Antihypertenzívna liečba v prevencii aterosklerózy u diabetikov

Souhrn

Hypertenzia je hlavným rizikovým faktorom (RF) pre vznik ischemickej choroby srdca (asi 50 %), srdcového zlyhávania, cerebrovaskulárneho (asi 60 %) a periférneho arteriálneho ochorenia, renálneho zlyhávania, predsieňovej fibrilácie i celkovej mortality. Aj diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je významným RF vývoja kardiovaskulárnych ochorení (KVO) a väčšina pacientov trpí súčasne aj ťažkou a rezistentnou hypertenziou. Aterosklerotické vaskulárne ochorenie je u DM2T asi 2- až 4-násobne zvýšené vo výskyte: pôsobením hyperglykémie, AGEs a inzulínovej rezistencie, vaskulárnym zápalom, ale aj pôsobením hypertenzie s podporou vývoja endotelovej dysfunkcie a zmenami štruktúry a funkcie vaskulárnej matrix. Účinná antihypertenzívna liečba redukuje výskyt veľkých KV-príhod: cievnych mozgových, infarktov myokardu a srdcového zlyhávania. U DM2T začíname liečbu antagonistami RAAS (štúdia HOPE a EUROPA), ale pre často prítomnú ťažkú či rezistentnú hypertenziu siahame k pridaniu liečby tiazidmi a aj kalciovými dihydropyridínovými blokátormi. Ak to nepostačuje, pridávame spironolakton. Betablokátory pridávame len vtedy, ak je pre to aj iná indikácia, napr. arytmie, srdcové zlyhávanie či nedávno prekonaný infarkt myokardu.

Klíčová slova:

aterosklerotické vaskulárne ochorenie – diabetes mellitus 2. typu – hypertenzia – kardiovaskulárne príhody

Epidemiologický úvod

Výskyt kardiovaskulárnej mortality a hypertenzie

Centrálna a Východná Európa patria k regiónom s najvyšším výskytom kardiovaskulárnej (KV) mortality v rámci Európy. Štatistiky naznačujú, že kardiovaskulárne ochorenie (KVO) tu zapríčiňuje asi 60 % úmrtí v rámci celkovej mortality, pričom 55 % z nich je pre ischemickú chorobu srdca a 33 % pre cievne mozgové príhody [1].

Asi 60–62 % cievnych mozgových príhod (CMP) vo svete a asi 50 % prípadov ischemickej choroby srdca (ICHS) spôsobuje hypertenzia [2]. Vo svete prevalencia nekontrolovanej hypertenzie, pri zohľadnení veku postihnutého, činí 30 % u mužov a 25 % u žien. Ale stúpa stále počet osôb s nekontrolovanou hypertenziou, pravdepodobne nárastom populácie vo svete a starnutím populácie [3].

Hypertenzia

Hypertenzia je hlavným rizikovým faktorom pre vznik ICHS, srdcového zlyhávania, cerebrovaskulárneho ochorenia, periférneho arteriálneho ochorenia, renálneho zlyhávania, predsieňovej fibrilácie i celkovej mortality [4].

Observačné štúdie preukázali, že mortalita v dôsledku ICHS a CMP stúpa progresívne od systolického tlaku krvi (TK) 115 mm Hg a diastolického TK 75 mm Hg. Pre pacientov vo veku 40–70 rokov každý vzostup systolického tlaku o 20 mm Hg alebo diastolického tlaku o 10 mm Hg zdvojnásobuje riziko vzniku KV-ochorenia, až po hranicu TK 185/115 mm Hg [5] (riziko je iste zvýšené i pri vyšších hodnotách TK, ale nemáme už pre to dostatok údajov zo štúdií či registrov).

Prevalencia hypertenzie významne stúpa s vekom, ale i s nadváhou/obezitou a u diabetikov [4]. Asi 13 % liečených hypertonikov trpí rezistentnou hypertenziou, kedy nie je TK kontrolovaný troma antihypertenzívami v dostatočne vysokých dávkach, a jedným z nich sú tiazidové diuretiká [6].

Jestvujú viaceré rizikové faktory (i markery) vývoja hy­pertenzie: narastajúci vek, etnicita, rodinný výskyt hy­per­tenzie, genetické faktory, nižší socioekonomický stav osoby, nadváha/obezita, nižšia fyzická aktivita, fajčenie, psychosociálny stres, syndróm spánkového apnoe a tiež diéta, hlavne vyšší príjem soli, tukov a alkoholu, ale menší príjem draslíku [5].

Významne KV-rizikovými hypertonikmi sú pacienti, ktorí súčasne trpia chronickou obličkovou chorobou (eGF < 60 ml/min), ale aj obézni pacienti, chorí s metabolickým syndrómom a diabetom 2. typu (> 70 % z nich má hypertenziu, ale vo vlastnej mojej praxi ju majú všetci) [7].

Desaťročné riziko vzniku KV-príhody u žien (30- až 74-ročných) s nekontrolovanou hypertenziou býva asi 6 % a asi polovicu týchto prípadov možno redukovať dobrou (liečbou) kontrolou TK [6].

Osobitným typom hypertenzie je izolovaná systolická hypertenzia, býva tu redukovaná elasticita artérií a objavuje sa častejšie u žien a vo vyššom veku. Problémom tu častejšie býva i nižší diastolický tlak, nakoľko pri hodnotách < 70 mm Hg klesá perfúzia koronárneho riečiska [8]. Aj pulzový tlak odráža stav tuhosti arteriálnej steny a asociuje s nárastom výskytu infarktu myokardu. Pulzový tlak je tlakový rozdiel medzi systolickým a diastolickým TK a predikuje i ďalšie KV-príhody. Vypovedá to o význame arteriálnej tuhosti pri podpore aterogenézy a pri vývoji hypetrofie ľavej komory. Arteriálna tuhosť v oblasti karotíd je tiež rizikovým faktorom vzniku CMP [9].

Mechanizmy vzniku hypertenzie u diabetikov 2. typu

U starších osôb (≥ 55–60 rokov) býva častejšia izolovaná systolická hypertenzia a zvykne asociovať so zvýšenou tuhosťou aorty i artérií. Aj DM2T býva v tomto veku často rozpoznávaný a iste participuje na tejto hypertenzii [10].

S nárastom váhy nastáva aktivácia sympatiku za účelom zvýšenia lipolýzy, ale „daňou“ za to býva podpora vzniku (progresie) hypertenzie, ktorá asociuje s inzulínovou rezistenciou a s leptínom, angiotenzínom II a s adipokínmi [11].

Pacienti so syndrómom obštrukčného spánkového apnoe mávajú zvýšené koncentrácie katecholamínov (sérum, moč), pôsobením arteriálnej desaturácie počas apnoe vzniká aktivácia chemoreceptorov v karotickom teliesku v noci a podporuje to nárast TK [12].

Renálny mechanizmus vzniku hypertenzie je neschopnosť (získaná či vrodená) obličky vylučovať sodík pri bežnej diéte. Okrem vzostupu tlaku sodík podporuje aj kontrakcie hladkosvalových arteriálnych buniek (vazokonstrikcia), a tým prispieva k orgánovým komplikáciám hypertenziou ale aj podporou aterogenézy [13].

Vaskulárne mechanizmy vzniku hypertenzie:

• V patogenéze vzniku, ale i pri progresii hypertenzie hrajú úlohu aj alterácie štruktúry a funkcie malých i veľkých artérií
• Ide hlavne o vznik dysfunkcie endotelu, ktorý potom neprodukuje a neuvoľňuje dostatočné množstvo NO, ale naopak podporuje produkciu proinflamačných, protrombotických a rastových faktorov
• Úlohu tu hrajú aj produky zvýšeného oxidatívneho stresu (t. j. reaktívne kyslíkové radikály) [14]

Aktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) je tiež významným mechanizmom, ktorý prispieva k endotelovej dysfunkcii, k vaskulárnej remodelácii a k hypertenzii – tiež je to akcelerátor aterogenézy (podporou vazokonstrikcie, tvorbou voľných kyslíkových radikálov, podporou vaskulárneho zápalu, vaskulárnou remodeláciou a podporou intenzity procesu aterogenézy). Produkcia aldosterónu podporuje reabsorpciu sodíka v obličke, podporuje vaskulárny zápal, proces vývoja tuhosti artérií, ale i fibrotizáciu srdca, ciev i obličiek [15].

Diabetes mellitus 2. typu, hypertenzia a ateroskleróza

DM2T je systémové ochorenie, ktoré podporuje progresiu KVO, a tým aj KV-mortalitu na ICHS, na cerebrovskulárne a periférne vaskulárne ochorenia, pre srdcové zlyhávanie a pre predsieňovú fibriláciu.

Aterosklerotické vaskulárne ochorenie je u DM2T asi 2- až 4-násobne zvýšené vo výskyte ICHS, KV-mortality, celkovej mortality (oproti nediabetikom) [16]. Spôsobuje to samotný diabetes hyperglykémiou, inzulínovou rezistenciou, tvorbou a následne aktivitou produktov pokročilej glykácie (AGEs – Advanced Glycated Endproducts) a tiež podporou vaskulárneho zápalu, ale aj hypertenzia, ktorá DM2T obvykle sprevádza. Oba stavy (DM2T i hypertenzia) sú silnými rizikovými faktormi vzniku srdcového zlyhávania i výskytu predsieňovej fibrilácie, čo tiež zhoršuje prognózu diabetikov [17–19].

Diabetické vaskulárne ochorenie podporujú tieto mechanizmy (pričom na viacerých sa podieľa aj hypertenzia, aj dyslipidémia a je ťažko tieto vplyvy separátne izolovať) [20]:

• endotelová dysfunkcia:
  • vzostup aktivácie nukleárneho faktora kappa B (NF-κB)
  • redukcia produkcie NO, tiež dostupnosti prostacyklínu
  • vzostup aktivity endotelínu 1, angiotenzínu II, COX-2 aktivity, tromboxanu, voľných kyslíkových radikálov, produktov peroxidácie – lipidov
• vaskulárne hladkosvalové bunky a vaskulárna matrix:
  • vzostup proliferácie a migrácie hladkosvalových buniek do intimy
  • vzostup degradácie vaskulárnej matrix
  • zmena zloženia matrix
• vaskulárny zápal:
  • vzostup produkcie a aktivity IL1 beta, IL6, CD36, MCP1
  • vzostup produkcie a aktivity ICAMs, VCAMs, selektínov
  • vzostup aktivity protein kinázy C
  • vzostup produkcie AGEs

Liečebný prístup k hypertenzii u diabetikov 2. typu – jestvuje tu i ovplyvnenie aterosklerózy?

Viaceré triedy (látky) antihypertenzív sú obzvlášť účinné pri redukcii rizika vzniku KVO či progresie KVO u diabetikov [21]. Cieľom liečby u diabetikov z hľadiska historického bolo upraviť TK na cieľové hodnoty ≤ 130/80 mm Hg, ale dnes (na základe nedávnych klinických štúdií) sme spokojní s hodnotami TK ≤ 140/85–90 mm Hg [22], ale možno ísť nižšie, ak to pacient toleruje. Tieto hodnoty je tiež ťažko dosiahnuť, potrebujeme k tomu kombinovanú antihypertenzívnu liečbu (nezriedka s použitím 3–4 antihypertenzív) [22].

Významná štúdia [23] analyzovala relatívnu redukciu (RR) rizika výskytu vážnych (hlavne makrovaskulárnych) KV-príhod pomocou antihypertenzívnej liečby (podľa redukcie systolického TK): 1. RR pre výskyt infarktu myokardu (fatálneho i nefatálneho) je redukované o 12 % na 10 mm Hg poklesu systolického TK, 2) RR pre výskyt CMP (fatálnej i nefatálnej) je redukované o 19 % na 10 mm Hg poklesu systolického TK, 3) RR pre amputácie alebo úmrtie na periférne arteriálne ochorenie je redukované o 16 % na 10 mm Hg poklesu systolického TK, 4) RR pre srdcové zlyhávanie je redukované o 12 % na 10 mm Hg poklesu systolického TK (väčšinou ide o aterosklerotické KVO s príhodami).

Čo je založené na dôkazoch v liečbe hypertenzie u diabetikov

• Cieľové hodnoty TK pri liečbe hypertenzie treba individualizovať zohľadnením KV-rizika pacienta a možnosti potenciálnych nežiaducich účinkov liečby. Snažíme sa dosiahnuť hodnoty TK < 140/90 mm Hg, ale v prípade pacientov s vyšším KV-rizikom je to < 130/80 mm Hg, ak to chorý toleruje. Dôležitým výsledkom je v tomto smere štúdia ACCORD BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure), v ktorej boli pacienti zaradení do ramena štandardnej antihypertenzívnej liečby so systolickým TK < 140 mm Hg, alebo do ramena intenzívnej liečby so systolickým TK < 120 mm Hg. Išlo o súbor 4 733 diabetikov vo veku 40–79 rokov s KVO alebo s viacerými KV-rizikovými faktormi. V ramene intenzívnej kontroly TK nedošlo k redukcii „veľkých“ KV-príhod (nefatálneho IM, cievnych mozgových príhod i KV-mortality), ale došlo k významnej 41% redukcii výskytu cievnych mozgových príhod, ale za cenu nárastu nežiaducich účinkov liečby (vzostup sérového kreatinínu a elektrolytových abnormalít) v tomto ramene liečby [24].
• RAAS antagonisty, t.j. ACE-inhibítory a blokátory receptora (AT 1) pre angiotenzín II (ARB) sú hlavnými antihypertenzívami u diabetikov – priaznivo vplývajú na diabetickú nefropatiu a majú významný KV-benefit [21,24]. ACE inhibítory patria do kategórie tzv. 1^st line treatment u diabetikov: štúdia HOPE (ramipril) preukázala redukciu RR pre výskyt KV-mortality – výskyt infarktov myokardu a výskyt CMP o 25 % (p = 0,004) a pre redukciu nefropatie o 24 % (p = 0,027) a podobný výsledok mala i štúdia EUROPA (podskupina diabetikov, perindopril) a podobný bol výsledok i metaanalýzy štúdií s ACE inhibítormi [21]. Výsledky zo štúdií s ARB sú menej robustné oproti štúdiám s ACE inhibítormi, využívame ich hlavne u chorých s nežiaducimi účinkami (obvykle kašeľ) u ACE-inhibítorov [25].
• Kalciové blokátory dihydropyridínového typu (amlodipín, felodipín, nitrendipín a pod) sú obvykle dobre tolerované a efektívne redukujú krvný tlak – patria v tomto efekte k najúčinnejším antihypertenzívam. Isté štúdie naznačujú, že majú klinický benefit pri redukcii výskytu KV-príhod podobný alebo i lepší, než je tomu u nediabetikov.
• Tiazidové diuretiká – istá obava tu bola pre nežiaduce účinky tiazidov na glykémiu a na sérové lipidy (hlavne triacylglyceroly). Klinické štúdie s indapamidom a chlortalidonom (do ktorých boli i diabetici zaradení) však preukázali KV-benefit u všetkých pacientov, teda aj u diabetikov. ADVANCE štúdia (indapamid, > 11 100 pacientov s diabetom) preukázala významný KV-benefit liečby, tiež metaanalýza štúdií [21,26].
• Betablokátory dnes nepatria do štandardnej antihy­pertenzívnej liečby a užívame ich u hypertonikov (aj u diabetikov) vtedy, ak sú pre ich použitie aj iné dôvody: arytmie, srdcové zlyhávanie (systolické) a včasné obdobie po prekonanom infarkte myokardu (asi 1, niekedy 2 roky) [21].
• V odporúčaniach pre antihypertenzívnu liečbu sa dostal dnes spironolaktón do pozície použitia ďalšieho antihypertenzíva, ak pacient patrí do kategórie osôb s rezistentnou hypertenziou (užíva ACE-inhibítor či ARB, tiazidové diuretikum a kalciový blokátor – a TK nie je stále kontrolovaný). Postupujeme tak aj u diabetikov, ktorí v týchto prípadoch často vtedy mávajú chronickú obličkovú chorobu, podporujúcu vývoj hypertenzie i výskyt KV-príhod, aby sme u nich ovplyvnili priaznivo ich prognózu. Použitie ďalších antihypertenzív je niekedy potrebné, hlavne ak ide o pacienta s renálnou insuficienciou – a takých je medzi diabetikmi mnoho. Jasné pravidlá tu už nie sú stanovené, ide skôr o skúsenosti lekára, ktorý sa o týchto pacientov stará. Siahame obvykle po urapidile, podávanom viackrát denne, alebo po ďalších liekoch, napr. alfablokátoroch, ev. po ďalších, napr. po rilmenidíne.

Posolstvo

Výskyt diabetu ohromne stúpa a trend sa asi zatiaľ zachová. Diabetes zvyšuje KV-riziko ohromne a väčšina makrovaskulárnych komplikácií má aterosklerotické pozadie. V oblasti liečby diabetu v poslednej dekáde nastali ohromné a priaznivé zmeny (nové antidiabetiká), ktoré by mali prognózu chorých zlepšiť (a tieto liečivá redukujú aj krvný tlak). Antihypertenzívna liečba má pevné miesto v liečbe DM2T, ktorou vieme priaznivo ovplyvniť KV-prognózu postihnutých.

Je pre pacientov potrebné, aby sme v klinickej rutínnej praxi aplikovali naše poznatky (a výsledky klinických štúdií) u DM2T okamžite pri diagnostike ochorenia, a aby sme tak zlepšili ich KV-prognózu.