Další postupný ústup od axilární disekce u časného karcinomu prsu

Souhrn

Axilární disekce představuje již řadu let standardní přístup k axilárnímu stagingu v případě pozitivní sentinelové uzliny či v případě klinicky pozitivní axilární uzliny. V posledních letech se stále více zdůrazňuje morbidita tohoto výkonu s ohledem na dlouhodobé přežívání pacientek s časným karcinomem prsu. Ze stejného důvodu byly iniciovány dvě velké studie, a to studie AMAROS a Z0011, které měly zodpovědět otázku, zda v případě pozitivní sentinelové uzliny je nutné doplnění axilární disekce s ohledem na skutečnost, že více než 70 % těchto pacientek bude mít v axilární disekci negativní uzliny a vlastní výkon pouze zvyšuje morbiditu bez jakéhokoliv přínosu pro pacientky. Dle výsledků těchto studií se zdá, že v případě dodržení inkluzních kritérií je možné axilární disekci vynechat bez zásadního efektu na přežívání pacientek. Podobný výsledek přinesla studie IBCSG 23- 01 v případě mikrometastáz v axilární sentinelové uzlině.

Klíčová slova:
axilární disekce –  karcinom prsu –  radioterapie – prs záchovné výkony

Moderní chirurgická léčba axily u karcinomu prsu prochází postupným vývojem a má velmi dlouhou historii, která míří až do konce 19. století. W. Halsted zavedl koncept radikální mastektomie s odstraněním prsu, pektorálního svalu a stejnostranných axilárních uzlin. Následné postupy zvyšovaly radikalitu lymfadenek­tomie, včetně odstranění mamárních uzlin, byly provázeny množstvím komplikací, avšak nepřinesly žádaný efekt v prodloužení délky života, a proto byly opuštěny. Zásadní význam v poznání smyslu disekce axily měla studie NSABP B‑ 04.Studie neprokázala u klinicky negativních axilárních uzlin rozdíl v přežití při srovnání tří ramen s různým přístupem k axile (radikální mastektomie, mastektomie + radioterapie, totální mastektomie + disekce axily u následně klinicky pozitivních uzlin). Studie také prokázala, že pouze polovina z předpokládaných metastáz v uzlinách se klinicky projevila, což potvrdilo, že ne každá metastáza se manifestuje a že léčebný efekt lymfadenektomie je omezený. Smyslem disekce tak bylo stanovení prognózy onemocnění a prevence regionální recidivy. S nástupem mamografického screen­ingu jsou však dia­gnostikována stále časnější stadia onemocnění, která jsou provázená minimálním postižením axilárních uzlin, takže je logická snaha se disekci axily vyhnout. Biopsie sentinelové uzliny byla zásadní změnou v chirurgickém léčení časného karcinomu prsu směrem k omezení radikality chirurgického výkonu v axile a další individualizaci léčby. Přitom zůstává plné zachování informací z axily vedoucích k určení stadia a prognózy onemocnění. Množství nerandomizovaných a nyní i randomizovaných studií (zvláště studie B‑ 32) prokázalo bezpečnost uvedeného postupu. Metodika bio­psie sentinelové uzliny na rozdíl od disekce axily umožňuje velmi podrobné vyšetření uzliny, zvláště imunohistochemickou technikou. Vý­sledkem jsou minimální nálezy, jako jsou izolované tumorózní buňky a mikrometastázy. Narůstá počet případů, kdy při pozitivní sentinelové uzlině jsou při následné disekci všechny nonsentinelové uzliny negativní. V dalším vývoji tak pokračuje snaha opět vyčlenit nálezy, které dále umožňují vyhnout se disekci axily bez nepříznivého dopadu na vznik lokálních recidiv a délku přežití. Na základě dalších studií je upuštěno od disekce axily v přítomnosti izolovaných maligních buněk a mikrometastáz u příznivých typů nádorů. Zásadní změnou je však studie ACOSOG Z0011, která upouští od disekce axily při výskytu dvou makrometastáz v sentinelových uzlinách. Závěry studie vyvolaly zásadní a rozsáhlou diskuzi o dalším vývoji a smyslu radikálního výkonu v axile [1]. V posledních 10 letech zaznívají stále častější hlasy, zda axilární disekce u všech pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou není zatížena příliš vysokou morbiditou ve smyslu nejen lymfedému horní končetiny, ale také ve smyslu možných komplikací chirurgického výkonu a s tím souvisejícího zhoršení výsledného estetického efektu nebo prodloužení hospitalizace. Byly iniciovány zejména dvě velké studie, a to Z0011 a studie AMAROS. Studie Z0011 organizovaná American College of Surgeons Oncology Group –  ACOSOG‑ Z011 [2] randomizovala pacientky do skupiny s axilární disekcí a bez axilární disekce. Studie prokázala vše­obecně známý fakt, že asi 70 % pacientek s pozitivní sentinelovou axilární uzlinou bude mít negativní axilární disekci. Jinak řečeno u více než 70 % pacientek axilární disekce nepřináší žádný léčebný benefit a představuje pro tyto pacientky pouze zvýšené riziko morbidity výkonu. Konkrétně ve studii Z0011 byly nonsentinelové uzliny histopatologicky pozitivní v 27,3 %. Po 6,3 roku sledování bylo 5leté celkové přežití (overall survival –  OS) 91,8 % u pacientek, které podstoupily axilární disekci, a 92,5 % bez ní; 5leté přežití bez příznaků (disease free survival –  DFS) bylo u pacientek s axilární disekcí 82,2 % a 83,9 % bez disekce se samotným samplingem sentinelové uzliny. Z těchto dat se zdá, že je možné od axilární disekce v indikovaných případech upustit, nicméně je třeba zdůraznit i několik slabých míst studie –  při pohledu na soubor zařazených pacientek je zřejmé výrazně vyšší zastoupení pacientek s karcinomem prsu s méně rizikovým fenotypem, možná jako důsledek obavy indikujících lékařů z výsledku studie (většina pacientek je T1, starší 50 let, s pozitivními hormonálními receptory), dalším velkým problémem je nejasná indikace systémové léčby, která závisela pouze na zvyklostech pracoviště, a současně možná snaha radiačních onkologů přizpůsobit tangenciální pole při radioterapii prsu k většímu pokrytí axily. V tomto ohledu nebyl design studie plně dořešen a dává prostor k možným diskuzím [3]. Opět je nutno zdůraznit, že výsledky studie v žádném případě nelze slepě aplikovat na všechny případy pozitivních sentinelových uzlin u časného karcinomu prsu (jako např. pro případ tří pozitivních sentinelových uzlin, v případě provedení mastektomie, klinicky pozitivní uzliny). Tyto závěry jsou v souladu s konsenzem učiněným na konferenci v St. Galen v roce 2013 [4].

Druhou studií, jejíž snahou je objasnit význam axilární disekce, je studie AMAROS. Studie AMAROS randomizovala pacientky s klinicky negativní axilou do dvou větví, a to do větve, ve které pacientky podstoupily axilární disekci, a větve s pouhou radioterapií. Hlavním cílem studie bylo prokázat, zda pouhá radioterapie přinese srovnatelné výsledky jako dosud obvyklý postup, tedy axilární disekce a eventuální radioterapie v případě pozitivity tří a vice axilárních uzlin. Studie je organizována EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a již vlastní název vyjadřuje celý program studie – After Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery, tedy AMAROS. Opět je nutno zdůraznit jeden problém studie, a to ten, že systémová léčba v rámci studie nebyla specifikována a závisela pouze na úsudku indikujícího lékaře či zvyklostech pracoviště. Radioterapie byla plánována pro všechny tři etáže axily a oblast supraklavikulárních uzlin. Do roku 2010 bylo do studie zařazeno 1 425 pacientek s pozitivní axilární sentinelovou uzlinou. Do ramene s axilární disekcí bylo zařazeno 744 pacientek a do ramene s pouhou adjuvantní radioterapií 681 pacientek. Po 6,1 roku mediánu sledování došlo ke čtyřem lokálním recidivám ve skupině s axilární disekcí a sedmi lokálním recidivám po radioterapii bez axilární disekce (0,54 % vs 1,03 %). Na tomto místě je nutno zmínit jeden zajímavý fakt, a to, že riziko lokální recidivy u pacientek s negativitou sentinelové uzliny, a tedy bez dalšího řešení axily, bylo v této studi 0,8 % [5].

Obě výše uvedené studie se zabývaly metastázami v sentinelové uzlině, které byly klasifikovány jako makrometastázy, tedy metastázy větší než 2 mm v průměru. Problematikou mikrometastáz (metastázy větší než 0,2 mm, ale menší než 2 mm) a izolovaných nádorových buněk (méně než 0,2 mm v průměru, event. méně než 200 nádorových buněk) u pacientek s primárním nádorem menším než 5 cm se zabývala studie IBCSG 23- 01. Tato studie fáze III randomizovala pacientky do dvou větví s nebo bez následné axilární disekce. Studie byla designovaná k průkazu non‑inferiority vynechání axilární disekce. V průběhu let 2001– 2010 bylo do studie zařazeno celkem 934 pacientek –  465 pacientek podstoupilo axilární disekci a 469 bylo ponecháno bez axilární disekce. Pětileté přežití bez nemoci bylo 87,8 % ve skupině pacientek s axilární disekcí vs 84,4 % ve skupině bez axilární disekce [6]. Na základě výše uvedených výsledků je možno konstatovat, že vynechání axilární disekce je v případě mikrometastatického postižení axily možnou metodou volby.

Závěr

Studie ACOSOG Z0011 a AMAROS jsou dalším krokem k omezení radikálních výkonů v axile, a tím k zabránění výskytu závažných komplikací, které výkon provázejí. Rozhodování by mělo být však uvážlivé a na základě zhodnocení všech dosud známých faktorů, které mají vliv na prognózu pacienta, a mělo by respektovat individualitu nádoru a pacienta. Podmínkou pro odpovědné rozhodování je kvalifikovaný tým sestávající ze všech odborností, které se na léčbě podílejí. Další budoucí posun v omezování disekce axily by měl být podpořen novými studiemi.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. David Vrána, Ph.D.

Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: davvrana@gmail.com

Obdrženo: 13. 1. 2014

Přijato: 16. 2. 2014