Přínos a rizika nových antidiabetik pro léčbu diabetiků vyššího věku

Souhrn

Základním cílem léčby antidiabetiky je snižování hyperglykemie. Nové třídy antidiabetik využívajících účinek GLP-1 (inhibitory DPP-4 a agonisté receptoru pro GLP-1 [GLP1RA]) a inhibici sodíko-glukózového transportu (SGLT2i) v proximálním tubulu nefronu jsou účinné a bezpečné. Ve vztahu k léčbě diabetu seniorů je zásadním přínosem minimální riziko hypoglykemie. GLP1RA a SGLT2i snižují navíc riziko manifestace srdečního selhání, pozitivně ovlivňují kardiovaskulární mortalitu v sekundární prevenci, SGLT2i zpomalují rychlost poklesu glomerulární filtrace. U seniorů je při jejich použití nutné zohlednit specifika přináležející vyššímu věku, která často interferují s žádoucími i nežádoucími účinky antidiabetické léčby. Významným nežádoucím dopadem může být anorexigenní účinek GLP1RA, polyurie, hypovolemie a snížení krevního tlaku při léčbě SGLT2i.

Klíčová slova:

diabetes mellitus seniorů, gliptiny, inhibitory DPP-4, glifloziny, inhibitory SGLT2, agonisté receptoru pro GLP-1

Úvod

Základním cílem léčby diabetu je snížení morbidity (prevence komplikací, mortality a prodloužení naděje dožití) při uchování maximální možné kvality života. Smyslem léčby antidiabetiky bylo a stále je snižování glykemie, tedy intervence diagnostického příznaku diabetes mellitus. V počátcích farmakologické terapie bylo hlavním cílem dosažení eliminace typických klinických symptomů hyperglykemie (polyurie, polydipsie, chřadnutí organismu, smrt). Aktuálně je hlavním cílem dosažení normoglykemie. S přibývajícími důkazy o ovlivnění zejména kardiovaskulárního rizika jsou antidiabetika indikována také jako terapie snižující riziko srdečního selhání, progresi úbytku glomerulární filtrace, tělesnou hmotnost a v souhrnu i kardiovaskulární mortalitu. Indikace a výběr antidiabetik vychází z komplexního vyhodnocení zdravotního stavu pacienta, zhodnocení potenciálního přínosu farmakologické intervence a rizik, která léčbu provázejí. S ohledem na časový interval potřebný k dosažení pozitivního efektu léčby antidiabetiky (včetně manifestace komplikací) je důležitým aspektem pro rozhodování o léčbě i očekávaná délka dožití pacienta. U seniorů se pak dostávají do popředí specifika přináležející vyššímu věku, která často interferují s žádoucími i nežádoucími účinky antidiabetické léčby.

Specifika terapie diabetu u pacientů vyššího věku

Priority léčby diabetu se u nemocných vyššího věku mění. Modelovým příkladem může být důsledek hypoglykemie. S věkem se snižuje koncentrace glukózy, na což organismus reaguje souborem opatření zabraňujících smrti. To zvyšuje pravděpodobnost rozvoje nejen symptomatické, ale i život ohrožující hypoglykemie. Její důsledky mohou být závažné, protože senioři vykazují vyšší prevalenci kognitivních poruch, instability a osteoporózy. Vyšší riziko hypoglykemie a jejích důsledků akcentuje preferenci antidiabetik s minimálním rizikem rozvoje hypoglykemie a méně přísných cílů kompenzace diabetu.

Komplikace diabetu (neuropatie, nefropatie, retinopatie, nově také demence) se začínají rozvíjet nejdříve za pět let působení hyperglykemie. Obvykle je to však při uspokojivé kompenzaci diabetu za 15–20 let. Odhad naděje dožití seniorů a aktuálně prokázaná přítomnost/nepřítomnost specifických komplikací diabetu, resp. stupeň jejich pokročilosti, jsou základem pro navržení cílového rozmezí kompenzace diabetu.

Specifickou problematikou ve vyšším věku je léčba inzulinem. V současnosti je možno volit mezi komplexní intervencí vycházející z technologií, které umožňují v reálném čase optimalizovat bezpečně glykemii na úroveň fyziologických hodnot, a základní terapií jednou denně aplikovaným premixem dlouhodobě účinného analoga inzulinu s krátkodobě účinným analogem. První způsob terapie vyžaduje plnou kompetenci a zachovalé kognitivní funkce pacienta. Druhý způsob může být použit bez aktivní spolupráce nemocného, postačuje pouze zajistit pravidelný přísun stravy.

Rizika terapie u jednotlivých tříd nových antidiabetik jsou diskutována níže. Jejich znalost je předpokladem optimalizace terapie, která by měla citlivě vyvažovat potenciální přínosy kompenzace diabetu a možných rizik, která jsou akcentována u diabetiků vyššího věku.

Antidiabetika využívající účinek inkretinů

Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami. Z terapeutického hlediska je nejvýznamnější glukagonu podobný peptid 1 (glucagon-like peptide 1; GLP-1). Za bazálních podmínek je koncentrace GLP-1 v krvi relativně nízká, rychle vzrůstá po požití potravy, vzestup hladiny je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice.⁽¹⁾

GLP-1 se váže na specifické receptory. Zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost B buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty, snižuje chuť k jídlu. GLP-1 také inhibuje apoptózu B buněk, zvyšuje proliferaci a diferenciaci z buněk duktulů. GLP-1 vykazuje protektivní účinek na myokard při ischemii, zlepšuje funkci myokardu u pacientů se srdečním selháním. Poločas GLP-1 je 2–7 minut, je degradován enzymem dipeptydylpeptidázou 4 (DPP-4).

Vliv GLP-1 na sekreci inzulinu je glukózo-dependentní, neprojevuje se při normální nebo snížené glykemii a ustává při poklesu glykemie na normální hodnotu.

Inhibitory DPP-4 (gliptiny)

Inhibice DPP-4 zpomaluje degradaci endogenně secernovaného GLP-1. Plazmatická koncentrace GLP-1 se tak zvýší až na trojnásobek. Léčivé látky s tímto účinkem se nazývají inhibitory DPP-4, zkráceně gliptiny.⁽²⁾ Účinek mizí po normalizaci glykemie, což výrazně snižuje riziko hypoglykemie. Tento efekt závislý na glykemii se nazývá glukózo-dependentní.

V současnosti je registrováno pět léčivých látek, které se liší zejména farmakokinetikou (sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, vildagliptin, alogliptin). K dosažení účinku je třeba, aby byla zachovaná sekrece inzulinu.

Nežádoucí účinky jsou velmi výjimečné, incidence je podobná jako při léčbě placebem. Z hlediska mechanismu účinku jsou pro léčbu gliptiny nejvhodnější osoby v počátku onemocnění. Gliptiny představují ideální léčivou látku pro efektivní obnovení fyziologických regulací glykemie. Vliv na tělesnou hmotnost je neutrální. Speciální indikací je snížení rizika hypoglykemie v porovnání se sulfonylureou. S ohledem na výborný poměr bezpečnosti a účinnosti se postupně zařazují na jedno z prvních míst volby při nedostatečném účinku metforminu.

Limitující pro klinické použití je výrazně snížená sekrece inzulinu, a tudíž omezený účinek v pokročilejším stadiu DM2T. Z hlediska kardiovaskulárního rizika se považují za bezpečné, vliv je neutrální.⁽³⁾

Gliptiny a léčba seniorů. Extrémní výhodou gliptinů je minimum nežádoucích účinků, zejména nevyvolávají hypoglykemii. Snášenlivost a s ní související adherence jsou tudíž vysoké. Ideální jsou v kombinaci (často fixní) s metforminem. Významnější vliv na postprandiální glykemii koreluje se skutečností, že právě ve vyšších věkových skupinách je pro diabetes charakterističtější zvýšení glykemie po jídle než zvýšení glykemie nalačno. Nevýhodou je omezená doba, po kterou vykazují účinnost (nutnost intenzifikace terapie nastává obvykle za 4–6 let) a minimální účinnost u nemocných s již vyhasínající sekrecí inzulinu, což je obvyklé při delším průběhu diabetu 2. typu.

Agonisté receptoru pro GLP-1 (analoga GLP-1)

Agonisté receptoru pro GLP-1 jsou peptidy, zčásti homologní s molekulou lidského nativního GLP-1. Jsou to tedy uměle syntetizovaná analoga humánního GLP-1, jejichž struktura je upravena tak, aby měla dostatečnou afinitu k receptoru pro GLP-1, který aktivují. Současně jsou odolná degradaci enzymem DPP-4, což prodlužuje dobu účinnosti až na týden. Registrováno je více molekul,^{(4, 5)} v České republice se z analog GLP-1 s kratší dobou účinku užívají pouze liraglutid a lixisenatid (zejména ve fixní kombinaci s inzulinem v předplněném peru). Z dlouhodobě účinných jsou k dispozici semaglutid a dulaglutid. Protože jde o peptidy, je nutná aplikace subkutánně. Semaglutid je nově k dispozici i v perorální formě. Liraglutid je registrován rovněž k léčbě obezity, a to nejen u diabetiků. Lixisenatid a liraglutid jsou dostupné ve fixní kombinaci s inzulinem.

Typickým efektem těchto léčiv je vedle snížení glykemie také snížení hmotnosti. Agonisté receptoru pro GLP-1 neovlivňují primárně energetický metabolismus, pouze snižují chuť k jídlu. Pokles hmotnosti se zčásti podílí i na výsledném zlepšení kompenzace diabetu. Léčivé látky této skupiny mají mírný natriuretický účinek, snižují krevní tlak, střednědobě a dlouhodobě účinní zástupci mírně zvyšují tepovou frekvenci. Studie bezpečnosti prokázaly snížení rizika kardiovaskulárního rizika i mortality.⁽⁶⁾ Specifickým efektem se zdá být i významné snížení recidivy cévní mozkové příhody.⁽⁷⁾

Nežádoucí účinky jsou v porovnání s gliptiny častější. Jde zejména o nevolnost, nechutenství, průjem a zvracení. Incidence NÚ je vyšší u krátkodobě účinných látek a při požití většího objemu stravy. Výjimečně se může indukovat akutní pankreatitida nebo se objevit lokální reakce v místě vpichu.

Agonisté receptoru pro GLP-1 a léčba seniorů. Jsou to potentní antidiabetika, která nezvyšují riziko hypoglykemie. Považujeme za prokázané, že komplexním způsobem snižují kardiovaskulární riziko. Specifickým efektem je snížení rizika cévních mozkových příhod, což platí zejména pro semaglutid. Snižují riziko manifestace srdečního selhání, snižují mortalitu. Mohou být však potenciálně rizikoví z důvodu intenzivního anorexigenního efektu. Pokud není pacient poučen, může ztratit nejen chuť k jídlu, ale s rozvojem syndromu křehkosti i život.⁽⁸⁾
Ačkoli redukce hmotnosti napomáhá dosažení cíle terapie diabetu, není vždy žádoucí u pacientů seniorů, neboť lze obtížně rozlišit redukci tukové a beztukové tělesné hmoty. Prevencí je důsledné poučení pacienta a případný dohled nad optimálním příjmem stravy.

Antidiabetika využívající účinek inhibice sodíko-glukózového transportu v ledvinách

Glukóza jako malá molekula prochází přes glomerulární membránu a dostává se do tubulů s ultrafiltrátem v koncentraci shodné s plazmou. V proximálním tubulu je vychytávána a transportována zpět do krve dvěma transportními systémy (obr. 1). V segmetu S1 (blíže glomerulu) se nacházejí glukózové transportéry SGLT2 (sodíko-glukózový kotransportér typu 2). Tyto přenašeče mají typicky nízkou afinitu ke glukóze a vysokou kapacitu pro její přenos, čímž je dosahováno intenzivního zpětného vstřebávání glukózy z ultrafiltrátu zpět do krevního oběhu. V segmentu S3
proximálního tubulu jsou lokalizovány transportéry SGLT1.⁽⁹⁾ SGLT mají (individuálně) definovanou maximální kapacitu, po jejím vysycení se nestačí veškerá glukóza vstřebat, vyvine se glykosurie. SGLT2 se nevyskytují ve významné míře v jiných tkáních na rozdíl od SGLT1, které typicky zprostředkují vstřebávání glukózy také ze střevního lumen.

Inhibitory SGLT2 (glifloziny)

Glifloziny inhibují zpětný transport glukózy v ledvinných tubulech, a to cestou inhibice glukózových transportérů SGLT2.⁽¹⁰⁾ Důsledkem je glykosurie – významná část glukózy, která se přefiltruje v glomerulech, se ztrácí močí. To vede ke snížení glykemie a ztrátě energie (ztráta 100 g glukózy denně se promítne do energetické bilance jako úbytek 400 kcal). Antidiabetický účinek gliflozinů je závislý na glykemii, je tím vyšší, čím vyšší je glykemie. Riziko hypoglykemie je velmi malé, neboť antidiabetický účinek se zastaví při dosažení renálního prahu pro glukózu.

Registrovány jsou molekuly s vysokou selektivitou k SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin a ertugliflozin) a molekuly ovlivňující SGLT2 i 1 (kanagliflozin).

Nově jsou glifloziny registrovány pro léčbu pacientů se srdečním selháním a s redukcí glomerulární filtrace, neboť v této indikaci byl prokázán významně pozitivní efekt, ^(11,12) a to i u pacientů nediabetiků. Glifloziny svým mocným osmotickým diuretickým účinkem snižují riziko srdečního selhání a mortalitu v důsledku srdečního selhání u pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku (zejména pacienti s anamnézou kardiovaskulární příhody). Nežádoucí účinky léčby jsou relativně časté, ale obvykle klinicky nezávažné.⁽¹²⁾ Polyurie, dehydratace, ortostatická hypotenze, mykotické infekce genitálu (častější u žen, incidence 5–10 %), ketoacidóza (většinou při nevhodném snížení dávky inzulinu nebo jeho vysazení u pacientů inzulin-dependentních – DM1T nebo tzv. LADA).

Glifloziny a léčba seniorů. Problematické může být podání inhibitorů SGTL2 u těch osob, u nichž je vyvinuta autonomní neuropatie v důsledku dlouhodobě trvajícího neuspokojivě kompenzovaného diabetu. Tito pacienti mohou mít sklon k hypotenzi při zhoršené schopnosti regulace intravazálního objemu. Ze stejného důvodu nebude vhodné podávat glifloziny u starších jedinců, kteří mají snížený pocit žízně a současně obleněnou schopnost reagovat adekvátně na ortostázu udržením dostatečného perfuzního tlaku nezbytného pro zajištění dostatečné dodávky kyslíku do CNS. I mírná hypovolemie může, zejména je-li pacient léčen některými antihypertenzivy, zvýšit nebezpečí ortostatické hypotenze se všemi neblahými důsledky. Glifloziny mají minimální účinek na snížení glykemie u pacientů s renální insuficiencí, jejíž prevalence se u seniorů zvyšuje. Je-li redukována glomerulární filtrace, glifloziny nemohou způsobit dostatečně významnou glykosurii. Použití gliflozinů v indikaci antidiabetika pak postrádá smysl. Naopak jejich indikací v této situaci je snížení rychlosti úbytku eGFR.

S rostoucím věkem se zvyšuje i prevalence srdečního selhání. Jejich osmoticko-diuretický účinek prokazatelně snižuje riziko klinické manifestace srdeční insuficience vyžadující hospitalizaci především u nemocných s již preexistující ischemickou chorobou srdeční, zprostředkovaně pak i mortalitu.

Poměr příznivého účinku a rizik u populace diabetiků vyššího věku je široce diskutován.^(13-15) Pro tuto skupinu platí nejvyšší opatrnost při současném zvažování zásadního přínosu, a to zejména u pacientů se srdečním selháním.

Závěr

Nové třídy antidiabetik vnášejí nový rozměr do terapie diabetu u seniorů. Z pohledu bezpečnosti jsou v primární prevenci první volbou po metforminu gliptiny/inhibitory DPP-4. U pacientů v sekundární prevenci je jednoznačnou volbou kombinace gliflozin/ inhibitor SGLT2 nebo agonista receptoru pro GLP-1. Léčba zástupci těchto dvou tříd antidiabetik však může současně pacienta vyššího věku poškodit, pokud nejsou respektovány jejich vlastnosti a nežádoucí účinky. ¡