Ivabradin v léčbě ischemické choroby srdeční – výsledky klinické studie BEAUTIFUL

Souhrn

Klinická studie BEAUTIFUL ověřovala, zda zpomalení srdeční frekvence (SF) specifickým inhibitorem kanálů If v sinoatriálním uzlu ivabradinem bude mít u nemocných se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a systolickou dysfunkcí levé srdeční komory za následek snížení kardiovaskulární mortality a morbidity. V placebové větvi studie byla také testována hypotéza, že zvýšená klidová SF je markerem následné kardiovaskulární mortality a morbidity. Do studie bylo zařazeno celkem 10 917 nemocných s dokumentovanou ICHS a ejekční frakcí levé komory < 0,40, kteří byli randomizováni k užívání ivabradinu nebo placeba. Primárním sledovaným klinickým ukazatelem byl součet kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro infarkt myokardu a hospitalizací pro srdeční selhání. Průměrná doba sledování nemocných ve studii byla 19 měsíců. Průměrná bazální SF nemocných při vstupu do studie byla 71,6/ min. Nemocní v placebové větvi, kteří měli klidovou SF ≥ 70/ min, ve srovnání s těmi, jež měli bazální klidovou SF < 70/ min, měli vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin (o 34 %; p = 0,0041), hospitalizací pro srdeční selhání (o 53 %; p < 0,001), hospitalizací pro infarkt myokardu (o 46 %; p = 0,0066) a koronární revaskularizace (o 38 %; p = 0,037). Podávání ivabradinu neovlivnilo výskyt kombinovaného klinického ukazatele (HR = 1,0; n.s.). V předem specifikované podskupině nemocných s bazální klidovou SF ≥ 70/ min léčba ivabradinem významně snížila počet hospitalizací pro infarkt myokardu (HR = 0,94; p = 0,001) a nutnost koronárních revaskularizací (HR = 0,70; p = 0,016). Post hoc analýza publikovaná o rok později ukázala, že u nemocných, kteří měli při vstupu do studie limitující anginu pectoris, ivabradin významně snížil výskyt primárního klinického ukazatele o 24 % a počet hospitalizací pro infarkt myokardu o 42 %. Většina nemocných ve studii (87 %) užívala betablokátory. Podávání ivabradinu bylo bezpečné a dobře tolerované. Snížení SF ivabradinem u nemocných s ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory nesnížilo riziko výskytu kardiovaskulárních příhod. Zvýšená klidová SF (≥ 70/ min) identifikuje nemocné, kteří mají významně zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Snížení SF ivabradinem u těchto nemocných mělo příznivý vliv na prognózu. Také u nemocných s limitující anginou pectoris při vstupu do studie snížil ivabradin výskyt kardiovaskulárních příhod. Zdá se, že se příznivý účinek ivabradinu při vyšší SF a angině pectoris násobí.

Klíčová slova:
angina pectoris – ivabradin – klinická studie BEAUTIFUL – snížení srdeční frekvence – kardiovaskulární mortalita – kardiovaskulární morbidita

Úvod

Ve studii BEAUTIFUL (morBidity‑ mortality EvAlUaTion of the I_f inhibitor ivabradin in patients with coronary disease and leFt ventricULar dysfunction) byl studován účinek prvního klinicky používaného blokátoru kanálů I_f ivabradinu u nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a systolickou dysfunkcí levé komory [1]. Iontové kanály I_f se vyskytují takřka výhradně v sinoatriálním uzlu a jsou zodpovědné za proud směřující dovnitř buněk. Tento proud je pozoruhodný tím, že je aktivován hyperpolarizací. Proto jsou kanály aktivované v průběhu fáze klidového potenciálu a urychlují diastolickou depolarizaci sinusového uzlu a tím i jeho pacemakerovou funkci. Pro tyto své neobvyklé vlastnosti byly pojmenovány I_f (I znamená proud a f podivný nebo legrační – funny). Blokáda kanálu I_f ivabradinem vede ke zpomalení diastolické depolarizace sinoatriálního uzlu a bradykardii [2].

Řada předcházejících studií a epidemiologických průzkumů konzistentně ukázala, že klidová srdeční frekvence (SF) má vliv na prognózu. Čím je klidová SF vyšší, tím je větší celková i kardiovaskulární mortalita. Platí to jak pro obecnou populaci [3], tak i pro nemocné s hypertenzí [4], chronickou ICHS [5], akutním infarktem myokardu (IM) [6] a chronickým srdečním selháním [7]. Všechna tato data byla získána z epidemiologických studií, trvajících až několik desítek let, a vedla ke vzniku hypotézy, že klidová SF by mohla být společným jmenovatelem v patofyziologických mechanizmech vzniku kardiovaskulárních onemocnění a jejich komplikací, jako jsou IM nebo srdeční selhání. Není ovšem jasné, zda vyšší srdeční frekvence je skutečným kauzálním rizikovým faktorem horší prognózy nebo jen jejím markerem [8– 9]. Příznivé ovlivnění prognózy nemocných po prodělaném IM nebo s chronickým srdečním selháním betablokátory může být podmíněno nejenom zpomalením SF, ale i dalšími účinky betablokátorů, např. snížením tonusu sympatoadrenálního systému [7,10– 11]. Není jasné, zda samotné farmakologické zpomalení srdeční frekvence bude mít příznivý vliv na prognózu. Ivabradin se svým bradykardizujícím účinkem a absencí jiných hemodynamických nebo neurohumorálních účinků je ideálním nástrojem k tomu, aby se na tuto otázku získala odpověď.

Studie BEAUTIFUL

Ve studii BEAUTIFUL bylo randomizováno 10 917 nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční, která byla dokumentována koronární angiografií, prodělaným infarktem myokardu nebo předcházející chirurgickou či katetrizační koronární revaskularizací, a se systolickou dysfunkcí levé komory (EF < 0,40 a LVED > 56 mm). Všichni nemocní museli mít sinusový rytmus s frekvencí > 60/ min. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání placeba nebo ivabradinu v počáteční dávce 2 × 5 mg, která byla titrována k cílové dávce 2 × 7,5 mg. Primárním sledovaným klinickým ukazatelem byla kombinace kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a hospitalizací pro nově vzniklé nebo akutně zhoršené srdeční selhání. Průměrná doba sledování nemocných byla 19 měsíců. Nemocní byli velmi dobře léčeni, většina z nich měla léky doporučované pro sekundární prevenci včetně betablokátorů, které užívalo 84 % nemocných.

Průměrná klidová SF při randomizaci byla 71,6/ min. Zhruba polovina zařazených nemocných měla bazální klidovou SF ≥ 70/ min a polovina < 70/ min. Tyto dvě předem protokolem specifikované podskupiny nemocných byly hodnoceny zvlášť. Po šesti měsících od randomizace snížil ivabradin proti placebu průměrnou klidovou SF o 7,2/ min, s prodlužující se dobou sledování průměrný rozdíl SF klesal, po 12 měsících byl 6,4/ min, po 18 měsících 6,0/ min a po 24 měsících 5,6/ min. Tento pokles byl způsoben tím, že pokud u nemocného klesla klidová SF pod 50/ min, byla podle protokolu studijní medikace ukončena bez ohledu na to, zda bradykardie byla symptomatická či nikoliv.

Výsledky studie BEAUTIFUL byly paralelně s první ústní prezentací na kongresu Evropské kardiologické společnosti 2008 v Mnichově publikovány v prestižním časopisu The Lancet [12]. Ivabradin nesnížil výskyt primárního sledovaného kombinovaného klinického ukazatele, který se vyskytl u 844 nemocných (15,4 %) v ivabradinové skupině a u 832 nemocných (15,3 %) v placebové skupině; poměr rizik (HR) = 1,0 (95 % CI = 0,91– 1,1); p = 0,94 (obr. 1). Účinek ivabradinu byl podobný ve všech prespecifikovaných podskupinách nemocných s výjimkou podskupin nemocných s vyšší (≥ 70/ min) a nižší (< 70/ min) bazální klidovou SF. Ani výskyt sledovaných sekundárních klinických ukazatelů se v celé studované populaci nelišil mezi skupinami užívajícími ivabradin a placebo. V předem specifikované podskupině nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70/ min sice došlo při ivabradinu k malému poklesu výskytu primárního klinického ukazatele o 9 %, ale tento pokles nebyl statisticky významný (HR = 0,91; 95 % CI = 0,81– 1,04; p = 0,17). Ani u této podskupiny nemocných ivabradin neovlivnil počet kardiovaskulárních úmrtí (HR = 1,02; 95 % CI = 0,86– 1,21; p = 0,82), úmrtí na srdeční selhání a hospitalizací pro srdeční selhání. V kontrastu s tím ale ivabradin u této podskupiny nemocných statisticky významně snížil počet hospitalizací pro IM (HR = 0,64; 95 % CI = 0,49– 0,84; p = 0,001) a nutnost koronárních revaskularizací (HR = 0,70; 95 % CI = 0,52– 0,93; p = 0,016) (obr. 2 A– B).

Výskyt závažných nežádoucích účinků byl u nemocných, kteří užívali ivabradin, stejný jako u nemocných, jež užívali placebo (23 % pro obě skupiny). Jak se dalo očekávat a jak také vyplývá z mechanizmu účinku ivabradinu, byl výskyt bradykardie (< 50/ min) významně vyšší při ivabradinu (13 %) než při placebu (2 %). U všech těchto nemocných bylo podle protokolu trvale přerušeno podávání studijní medikace. U naprosté většiny z nich však byla bradykardie asymptomatická, symptomatická byla jen u 21 % nemocných s bradykardií. Výskyt vizuálních nežádoucích účinků včetně fosfénů byl překvapivě nízký – jen u 0,5 % nemocných na ivabradinu proti 0,2 % nemocných na placebu.

Vedlejším, ale velmi cenným výsledkem studie BEAUTIFUL byla subanalýza placebové skupiny, která umožnila poprvé v historii prospektivním způsobem sledovat a hodnotit vztah mezi klidovou SF a výskytem kardiovaskulárních příhod [13]. Výskyt kardiovaskulárních příhod byl analyzován pomocí Coxových proporcionálních modelů rizika u dvou podskupin nemocných z placebové skupiny – nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70/ min (n = 2 693 nemocných) a nemocných se vstupní klidovou SF < 70/ min (n = 2 745 nemocných). Byly provedeny také analýzy se SF jako kontinuálním parametrem. Po korekci na vstupní charakteristiky měli nemocní se vstupní klidovou SF ≥ 70/ min významně zvýšené riziko kardiovaskulárního úmrtí (o 34 %; p = 0,0041), hospitalizace pro srdeční selhání (o 53 %; p < 0,0001), hospitalizace pro infarkt myokardu (o 46 %; p = 0,0066) a koronární revaskularizace (o 38 %; p = 0,037) (obr. 3 A– D). Na každý vzestup klidové SF o 5/ min stoupl výskyt kardiovaskulárních úmrtí o 8 % (p = 0,0005), počet hospitalizací pro srdeční selhání o 16 % (p < 0,0001), hospitalizací pro infarkt myokardu o 7 % (p = 0,052) a koronárních revaskularizací o 8 % (p = 0,034). Vzestup mortality a počtu klinických příhod, jejichž příčinou je srdeční selhání (hospitalizace a úmrtí) je při SF ≥ 70/ min kontinuální, zatímco pro koronární příhody je vztah mezi stoupající SF a stoupajícím počtem příhod méně zřetelný.

S ročním zpožděním byly publikovány zajímavé výsledky post hoc analýzy účinku ivabradinu u podskupiny nemocných ze studie BEAUTIFUL, kteří měli při vstupu do studie anginu pectoris (AP) [14]. Z celé populace 10 917 nemocných ve studii jich mělo při vstupu 1 507 (13,8 %) limitující AP: 734 jich bylo na ivabradinu a 773 na placebu. Z těchto nemocných s AP jich 712 mělo vstupní klidovou SF ≥ 70/ min. Léčba ivabradinem byla u podskupiny nemocných s AP spojena s významným snížením výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele o 24 % (HR = 0,76; 95 % CI = 0,58– 1,00) a hospitalizací pro IM o 42 % (HR = 0,58; 95 % CI = 0,37– 0,92) (obr. 4 A– B). U nemocných s AP a současně i vstupní klidovou SF ≥ 70/ min snížil ivabradin počet hospitalizací pro IM o 73 % (HR = 0,27; 95 % CI = 0,11– 0,66) a koronární revaskularizace o 59 % (HR = 0,41; 95 % CI = 0,17– 0,99). I u podskupiny nemocných s AP byl ivabradin bezpečný a dobře tolerovaný.

Co z výsledků studie BEAUTIFUL vyplývá?

Studie BEAUTIFUL, její podskupinová analýza nemocných s vyšší SF a nedávno publikovaná post hoc podskupinová analýza nemocných s AP nepochybně přinesly celou řadu zajímavých a důležitých poznatků. Především analýza vztahu klidové SF a výskytu kardiovaskulárních příhod v placebové větvi prospektivním způsobem definitivně potvrdila to, co jsme předpokládali na základě epidemiologických studií a dodatečných podskupinových analýz. Zvýšená klidová SF (≥ 70/ min) identifikuje nemocné, kteří mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Nicméně hypotéza, že farmakologické snížení srdeční frekvence ivabradinem u nemocných s chronickou ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory sníží výskyt budoucích kardiovaskulárních příhod, se bohužel nepotvrdila, respektive potvrdila se jen pro nemocné se zvýšenou klidovou SF (≥ 70/ min) a jen pro koronární příhody – infarkty myokardu, nestabilní anginu pectoris a nutnost koronární revaskularizace. A to i přesto, že většina nemocných (84 %) byla současně léčena betablokátory. Další podskupinu nemocných se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem představují nemocní s AP, kteří mají symptomatickou ischemii myokardu. Je známo, že tito nemocní mají vyšší riziko akutních koronárních příhod. V post hoc analýze u nemocných s AP ivabradin snížil významně výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele z hlavní studie BEAUTIFUL o 24 %. Pokles rizika byl způsoben především významným snížením počtu hospitalizací pro IM o 42 %. Tyto výsledky jsou v kontrastu s výsledky hlavní studie BEAUTIFUL, ve které ivabradin neměl na výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele žádný vliv. Vysvětlením je nejspíše fakt, že v celé studii BEAUTIFUL tvořily většinu primárních endpointů hospitalizace pro srdeční selhání, zatímco v subpopulaci nemocných s AP se jako primární endpointy častěji vyskytovaly koronární příhody, zejména IM. To podporuje hypotézu, že zpomalení SF ivabradinem má větší vliv na výskyt koronárních příhod. Zdá se, že příznivý účinek ivabradinu je zprostředkován jeho příznivým účinkem na ischemii myokardu a pravděpodobné snížení incidence IM. To je v souladu s prokázanými antiischemickými účinky ivabradinu. Naopak, poněkud překvapivě se nepotvrdilo, že snížení SF ivabradinem může snížit výskyt hospitalizací pro a úmrtí na srdeční selhání, přestože zvýšená klidová SF je jednoznačně mohutným prediktorem takovýchto příhod. Může to znamenat, že zvýšená SF je jen markerem vysokého rizika vzniku a progrese srdečního selhání (tedy důsledkem), nikoliv jeho rizikovým faktorem (tedy příčinou). Větší jasno do vztahu SF, jejího snížení ivabradinem a srdečním selháním přinesou výsledky probíhající studie SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If‑inhibitor ivabradin Trial). V neposlední řadě studie BEAUTIFUL prokázala, že léčba nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory ivabradinem je naprosto bezpečná, a to dokonce i v situaci, kdy u 84 % nemocných byl ivabradin podáván současně s betablokátorem. Nemocní s AP ve studii BEAUTIFUL užívali betablokátory dokonce v 90 %! Nicméně, takřka polovina těchto nemocných nedosáhla doporučenou cílovou dávku podle platných guidelines. Důvody k tomu byly různé včetně bradykardie, hypotenze a sexuální dysfunkce. Podobné suboptimální dávkování betablokátorů je hlášeno také v průzkumech u nemocných s chronickým srdečním selháním [15], po prodělaném IM [16] a se stabilní AP [17].

Závěr

Lze konstatovat, že studie BEAUTIFUL ukázala, že antianginózní lék ivabradin může snížit výskyt kardiovaskulárních, zejména koronárních příhod u nemocných s chronickou ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory, kteří mají i přes event. léčbu betablokátory klidovou SF ≥ 70/ min a/ nebo AP. Naopak také ukázala, že ivabradin není indikován u nemocných s chronickou ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory, kteří mají klidovou SF < 70/ min a nemají AP. Studie BEAUTIFUL tak naznačila, jaké bude nejpravděpodobnější místo ivabradinu v léčbě chronické ICHS, nechala však ještě řadu otázek nezodpovězených. Předpokládaný prospěch z léčby ivabradinem u nemocných s chronickou ICHS, zachovanou systolickou funkcí levé komory, klidovou SF ≥ 70/ min a event. stabilní AP bude testovat nedávno zahájená klinická studie SIGNIFY.

prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC
III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN, Praha
jhradec@vfn.cz