Moderné trendy v liečbe akútnych koronárnych syndrómov u pacientov s diabetes mellitus

Souhrn

Prevalence diabetes mellitus (DM) je na rostoucím trendu, pacienti mají vyšší riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s pacienty bez DM. Mortalita u pacientů s DM bez předchozího srdečního infarktu je srovnatelná s úmrtností pacientů bez DM s předchozím infarktem myokardu. Prognóza pacientů s DM a akutním koronárním syndromem (AKS) je horší než u pacientů bez DM. Pro výše uvedené je důležité modernizovat a zlepšit účinnost léčby u diabetiků pomocí AKS. V posledních letech došlo k významné renesanci v antithrombotické terapii, hypolipidemické léčbě a intervenční terapii pomocí nových lékových stentů. V tomto přehledu shrnuje moderní trendy v antitrombotické terapii u pacientů s DM, jako jsou noví antagonisté receptorů ADP (prasugrel, tikagrelor, kangrelor), v současné době dostupné práce na použitých antikoagulanciích u diabetiků s AKS. Popisujeme také aktuální údaje o používání nových stentů léků a shrnujeme údaje o použití nových hypolipidemů u pacientů s AKS a DM.

Klíčová slova:

akútny koronárny syndróm – antitrombotická liečba – diabetes mellitus – nové liekové stenty – inhibitory PCSK9

Úvod

Prevalence diabetes mellitus (DM) je na globálně rostoucím trendu. Pacienti s DM mají 2- až 4krát vyšší riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s pacienty bez DM. Mortalita u pacientů s DM bez předchozího srdečního infarktu je srovnatelná s úmrtností pacientů bez DM s předchozím infarktem myokardu (MI). U pacientů s DM je průběh hospitalizace u akutního koronárního syndromu (AKS) složitější a recidiva AKS je vyšší než u pacientů bez DM. Prognóza pacientů s DM a AKS je horší než u pacientů bez DM [1,2]. Právě pro výše uvedené je důležité modernizovat a zlepšit účinnost léčby diabetiků pomocí AKS. V posledních letech došlo k významné renesanci v antithrombotických, hypolipidemických a perkutánní léčby koronární intervencí (PCI) pomocí nových lékových (nebo drogově potažených) stentů. Tento přehled práce shrnuje moderní trendy v léčbě AKS u pacientů s DM.

Antidopingová léčba u pacientů s AKS a DM

Několik studií prokázalo, že diabetes je spojen s rezistencí na léčbu klopidogrelem, která je nezávislým rizikovým faktorem ischemických nežádoucích účinků u pacientů podstupujících PCI [2- 4]. Z tohoto důvodu se v současné době doporučují nové blokátory receptorů ADP (blokátory Adenosin-DiFosfátových receptorů) u diabetiků s AKS, kteří také prokázali konzistentní účinnost u této podskupiny pacientů [1].

Prasugrel je synopyridin ADPRB indikovaný u pacientů s AKS a plánovaným PCI. Prasugrel vykazuje konzistentnější inhibici receptoru P2Y12 ADP ve srovnání s klopidogrelem a má nižší intra-individuální variabilitu účinnosti [4]. Randomizovaná klinická studie TRITON (TIMI 38) srovnávala účinnost klopidogrelu s prasugrelem u pacientů s PCI podstupujícími AKS, přičemž v této studii bylo 776 pacientů s DM. Pacienti s DM léčeným prasugrelem měli výrazně nižší výskyt primárního koncového bodu ve srovnání se skupinou klopidogrelu (12, 2% vs. 17, 0%; p < 0,001). Incidence AKS byla snížena o 18% u subjektů mimo DM (str. < 0,01) a o 40% u subjektů s DM (p < 0,001). Míra krvácivých komplikací se u pacientů s DM významně nelišily v závislosti na použití klopidogrelu nebo prasugrelu (2, 6% vs. 2, 5%) [5]. V jiné randomizované klinické studii dosáhla léčba prasugrelem u pacientů s DM typu 2 (DM2T) lepší inhibice funkce krevních destiček ve srovnání s klopidogrelem [6]. V prospektivní pozorovací studii jsme neprokážli vliv DM na inhíbition funkce krevních destiček na léčbu prasugrelem nebo ticagrelorem [7]. Nedávno publikovaná studie však ukázala, že pacienti s DM měli při léčbě prasugrelem nebo ticagrelorem výrazně vyšší výskyt primárního koncového bodu" (definovaného jako IM, CMP nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin) než pacienti bez DM [8].

Tikagrelor je dalším z takzvaných nových ADPRB, který je indikován u pacientů s AKS (bez ohledu na plánování PCI) [1,4]. V randomizované, klinicky založené studii PLATO porovnávající účinnost ticagreloru a klopidogrelu v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s AKS byla incidence primárního koncového bodu – mortality ze všech příčin a incidence trombózy stentu – nižší u pacientů léčených ticagrelorem. Incidence krvácivých komplikací byla podobná u pacientů léčených Ticagrelorem i klopidogrelem léčených DM [9]. Bylo také prokázáno, že inhibice krevních destiček při léčbě ticagrelorem je u diabetiků významně silnější ve srovnání se zesílenou léčbou klopidogrelem [10]. V nedávno publikované metaanalýzě klinických studií byl tikagrelor srovnáván s prasugrelem u pacientů s DM2T s PCI podstupujícími AKS. Tato metaanalýza prokázala srovnatelný výskyt ischemických a krvácivých příhod ve skupinách léčených ticagrelorem a prasugrelem [11].

Kangrelor je dalším z nových ADPRB spravovaných parenterálně [1,4]. V současné době existuje relativně málo publikovaných prací, které by konkrétně posoudily dopad DM na účinnost a bezpečnost léčby kangrelorem u pacientů s AKS podstupujícími PCI. Jednou z největších je metaanalýza, která srovnávala účinnost léčby kangrelorem u diabetiků s AKS podstupující PCI ve srovnání s klopidogrelem a ukázala, že pacienti léčení kangrelorem měli srovnatelný výskyt ischemických příhod se skupinou klopidogrelů. V této metaanalýzě však byl u pacientů s DM [12] nalezen vyšší výskyt krvácivých komplikací.

Stručně řečeno, účinnost léčby prasugrelem a ticagrelorem je tedy u diabetiků s PCI výrazně vyšší ve srovnání s klopidogrelem, proto by měla být v této rizikové skupině přednostně zvolena. Léčba kangrelorem u diabetiků s AKS se zdá být srovnatelná s klopidogrelem, ale je zatížena vyšším rizikem krvácení. Prasugrel a tikagrelor se zdají být srovnatelné z účinnosti a bezpečnosti u pacientů s DM a AKS.

Antikoagulační léčba u pacientů s AKS a DM

Pacienti s PCI podstupující PCI by měli být také léčeni parenterální antikoagulanciální terapií spolu s duální anti-přístupovou terapií. Nefrakcionovaný heparin, enoxaparin, fondaparinux a bivalirudin (pozn. bivalirudin není v současné době registrován na Slovensku) mohou být použity jako antikoagulancia u pacientů s PCI [1,4]. V této části článku se zabýváme pouze antikoagulační terapií podávanou v akutní fázi AKS, nikoli následnou antikoagulační léčbou po překonání AKS.

Nefrakční heparin (UFH) je zlatý standard léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem bez zvýšení ST řezu (STE- AKS) a bylo prokázáno, že enoxaparin je nadřazený v primárních koncových bodech ve srovnání s UFH u pacientů s akutním koronárním syndromem s st. Subanalýza randomizovaných klinických studií však ukázala, že u pacientů s DM nebylo prokázáno, že by měli prospěch z enoxaparinu ve srovnání s UFH [14], a to ani u pacientů s vysokým ischemickým rizikem [15].

Bivalirudin má výhodu v přímém působení na trombin, má krátký poločas (méně než 25 minut), vylučuje se ledvinami a má nižší riziko krvácení ve srovnání s hepariny [4]. V subanalýze randomizované klinické studie byla účinnost bivalirudinu srovnána s UFH u diabetiků s NSTE- AKS a bylo prokázáno, že pacienti užívající léčbu bivalirudinem měli nižší výskyt primárního koncového bodu (smrt, MI, urgentní revaskularizace nebo závažné krvácení) než pacienti užívající léčbu UFH a inhibitor glykoproteinu IIb/IIIa [16].

Fondaparinux by měl být podáván na základě doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) u pacientů s NSTE- AKS v doporučující třídě Ia [1,4]. Toto doporučení je založeno na randomizované klinické studii OASIS 5 porovnávající fondaparinux s enoxaparinem u pacientů s NSTE- AKS a prokazující non-inferioritu ischemických příhod a výrazně nižší výskyt krvácivých komplikací ve skupině fondaparinuxu. Tyto výsledky byly rovněž souběžné v podskupině diabetiků [17]. Účinnost fondaparinuxu byla také studována u pacientů s STE- AKS v klinické studii OASIS 6. V této studii nebyl fondaparinux horší než UFH, pokud jde o ischemické příhody u pacientů s STE- AKS podstupujících primární PCI. Pacienti s DM nebyli v této sadě specificky hodnoceni [18].

Na základě dostupných údajů bychom proto měli poskytnout léčbu UFH u diabetiků s STE-AKS a fondaparinuxem preferenční léčbu u diabetiků s NSTE-AKS.

Použití nových lékových stentů u pacientů s AKS a DM

U pacientů s akutním koronárním syndromem I. typu 1 dochází k částečnému nebo úplnému uzavření epiardiálních koronárních tepen, z tohoto důvodu je základem léčby revaskularizace. V současné době máme u pacientů s AKS 3 možnosti revaskularizace myokardu, a to: farmakologickou (fibrinolytickou léčbu) revaskularizaci, intervenční (PCI) nebo chirurgickou (koronární arteriální bypass – CABG/Coronary Artery Bypass Graft) revaskularizaci [1-4]. U pacientů s AKS a DM je PCI dnes nejčastěji implementováno a užívání tzv. Neogenerace DES je vyrobena z nekorodující slitiny kobalt-chromu nebo platinově chromu, je tenčí, má lepší radioaktivitu a biokompatibilitu ve srovnání s DES první generace [19]. U des první generace používali výrobci jako účinnou látku paklitaxel a sirolimus. Sirolimus je přírodní antibiotikum se silnou imunosupresivní aktivitou, má lepší farmakokinetiku a širší terapeutický index, a proto dosahuje lepší anti-restenotické účinnosti [19,20]. Des nové generace používá léčivou složku odvozenou ze sirolimu, která se liší strukturou, molekokickou hmotností, lipofilitem a účinkem, např. Přehled des nové generace se základními vlastnostmi je uveden v tabulce [21].

Metaanalýza randomizovaných klinických studií ukázala, že pacienti s PCI DM mají srovnatelný výskyt časné trombózy stentu, ale mají výrazně vyšší výskyt opožděné trombózy stentu ve srovnání s pacienty bez DM [22]. Pro výše uvedené je použití stentů s nejnižším potenciálem stent chromobózy, jako je des nové generace, nezbytné u pacientů s DM a AKS. Studie, které by přímo porovnávaly účinnost a bezpečnost jednotlivých des nové generace pouze u pacientů s AKS a DM, nejsou v současné době k dispozici. V multicentrické randomizované klinické studii TWENTE II 5 let klinického sledování srovnávalo účinnost neogenerativního DES, konkrétně zotarolimus obsahující DES a everolimus obsahující DES u pacientů indikovaných pro PCI, včetně pacientů s DM. Celkem bylo zařazeno 1 811 pacientů, kteří byli randomizováni do poměru jeden na jednoho pro léčbu PCI pomocí DES obsahujícího everolimus nebo DES obsahující zotarolimus. Tato studie prokázala účinnost i bezpečnost jak DES [23]. Park et al hodnocený v prospektivních registrech (EXCELLENT a RESOLUTE – Korea) u pacientů léčených PCI pomocí DES obsahujících everolimus a DES obsahující zotarolimus účinnost a bezpečnost léčby v závislosti na přítomnosti DM. Tato studie prokázala srovnatelnou klinickou účinnost a bezpečnost DES obsahujícího everolimus a DES obsahující zotarolimus u pacientů s DM během 1 roku sledování. Ve skupině s DM však byl hlášen vyšší výskyt reinfarktů, ischemických příhod a trombózy stentu než u pacientů bez DM [24]. Subanalýza randomizovaného BIONICS (BioNIR Ridaforolimus Eluting Coronary Stent System in Coronary Stenosis) u pacientů s DM i bez něj prokázala, že pacienti léčení PCI pomocí DES obsahujícího ridaforolimus ve srovnání s DES obsahujícím zotarolimus měli srovnatelný výskyt restenózy, ale pacienti s DM měli výrazně vyšší výskyt restenózy než pacienti bez DM v obou ramenech [25]. Nedávno publikovaná subanalýza 2 randomizovaných klinických studií (BIO-RESORT a BIONYX) nevykazuje rozdíl v incidenci reenózy u pacientů s PCI DM používajících DES obsahující sirolimus, DES obsahující everolimus nebo DES obsahující zotarolimus během 2 let klinického sledování [26].

Na základě dostupných údajů se proto zdá, že des obsahující zotarolimus a DES obsahující everolimus jsou z účinnosti a bezpečnosti srovnatelné s pacienty s AKS a DM, ale navzdory použití těchto stentů mají pacienti vyšší výskyt restenózy ve srovnání s pacienty bez DM. Stále však chybí výsledky randomizovaných studií, které by specificky srovnávaly výskyt restenózy u diabetiků a nediabetiků s POST-PCI AKS pomocí neogenerativního DES.

Inhibitory PCSK9 u pacientů s AKS a DM

Základní farmakoterapie u pacientů s AKS zahrnuje statiny, které kromě hypolipidemického účinku mají také protizánětlivý účinek, stabilizují aterosklerotické plátno a tím zabraňují možné reenóze [1,27]. Pacienti s DM a hypercholesterolemií jsou s vysokým rizikem vzniku nestabilních aterosklerotických plátků, a tedy s vysokým rizikem vzniku AKS. Podle doporučení ESC z roku 2019 je u pacientů s velmi vysokým rizikem cíl LDL-cholesterol (LDL-C) < 1, 4 mmol/l a mělo by být dosaženo alespoň 50% snížení oproti výchozímu LDL- C [27]. Pro dosažení těchto koncentrací LDL- C se doporučuje kombinovaná hypolipidemická terapie u pacientů s velmi vysokým rizikem a u pacientů s AKS bychom měli zvážit přidání inhibitorů PCSK9 (PCSK9i - Inhibitory proproteinové konvertázy subtilisin/ kexin typu 9) co nejdříve po aks [27]. V randomizované klinické studii přípravku EVOPACS byla účinnost pcsk9i evokoumabu hodnocena statinem ve vysokých dávkách u pacientů s AKS ve srovnání s placebem. Tato studie prokázala, že přidání volokumabu k léčbě během hospitalizace významně snížilo koncentrace LDL- C (z 3, 61 na 0, 79 mmol/l ve skupině volokumab vs. 3, 42 až 2, 06 mmol/l ve skupině užívající placebo; 95% interval spolehlivosti (CI): −45,2 až −36,2 %; p < 0,001) během 8 týdnů [28]. Nedávno publikovaná metaanalýza 39 randomizovaných studií (celkem 66 478 pacientů) ukázala, že léčba alirokumabem a evolutionumabem byla spojena s významným snížením incidence IM, CMP a koronární revaskularizace ve srovnání s placebem [29]. Léčba ultokumabem v randomizované studii GLAGOV byla spojena se snížením objemu aterosklerotického pleate (měřeno intravaskulární ultrasonografií) a také se snížením nafocení cévních stěn (stanovené PET/CT pomocí 18- fluoro-deoxyglukosy) [30]. Podobně v randomizované studii u japonských pacientů autoři prokázali regresi aterosklerotické záhybu po léčbě alirocumabem [31]. Studie PACMAN- AMI s alirokumabem a HUYGENS s evolokumabem v současné době probíhají u pacientů s AKS za účelem posouzení dopadu těchto PCSK9i na objem aterosklerotických buněk [32]. Je však třeba poznamenat, že u diabetiků s AKS dosud nebyla zveřejněna práce, která by specificky hodnotil účinnost PCKS9i ve vztahu ke snížení dalších kardiovaskulárních příhod. Hypoliphidní účinek léčby PCSK9i ve skupině pacientů s DM byl však hodnocen v několika klinických studiích. V randomizované klinické studii u 421 diabetiků léčených evolucionálně-temabinou spolu se statiny byl ve srovnání s placebem zjištěn významný pokles LDL- C, přičemž evolutionomumab neovlivnil glykemickou variabilitu [33]. Podobné výsledky byly výsledkem randomizované klinické studie ODYSSEY DM- DYSLIPIDEMI, ve které u pacientů s DM typu 2 (léčených statinem s alirokumabem) došlo k významnému poklesu hladiny cholesterolu bez HDL, bez glykacie v této skupině ve srovnání s placebem [34].

Dosud zveřejněné studie stále neuvádí jednoznačnou odpověď na otázku, zda léčba PCSK9i může významně snížit riziko restenózy, reinfarcingu a snížené kardiovaskulární mortality u diabetiků s AKS. Na základě dostupných údajů však lze lze říct, že léčba PCSK9i spolu se statiny významně snižuje koncentrace LDL- C. U pacientů užívajících PCSK9i došlo také k významnému snížení objemu aterosklerotické pleate, proto se zdá vhodné zahájit léčbu PCSK9i co nejdříve u diabetiků s AKS. K potvrzení jasného přínosu léčby PCSK9i u diabetiků přípravkem AKS budou zapotřebí další klinické studie.

Závěr

Diabetici s AKS jsou vysoce rizikovou skupinou pacientů a mají horší prognózu než pacienti bez DM. Léčba novým ADPRB může významně snížit riziko rekufaktorů a trombózy stentu. Novým trendem v léčbě AKS u pacientů s DM je použití stentů nové generace léků, jako je DES obsahující zotarolimus a DES obsahující everolimus, které se zdají být dostatečně účinné a bezpečné u pacientů s AKS a DM. Dalším novým trendem v léčbě AKS u pacientů s DM je léčba pcsk9i, která může výrazně snížit objem aterosklerotické záhybů, proto se zdá být vhodná u diabetiků s AKS a zdá se vhodné zahájit tuto léčbu co nejdříve.

Práce byla podpořena ITMS2014+: 313011V344.

Střet zájmů a prohlášení o originalitě práce

Autoři článku nejsou ve střetu zájmů.

Autoři článku prohlašují, že všechny ilustrativní přílohy (grafy, diagramy a obrázky) jsou původními autory.

MUDr. Tomáš Bolek, PhD.

ato.bolek@gmail.com

www.unm.sk

Doručeno redakční radě 16. 4. 2021

Přijato po přezkoumání 11.5. 2021