Finerenón – nová možnosť zníženia rizika progresie renálneho a kardiovaskulárneho poškodenia u pacientov s chronickou chorobou obličiek a diabetes mellitus 2. typu

Souhrn

Diabetes mellitus 2. typu je závažné ochorenie, ktoré je až v 44 % príčinou úmrtia. Každých 5 sekúnd na svete umrie jeden pacient s diabetom. Riziko úmrtia pacientov s diabetom a pridruženým ochorením obličiek je až 3-násobné v porovnaní so zdravou populáciou. Jedným z hlavných patofyziologických podkladov rozvoja poškodenia cievneho, srdcového aj renálneho systému je nadmerná aktivácia mineralokortikoidných receptorov. Nová molekula nesteroidného, selektívneho antagonistu mineralokortikoidných receptorov finerenón, ktorý významne znižuje riziko progresie chronickej choroby obličiek a kardiovaskulárnych udalostí. Tieto údaje boli získané z klinických štúdií FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD a metaanalýzy dát z týchto dvoch štúdií v analýze FIDELITY. Finerenón rozširuje doterajšie možnosti pomôcť pacientom s chronickou chorobou obličiek a diabetes mellitus 2. typu svojím renoprotektívnym a kardioprotektívnym prínosom.

Klíčová slova:

diabetes mellitus (DM) – antagonista mineralokortikoidných receptorov (MRA) – artériová hypertenzia (AH) – blokáda mineralokortikoidných receptorov (BMR) – chronická choroba obličiek (CKD) – GLP1-RA (agonisty GLP-1 receptorov) – glomerulárna hypertenzia (GH) – kardiovaskulárne komplikácie (KVK) – kardiovaskulárne riziko (KVR) – mineralokortikoidné receptory (MR) – pomer albumínu a kreatinínu v moči (UACR) – renálne úmrtie (RU) – renín–angiotenzínový systém (RAS) – inhibítory receptorov sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) – srdcové zlyhávanie (SZ)

Úvod

Diabetes mellitus je závažné ochorenie, na ktoré umiera celosvetovo veľa pacientov [1]. Až 44 % úmrtí jedincov mladších ako 60 rokov zapríčiňuje diabetes. Na diabetes podľa údajov IDF (Atlas IDF) umiera každých 5 sekúnd 1 pacient. Kumulatívne 10-ročné riziko úmrtia pri prítomnosti renálneho ochorenia je 2-násobné a pri súčasnom výskyte diabetes mellitus až 3-násobné v porovnaní s pacientami bez chronického ochorenia obličiek (CKD) a diabetes mellitus [2]. CKD postihuje 2 z 5 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [3].

Patofyziologickým podkladom je nadmerná aktivácia mineralokortikoidných receptorov. Nastáva zvýšená génová expresia NADPH-oxidázy, prozápalových cytokínov a profibrotických mediátorov, zvyšuje sa zápal a rozvíjajú sa fibrotické procesy [4–11]. Dochádza k rozvoju glomerulárnej, prípadne artériovej hypertenzie. Nastáva poškodenie ciev, zvýšenie endotelovej dysfunkcie, remodelácia ciev a dochádza aj k zvýšeniu ich tuhosti [4,9]. Na podklade týchto mechanizmov dochádza k poškodeniu srdca, remodelácii komôr, zníženiu koronárneho prietoku krvi, ischémii srdcového tkaniva, poškodeniu myokardu a zvýšeniu rizika infarktu [4,6].

Súčasne trpia aj obličky. Dochádza k zníženiu prietoku krvi obličkami, proteinúrii, poškodeniu tubulov a poškodeniu tkaniva aj funkcie obličiek [6,10].

Tieto závažné poškodenia vznikajúce na podklade nadmernej aktivácie mineralokortikoidných receptorov (MR) je dnes možné výrazne ovplyvniť molekulou, ktorá blokádou mineralokortikoidných receptorov (BMR) dokáže významne znížiť riziko progresie CKD a kardiovaskulárnych udalostí u pacientov s CKD a DM2T. Touto novou molekulou, ktorá prináša pacientom nádej, je finerenón. Finerenón je selektívny nesteroidný antagonista mineralokortikoidných receptorov (MRA), ktorý blokuje nadmernú aktiváciu MR a pôsobí na zápalové a fibrotické faktory progresie CKD.

Výsledky štúdie FIDELIO-DKD [12]

Uvedená štúdia preukázala účinok finerenónu u 5 734 randomizovaných pacientov s chronickou chorobou obličiek a diabetes mellitus 2. typu. Medián času sledovania bol 2,6 roka. Primárny kompozitný ukazovateľ (renálny) bol zložený z 3 parametrov: zlyhanie obličiek, pretrvávajúci ≥ 40 % pokles eGFR od počiatočnej hodnoty a renálne úmrtie (RU). Sekundárny kompozitný ukazovateľ (kardiovaskulárny) bol: KV-mortalita, nefatálny infarkt myokardu (IM), nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP) alebo hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie (SZ). Do štúdie boli zahrnutí pacienti s DM2T a CKD vo včasných aj pokročilých štádiách s priemernou eGFR 44,3 ± 12,6 ml/min/1,73 m². Priemerný vek pacientov bol 65,6 ± 9,1 rokov. Pacienti boli liečení ACE-inhibítormi alebo sartanmi. 64,1 % bolo liečených inzulínom a inzulínovými analógmi, 6,9 % GLP1-RA a 4,6 % SGLT2i.

Finerenón významne znížil primárny kompozitný ukazovateľ – renálny o 18 % (HR = 0,82; 95% CI 0,73–0,93; p = 0,001), pričom na v šetky jeho sledované komponenty (zlyhanie obličiek, pretrvávajúci ≥ 40 % pokles eGFR od začiatku sledovania, renálne úmrtie) vykazoval pozitívne redukcie v porovnaní s placebom.

Finerenón redukoval UACR o 31 % od začiatku do 4. mesiaca sledovania v porovnaní s pacientami v ramene s placebom (0,69; 95% CI 0,66–0,71).

Finerenón významne redukoval aj sekundárny kompozitný renálny ukazovateľ (obličkové zlyhanie, pretrvávajúci ≥ 57 % pokles eGFR od začiatku sledovania, renálna mortalita) o 24 % (HR = 0,76; 95% CI 0,65–0,90) v porovnaní s placebom.

Finerenón zároveň významne redukoval sekundárny kompozitný ukazovateľ, kardiovaskulárny (KV mortalita, nefatálny IM, nefatálna CMP alebo hospitalizácia pre SZ) o 14 % (HR = 0,86; 95% CI 0,75–0,99; p = 0,03) pri súbežnej maximálnej tolerovanej liečbe inhibítormi RAS, pričom nedochádzalo k významnému ovplyvneniu hladiny draslíka. Finerenón sa spájal s predvídateľným priemerným zvýšením sérového [K+] o 0,23 mmol/l v 4. mesiaci sledovania v subpopuláciách vs placebo. Nežiaduce účinky v skupine liečenej finerenónom a placebom boli porovnateľné.

FIDELIO-DKD je prvá, úspešná dlhodobá štúdia fázy III zameraná na sledovanie účinkov nového, nesteroidného MRA v širokej populácii pacienov s rozvinutým CKD a DM2. Obličkové a KV-benefity finerenónu na pozadí maximálnej tolerovanej dávky inhibítora RAS a pri dobre kontrolovaných hodnotách HbA_1c a tlaku krvi. Finerenón, nový, nesteroidný antagonista mineralokortikoidných receptorov preukázal u pacientov s CKD a DM2T zníženie rizika progresie CKD a kardiovaskulárnych udalostí, s renoprotektívnym a kardioprotektívnym prínosom.

Európska lieková agentúra (EMA) schválila terapeutickú indikáciu pre finerenón u dospelých pacientov na liečbu chronickej choroby obličiek (3. a 4. štádium s albuminúriou) spojenej s diabetes mellitus 2. typu [13].

Štúdia FIGARO-DKD

Ďalšia štúdia FIGARO-DKD [14] sledovala 7 437 pacientov s DM2T a so všetkými štádiami CKD vrátane 1–4 CKD s albuminúriou. Finerenón preukázal významnú redukciu primárneho kompozitného ukazovateľa (kardiovaskulárneho) o 13 % (HR = 0,87; 95% CI 0,76–0,98; p = 0,03) v porovnaní s placebom, kompozitný renálny ukazovateľ bol redukovaný o 13 % (štatisticky nesignifikantné) HR = 0,87; 95% CI 0,76–1,01. Obidve štúdie preukázali, že finerenón bol vo všeobecnosti dobre znášaný a že zvýšený výskyt hyperkaliémie mal minimálny klinický dopad.

Štúdia FIDELITY

Štúdia FIDELITY – predšpecifikovaná metaanalýza dát zo štúdií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD [15]. V tejto metaanalýze boli hodnotené dáta u 13 026 pacientov. Pacienti mali široké spektrum kategórií CKD s priemernou eGFR 58 ml/min/1,73 m2 a mediánom UACR 515 mg/g na začiatku sledovania. 99 % pacientov bolo liečených inhibítormi RAS v maximálnych tolerovaných dávkach. Adherencia k liečbe bola vysoká (~92 % v ramenách s finerenónom aj s placebom). Permanentné prerušenia liečby boli porovnateľné v obidvoch ramenách. Štúdia FIDELITY, metaanalýza štúdií FIDELIO- DKD a FIGARO-DKD, predstavuje doposiaľ najväčšiu analýzu kardiorenálnych ukazovateľov u pacientov s CKD a DM2T. Finerenón podľa údajov tejto analýzy viedol k 14 % redukcii rizika morbidity a mortality pre KV-príčiny (HR = 0,86; 95% C I 0,78–0,95; p = 0,0018), zároveň významne o 23 % znížil i riziko progresie CKD (HR = 0,77; 95% CI 0,67–0,88; p = 0,0002) v porovnaní s placebom.

Výsledky metaanalýzy v štúdii FIDELITY potvrdili, že finerenón je účinný v kardiovaskulárnej a renálnej prevencii u pacientov s CKD v štádiách 1–4 a prítomným DM2T.

Finerenón je zahrnutý aj v najnovších odporúčaniach Americkej diabetologickej asociácie (ADA) [16], Americkej asociácie klinickej endokrinológie (AACE) [17] z roku 2022, ako aj konsenze ADA/KDIGO [18]. AACE a konsenzus ADA/KDIGO 2022 odporúčajú finerenón s preukázaným prínosom pre obličky a kardiovaskulárne ochorenia pre pacientov s DM2T, eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m², s normálnou koncentráciou draslíka v sére a albuminúriou ≥ 30 mg/g pretrvávajúcou napriek maximálnej tolerovanej dávke inhibítora RAS [17,18].

Záver

Finerenón predstavuje novú etapu liečby pacientov s CKD (3. a 4. štádium s albuminúriou) a DM2T, teda aj u pacientov, u ktorých doterajšie možnosti liečby boli obmedzené. Finerenón rozširuje naše možnosti liečby pacienta s CKD a DM2T, umožňuje znížiť riziko progresie renálneho poškodenia a kardiovaskulárnych udalostí, poskytuje renoprotektívny a kardioprotektívny účinok, a predovšetkým je veľkou nádejou pre našich pacientov.

Článok bol podporený spoločnosťou Bayer (číslo schválenia: PP-KER-SK-0036–1, dátum produkcie materiálu: 10/2022)

Skrátené informácie o lieku Kerendia® nájdete na stránke 128.

Liek Kerendia® nie je v súčasnej dobe na Slovensku hradený z verejného zdravotného poistenia.

doc. MUDr. Viera Doničová, PhD., MBA 

diabetolog@gmail.com

www.diabetolog.com

Doručené do redakcie | Received 18. 10. 2022

www.diabetesaobezita.sk (on-line) | www.fa-ma.cz/diabetesaobezita (e-verzia)