Velmi malé karcinomy prsu, HER2-pozitivní a léčba trastuzumabem v adjuvanci

Souhrn

Pacientky s karcinomem prsu ≤ 1 cm jsou sice stále vzácné, ale v důsledku fungujícího mamárního screeningu jejich počet roste. Vhodná adjuvantní léčba u těchto pacientek je v dnešní době opakovaně často diskutována s ohledem na riziko relapsu onemocnění. V klinických studiích je zastoupení velmi malých nádorů méně časté a samotná klinická studie na adjuvantní léčbu velmi malých nádorů se neplánuje. Bližší retrospektivní analýza studií, které mají v malém počtu zahrnuty i velmi malé nádory, ukazuje na horší prognózu těchto pacientek v případě přítomnosti pozitivity HER2. Nepřímo lze tedy usuzovat na vhodnost adjuvantní léčby s přítomností trastuzumabu i u takto malých nádorů prsu. Rozhodnutí však musí být individuální s ohledem na ostatní rizika onemocnění a rizika samotné léčby pro danou pacientku. Článek je spíše úvahou k vyvolání diskuze na toto provokativní téma.

Klíčová slova:
karcinom prsu –  velmi malé nádory –  trastuzumab –  adjuvantní léčba

Přes dosažené pokroky a rozšiřující se portfolio léčebných možností je karcinom prsu v okamžiku, kdy vzniknou vzdálené metastázy, nadále nevyléčitelným onemocněním. Je proto důležitá správná indikace adjuvantní léčby, která může vzniku metastáz zabránit, a zvýšit tak šanci nemocných na vyléčení. K nejdůležitějším kritériím při indikaci adjuvantní léčby patří, mimo jiné, stadium nemoci, zahrnující velikost nádoru, přítomnost nebo nepřítomnost infiltrace nádorovým onemocněním lymfatických uzlin, diferenciaci nádorových buněk (G), přítomnost steroidních receptorů a přítomnost růstového receptoru HER2. Se zavedením mammografického screeningu stoupá podíl nemocných s nádory stadia I, tedy s nádory do 2cm a s negativním postižením lymfatických uzlin. Často jsou zachyceny i nádory menší než 1cm (T1a, T1b). Navzdory výsledkům četných klinických studií se názor na standardní adjuvantní léčbu u pacientek s takto malými nádory kontinuálně mění. Randomizované klinické studie se většinou zabývají nádory většími než 1cm a menší nádory jsou zařazovány jen v mizivém procentu. Hanrahan et al [6] v roce 2006 publikovali přehled, který se zabývá prognózou nemocných s nádory T1a,b N0, které neměly systémovou adjuvantní léčbu. Zatímco ně­kte­ré studie uvádějí 90% desetileté přežití bez relapsu, při negativních prognostických faktorech, zejména při nízké diferenciaci (G3) nebo lymfovaskulární invazi, klesá desetileté přežití bez relapsu až na 75%. Autoři proto doporučují u těchto nemocných podání adjuvantní chemoterapie a její zvážení u ostatních nemocných s ohledem na další prognostické faktory. Rovněž v konsenzu odborníků ze St. Gallen [4] je doporučována adju­vantní léčba u nemocných se středním rizikem. Při negativních uzlinách je střední riziko dáno přítomností alespoň jednoho z následujících faktorů: nádor větší než 2cm, grade 2–3, přítomnost extenzivní perivaskulární invaze, negativita hormonálních receptorů, pozitivita HER2 a věk pod 35 let.

Jak je uvedeno výše, je střední riziko, při kterém je doporučována systémová adjuvantní léčba, dáno již samotnou HER2-pozitivitou nádoru. Má být součástí této léčby i blokáda HER2? Do studií hodnotících adjuvantní léčbu trastuzumabem byly zařazovány i nemocné s negativními uzlinami a nádory většími než 1cm a adjuvantní léčba trastuzumabem se u těchto nemocných obecně doporučuje. Jiná je ovšem situace u nemocných s nádory menšími než 1cm. Tyto nemocné do studií zařazovány nebyly, data o účinnosti trastuzumabu u této podskupiny nemocných tedy nejsou k dispozici.

V odborné literatuře se objevují práce [2,3,5,7,8,11], které retrospektivně hodnotí výsledky léčby u žen s malými nádory a negativním postižením uzlin. Výsledky těchto analýz shrnuje tabulka. HER2 pozitivita je i v případě nádorů menších než 1cm spojena s dvou  až pětinásobně vyšším rizikem relapsu ve srovnání s nádory HER2-negativními. Trastuzumab v těchto klinických studiích, nebyl aplikován. Pouze Rodrigues et al [10] retrospektivně hodnotili výsledky léčby 75 nemocných s nádory menšími než 1cm. 31 nemocných bylo léčeno adjuvantní chemoterapií a trastuzumabem a při střední době sledování 25 měsíců nebyl zaznamenán žádný případ relapsu, avšak u 44 nemocných bez adjuvantní léčby byly 3 případy relapsu, z toho jeden případ fatální.

Tato data hodnotí ve svém editorialu Burstein a Winer [1]. Konstatují, že v současné době neexistují přímé důkazy, že trastuzumab povede ke snížení četností relapsů u skupiny nemocných s velmi malými nádory a HER2-pozitivitou, je však k dispozici řada nepřímých dat týkajících se prognózy pacientek, a tím vyvolávají otázku oprávněnosti jeho podání. Bližší analýza dat klíčových studií z tabulky ukazuje, že snížení rizika relapsu při podální trastuzumabu je reálně možné. Proto se stále častěji setkáváme s názory vedoucími ke zvážení podání chemoterapie + trastuzumab i u velmi malých nádorů karcinomu prsu, ale po vyhodnocení dalších rizikových faktorů. Výskyt nádorů o velikosti 5mm a méně je nadále nízký, hodnocení rizika relapsu je sice obtížné, lze však předpokládat, že bude nižší než u větších nádorů – s ohledem na rizika spojená s podáním adjuvantní chemoterapie nelze její podání u tak malých nádorů doporučit. Tyto závěry se odrážejí i v současných doporučeních NCCN, kdy pro nádory o velikosti 0,6–1cm a pro nádory menší s pN1mi doporučují zvážení adjuvantní chemoterapie a trastuzumab, ale u nádorů ≤ 5mm a negativním postižení uzlin se o jeho podání neuvažuje.

Burstein s Winerem [1] rovněž diskutují o možnosti použití režimů méně náročných, než jsou běžně užívané režimy pro adjuvantní léčbu pokročilejších nádorů. Protože provedení velké randomizované studie u nemocných s malými nádory je nereálné, zahájili prospektivní studii hodnotící režim s paklitaxelem + trastuzumabem podávaným po dobu 12 týdnů s následnou monoterapií trastuzumabem. Výsledky budou porovnány s historickými kontrolami.

Závěrem této krátké úvahy lze konstatovat, že s možnostmi časného záchytu nádoru se zvyšuje podíl nemocných s nádory stadia I. V randomizovaných studiích adjuvantní léčby jsou však tyto nemocné zastoupeny v menšině a nemocné s nádory do 1cm byly do studií zařazovány jen výjimečně. Dostupné analýzy ukazují, že i u těchto nemocných dochází k relapsu onemocnění a riziko relapsu úměrně stoupá s přítomností rizikových faktorů. Jedním z rizikových faktorů je i HER2 pozitivita. Ačkoli nejsou k dispozici žádná data, která by jednoznačně ukazovala na prospěšnost adjuvantní léčby nemocných s malými HER2 pozitivními nádory, je vhodné i u těchto nemocných zvážit také další rizikové faktory, jako jsou histopatologický stupeň, stav hormonálních receptorů, vaskulární invaze na straně jedné a rizika vyplývající z podání léčby na straně druhé, a i těmto nemocným individuálně adjuvantní léčbu včetně léčby trastuzumabem nabídnout. Je jasné, že toto téma vyžaduje další bližší studium, ale již dnes je určitě vhodné navodit diskuzi o možnostech léčby i pro tyto pacientky.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.
The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.
Klinika komplexní onkologické péče
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7
656 53 Brno
e-mail: vyzula@mou.cz