XOFIGO^® (radium‑ 223 dichlorid) v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Prognóza nemocných s prostatickým karcinomem

Prognóza nemocných s generalizovaným karcinomem prostaty je velmi variabilní –  10 % nemocných s metastázami nežije déle než šest měsíců, naopak stejný počet mužů –  10 % –  přežívá s metastázami déle než 10 let, 50 % nemocných přežívá tři roky od vzniku metastatického onemocnění [1–3].

Vznik rezistence na hormonální léčbu u karcinomu prostaty

Léčba metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty se vyvíjí podle standardního scénáře –  hormonální léčba, při vzniku kastračně refrakterního karcinomu prostaty chemoterapie založená na podání docetaxelu, po jeho vyčerpání druholiniová léčba, event. další linie chemoterapie, symptomatická léčba [3].

Nové léky v léčbě pokročilého karcinomu prostaty

Kabazitaxel (Jevtana^®) je mikrotubulární inhibitor účinný u buněčných linií rezistentních vůči chemoterapii včetně léčby docetaxelem. Cytotoxický účinek je vyvolán podporou stavby mikrotubulů a jejich stabilizací, což má za následek zablokování buňky v mitóze a následné spuštění mechanizmů vedoucích k apoptóze a ke smrti buňky.

Abirateron (Zytiga^®) je dalším preparátem v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Abirateron‑ acetát se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor bio­syntézy androgenů. Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α‑ hydroxylázu/ C17,20- lyázu (CYP17).

Sipuleucel‑ T (Provenge^®) je autologní buněčná imunoterapie indikovaná u nemocných s asymptomatickým či minimálním symptomatickým hormonálně refrakterním karcinomem prostaty.

Enzalutamid (Xtandi^®) u kastračně refrakterního karcinomu prostaty narušuje signální cestu androgenního receptoru na třech místech.

Český výzkum dendritických buněk

Prof. MU Dr. Jiřina Bartůňková, DrSc., přednostka Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha, vyvinula vakcínu proti karcinomu prostaty. Jako zdroj nádorových antigenů se používají usmrcené nádorové buňky buněčných linií, které poskytují široké spektrum nádorových antigenů. V dalším výzkumu prof. Bartůňková pokračuje ve společnosti SOTIO s. r. o., která je zadavatelem čtyř randomizovaných multicentrických studií fáze II zaměřených na využití aktivní buněčné imunoterapie v léčbě pacientů s karcinomem prostaty v různých stadiích onemocnění.

Xofigo^® (radium‑ 223 dichlorid)

Léčivý přípravek Xofigo^® (radium‑ 223 dichlorid) byl na základě výsledků klinických studií 13. listopadu 2013 schválen Evropskou komisí pro léčbu dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz.

Mechanizmus účinku

Radium‑ 223 je α zářič s poločasem rozpadu 11,4 dne. Specifická aktivita ra-dia‑ 223 je 1,9 MBq/ ng. Přípravek Xofigo^® se podává v intravenózní injekci, a proto má 100% bio­logickou dostupnost. Po intravenózní injekci je radium‑ 223 rychle eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje do střeva. Radium‑ 223 je izotop, který se rozpadá a není metabolizován. Eliminace stolicí je hlavní cestou eliminace z těla. Asi 5 % je vyloučeno v moči a neexistuje žádný důkaz vylučování hepatobiliární cestou [4–6].

Klinické zkušenosti

Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo^® byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer) u kastračně rezistentního karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu do objevení se symptomatických kostních příhod (skeletal related event – SRE) a progresi podle hodnot ALP a PSA.

Ve studii bylo randomizováno celkem 921 pacientů do dvou ramen v poměru 2 : 1 na léčbu přípravkem Xofigo^® 50 kBq/ kg podávaného intravenózně každé čtyři týdny po dobu šesti cyklů (n = 614) plus nejlepší standardní péče nebo na léčbu odpovídajícím placebem plus nejlepší standardní péče (n = 307).

Radium‑ 223 významně zlepšilo QOL response rate oproti placebu (27 % vs 18 %; p < 0,05) a významně lépe zachovalo kvalitu života oproti placebu (FACT‑ P total score; p = 0,006).

Výsledky také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem Xofigo^® ve srovnání s ramenem placeba. Analýza přežití u podskupin ukázala přínos v prodloužení doby přežití u léčby přípravkem Xofigo^® nezávisle na hodnotě celkové alkalické fosfatázy (ALP), konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci či užití radia‑ 223 před použitím docetaxelu [3].

Výsledky ze studie ALSYPMCA ukazují na pozitivní účinek radia‑ 223 na kostní bolest oddálením doby do léčby zevní radioterapií (EBRT) a na menší množství pacientů udávajících bolest kostí jako nežádoucí příhodu ve skupině pacientů léčených radiem‑ 223 [3,7].

Bezpečnost, efektivita a snášenlivost přípravku

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (≥ 10 %) u pacientů léčených přípravkem Xofigo^® byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie.

Pro podání přípravku Xofigo^® neexistují žádné známé kontraindikace.

Přípravek Xofigo^® přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem Xofigo^®.

Přípravek Xofigo^® (radium‑ 223 dichlorid) je terapeutický radionuklid, α zářič, určený pro léčbu dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz [6,7].

Celkové přežití u pacientů léčených přípravkem Xofigo^® bylo statisticky významně delší ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (14,9 vs 11,3 měsíce; HR = 0,695; 95% CI 0,581– 0,832; p < 0,0001). Příznivý bezpečnostní profil radia‑ 223 a nepřekrývající se mechanizmus účinku s ostatními novými léky určenými pro léčbu metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty umožňují podávání preparátu sekvenčně či v kombinaci s těmito novými přípravky [3].

Tato aktualita byla podpořena firmou Bayer.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: finek@fnplzen.cz