC (p = 0,0006) a zároveň je pozitivním prognostickým ukazatelem ve vztahu k OS [79]. Studie II. fáze s ER/ PR negativními a androgen pozitivními pacientkami s metastatickým karcinomem prsu léčených šest měsíců bicalutamidem prokázala klinický benefit (CR, PR a SD déle než šest měsíců u 19 % pacientek) [80]. Na výsledky dalších studií si musíme ale ještě počkat, např. enzalutamid je právě v klinickém hodnocení.

Další léky

Zkoušeny jsou i další léky, např. Skor et al zjistili, že in vitro mifepriston (antagonista glukokortikoidního receptoru) v kombinaci s paklitaxelem a dexamethazonem zvyšuje cytotoxické účinky chemoterapie u TNBC. Ve studiích I. fáze je zkoušen seliciclib –  selektivní inhibitor CDK2, CDK7 a CDK9. Hlavní mechanizmus inhibice CKD je defosforylace Rb a zastavení buněčného cyklu v konbodu restrikce G1/ S s následnou apoptózou buňky. Dále to jsou např. PI3K a MEK inhibitory, inhibitory HSP-90 či aurora kináz a další.

Závěr

TNBC představují heterogenní skupinu onemocnění. Obecně se jedná o nádory s agresivním chováním s častějším výskytem u mladších žen. Ačkoli současná cytostatická léčba pa­cientek s časným stadiem TNBC dává vysokou šanci na vyléčení a významně snižuje riziko rekurence u regionálně pokročilého onemocnění, prognóza pacientek se vzdálenými metastázemi je stále značně nepříznivá. Nejúčinnější režimy jsou založeny na kombinaci antracyklinu, alkylační látky a taxanů. Velkým přínosem v léčbě TNBC se jeví platinové deriváty a eribulin. Platinové deriváty dosahují pozitivních výsledků co do míry indukce patologických kompletních remisí u BRCA mutovaných pacientek při neoadjuvantním podání. Nicméně pro nedostatek dat o jejich vlivu na parametry přežití jsou v současnosti volbou omezenou buď na klinické studie, nebo na léčbu metastatického onemocnění. Brzy však budou k dispozici informace i o jejich vlivu na přežití. To v případě eribulinu již bylo prokázáno při jeho podání ve 3. linii paliativní chemoterapie.

Z cílené léčby se zdají být nadějné zejména PARP inhibitory pro pacientky s BRCA mutací, v očekávání jsou další výsledky studií III. fáze. Z ostatních cílených léčiv pouze bevacizumab prokázal výraznější prodloužení doby do další progrese. V testování jsou léčiva na bázi hormonoterapie pro nádory s expresí androgenového receptoru a velká očekávání se vkládají do nových možností imunoterapie, a to zejména do inhibitorů kontrolních bodů imunitních reakcí (immune checkpoints inhibitors). Klíčem k dalšímu posunu v terapii TNBC je nicméně bližší poznání jeho genetické i klinické rozmanitosti a identifikace cílových struktur vhodných pro cílenou léčbu, jakož i biomarkerů predikce její odpovědi.

Tato práce byla podpořena gratem MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a č. NT/14599-32013.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče a Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: msvoboda@mou.cz

Obdrženo: 26. 11. 2015

Přijato: 3. 12. 2015