Vzácné příčiny ischemických CMP – 1. část

V tomto přehledu se budeme věnovat příčinám ischemických cévních mozkových příhod (iCMP), které se vyskytují převážně u mladších pacientů. Často je totiž iCMP jedním ze symptomů – a někdy i vůbec prvním projevem – některé ze vzácnějších či méně častých chorob. V následujícím textu proto stručně probereme pro klinickou praxi významné vzácné příčiny iCMP, přičemž z didaktických důvodů použijeme jejich rozdělení podle souvisejících patologických okolností (viz tab. 1).

Etiologické klasifikační systémy

Příčiny iCMP jsou rozličné a někdy může být problematické jejich určení v daném konkrétním případě. Včasné a správné určení etiologie příhody je přitom zcela zásadním předpokladem pro efektivní a bezpečnou sekundární prevenci. Pro optimální management této problematiky slouží etiologické klasifikační systémy.

Dosud nejpoužívanější zůstává klasifikace TOAST (Trial 10172 in Acute Stroke Treatment) [1]. Její hlavní nevýhodou je však fakt, že pacienti s více než jednou příčinou iCMP jsou klasifikováni do kategorie „etiologie neurčena“ (undetermined etiology). To znamená, že řada pacientů s identifikovanými příčinami iktu spadá do kategorie, kam jsou řazeni také ti, u kterých naopak nebyla žádná příčina iCMP zjištěna.

Novější a podrobnější systém představuje klasifikace ASCOD [2]. Každá z etiologických kategorií tohoto systému je odstupňována podle úrovně diagnostické jistoty dané příčiny a pokud není příčina prokázána i přes podrobnou a extenzivní diagnostiku, je daná etiologická kategorie skórována „0“. V případě nedostatečné diagnostiky pak „9“.

1. Infekční příčiny

Řada infekcí může způsobit iCMP v důsledku přímého poškození stěny tepny – může se jednat o vaskulitidu (obecně zánětlivou vaskulopatii) nebo uvolnění cytokinů, aktivaci endotelu, uvolnění tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a navození prokoagulačního stavu. Výsledkem této kaskády je tvorba trombů v cévním řečišti.

Mezi infekce, které mohou způsobovat iCMP, řadíme neurosyfilis, neuroborreliózu, TBC, mykózy, některé virózy (varicella zoster, HIV) a dále infekce bakteriemi způsobujícími purulentní meningitidu (Streptococcus pneumonie, Neisseria meningitidis).

Infekční endokarditida (IE)

IE je nejčastější infekční příčinou iCMP, která primárně postihuje srdeční endokard; nejvíce chlopně, ale může postihnout i nástěnný endokard nebo zavedený umělý materiál (protézy, elektrody).

Komplikující iCMP se vyskytuje až u 40 % pacientů s IE, kdy dochází k septickým embolizacím do mozkového cévního řečiště. Embolizace jsou velmi často klinicky němé (bezpříznakové) a k iktům obvykle dochází v prvních 2–4 týdnech onemocnění [3], přičemž pacient má typickou klinickou trias: rekurentní horečky, únavnost a známky srdečního selhání. V některých případech probíhá IE pod obrazem sepse s embolizacemi do dalších orgánů včetně kůže.

Při klinickém podezření na IE je vždy nutné provést hemokultivaci a jícnové ECHO, transthorakální může být falešně negativní.

Základem léčby je cílená ATB terapie po několik týdnů. V případě akutní iCMP v důsledku IE je kontraindikovaná i.v. trombolýza pro vysoké riziko vzniku mozkového krvácení [4]. V rámci sekundární prevence proto také není doporučena antikoagulační terapie; antiagregační terapie (ASA) bývá doporučena, pokud ji pacient užíval již před iktem [5].

V souvislosti s nemocí COVID-19 způsobenou virem SARS CoV-2 bylo v poslední době diskutováno zvýšené riziko vzniku iCMP u pacientů hospitalizovaných pro těžší průběh této infekce. Předpokládá se, že virus působí na několika úrovních [6]:

a) Vyvolává zánět stěny tepny (arteriitida).

b) Ovlivňuje koagulační kaskádu.

c) Způsobuje endotelovou dysfunkci.

d) Ovlivňuje receptor pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE 2).

Rizikové faktory (RF) pro těžší průběh infekce COVID-19 se překrývají s RF pro vznik iCMP (hypertenze, věk, DM, obezita) a u pacientů s těžkým průběhem COVID-19 se objevují komplikace, které zvyšují riziko vzniku iktu: akutní srdeční selhání, sepse, koagulopatie, akutní koronární syndrom a oběhový šok [7].

2. Zánětlivé příčiny

Příčinou iCMP může být řada neinfekčních, často autoimunitně podmíněných zánětlivých onemocnění, jež mimo jiné postihují také mozkové tepny.

Primární angiitida CNS (PACNS)

Primární angiitida centrálního nervového systému (PACNS) je velmi vzácné onemocnění, při kterém dochází k aseptickému zánětlivému postižení cév mozku a jeho obalů. Příčina dosud není známá a předpokládá se autoimunitní podklad. Granulomatózní zánět postihuje cévy malého a středního kalibru.

Klinický průběh může být variabilní, vůbec nejčastějším příznakem je tupá bolest hlavy, dále změny chování, kognitivní deficit, epileptické záchvaty, ložiskový deficit [8].

Mezi diagnostická kritéria patří vyloučení jiné možné příčiny a přítomnost známek vaskulitidy na angiografickém vyšetření nebo histopatologicky. Definitivní diagnózu stanoví výsledek biopsie z mozkové tkáně, nicméně existuje poměrně vysoké riziko falešně negativního nálezu [9]. Základem terapie je dlouhodobá imunosupresivní léčba v kombinací s antiagregací a sanací vaskulárních rizikových faktorů.

Obrovskobuněčná temporální arteriitida – Hortonova choroba

Obrovskobuněčná temporální arteriitida (TA) je zánětlivé onemocnění velkých a středních tepen postihující převedším starší lidi nad 50 let, přičemž ženy 2–4× častěji než muže. Jedná se o granulomatózní postižení stěny tepny způsobující stenózu až uzávěr jejího lumen, postihuje především arteria carotis externa a její větve, ale může postihnout i řečiště a. carotis interna včetně jejich větví [10, 11].

Klinicky se TA projevuje kombinací příznaků celkových, neurologických a očních. Z neurologických jsou nejčastější temporálně lokalizované bolesti hlavy, které postihují většinu pacientů, dále palpační bolestivost, otok a zarudnutí okolí a. temporalis nebo klaudikační bolesti vyvolané žvýkáním či mluvením. Méně často se pak může TA projevit jako iCMP nebo TIA [10].

V laboratoři jsou zvýšené sérové markery zánětu a jednoznačnou diagnózu potvrdí biopsie temporální arterie, kterou je nutno provést co nejdříve, nejpozději však do 7 dnů od zahájení terapie. Angiografické vyšetření může podpořit klinické podezření.

Léčba spočívá v kortikoterapii. V rámci prevence iCMP je součástí také antiagregační terapie [11].

Další zánětlivé příčiny

Mezi další velmi vzácné zánětlivé příčiny iCMP řadíme Behçetovu nemoc, Takayasuovu arteriitidu a neurosarkoidózu.

3. Hereditární a genetické příčiny

Do této skupiny vzácných příčin iCMP zahrnujeme poměrně heterogenní skupinu onemocnění a syndromů, které se projevují řadou rozličných příznaků. V následujícím textu podrobněji probereme vybrané syndromy, u kterých se iCMP vyskytuje častěji.

Plicní arteriovenózní malformace

Plicní arteriovenózní (AV) malformace způsobují přímou komunikaci mezi plicní tepnou a žílou bez kapilárního přechodu, a tím umožňují pravolevý (PL) zkrat. Malformace mohou mít různou velikost a způsobují iCMP tzv. paradoxní embolizací trombu z žilního řečiště, případně mohou být samy zdrojem embolizace.

Detekce malformace může být poměrně komplikovaná: TEE upozorní na PL zkrat mimo srdce, CTA plicních tepen a žil pak zobrazí AV malformaci. Terapeutickým řešením je zpravidla endovaskulární uzávěr zkratu nebo embolizace AV malformace [12].

CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy)

Toto geneticky podmíněné onemocnění je v současnosti považováno za nejčastější dědičnou příčinu ischemického postižení mozku v důsledku postižení malých tepen (small vessels). Příčinou je mutace v genu NOTCH3 na chromosomu 19, což vede k akumulaci receptorového proteinu NOTCH3 v buňkách hladkého svalstva mozkových cév vedoucí k vaskulopatii [13].

Klinicky se CADASIL nejčastěji projevuje ve formě migrény s aurou a recidivujícími TIA či iCMP, které se obvykle poprvé vyskytnou mezi 40. a 50. rokem života. Většina iktů je lakunárních a MRI mozku ukáže odpovídající hyperintenzní ložiska v bílé hmotě periventrikulárně, v bazálních gangliích a v mozkovém kmeni. Diagnóza je potvrzena genetickým vyšetřením. V sekundární prevenci je doporučena antiagregační terapie a sanace vaskulárních rizikových faktorů, pokud jsou přítomné [14].

Extrémně vzácnou, autosomálně recesivní formu tohoto onemocnění pak představuje syndrom CARASIL (cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy). Dosud bylo popsáno pouze několik desítek případů. Klinické projevy, diagnostika a sekundární prevence jsou obdobné jako v případě CADASIL.

Fabryho choroba (FCH)

Fabryho choroba je vzácné dědičné X-vázané onemocnění způsobené mutací genu pro alfa-galaktosidázu na dlouhém raménku chromosomu X, jejíž deficit vede k progresivnímu hromadění glykosfingolipidů (nejvíce globotriaosylceramidu) v lyzosomech buněk různých orgánů (srdce, ledviny) včetně cév a nervové tkáně (periferní i autonomní nervový systém) a časté jsou také iCMP v důsledku poškození stěny cév (vaskulopatie) [15]. Ischemické postižení mozku se obvykle vyskytuje periventrikulárně, subkortikálně a ve vertebrobazilárním povodí. Někteří pacienti mohou utrpět také embolizační iCMP v důsledku kardiomyopatie při poškození srdce v rámci FCH.

Diagnóza FCH je založena na stanovení hladiny enzymu α-galaktosidázy A v krvi a molekulárně genetickém vyšetření. Specifická terapie spočívá v substituci α-galaktosidázy intravenózně. V rámci sekundární prevence iktu je doporučena antiagregační terapie a sanace vaskulárních rizikových faktorů [16].

MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)

MELAS je vzácné genetické onemocnění dětí a mladých dospělých. Příčinou je mutace mitochondriální DNA, která je přenášena pouze od matky (maternální dědičnost). Nejčastější mutace je v genu MT-TL1 (mutace A3243G). Mutací dochází k poškození mitochondriálních funkcí, zejména tvorbě energie a oxidativní fosforylace. Důsledkem je proliferace perivaskulárních hladkých buněk a endotelových buněk menších arterií způsobující angiopatii, což vede ke snížením přítoku krve do tkání. S větším množstvím anaerobních glykolytických dějů se zvyšuje produkce kyseliny mléčně [17]. Zároveň se snižuje množství oxidu dusnatého, což vede k vasokonstrikci cév. Nemoc postihuje nervový systém a svaly a u většiny pacientů se projevuje v dětství, u menší části pak mezi 15 a 40 rokem života. Pacienti s MELAS akumulují laktát v krvi i mozkomíšním moku, což se projevuje zvracením, dušností, kolapsovými stavy a svalovou slabostí.

MELAS sice nezpůsobuje iCMP, ale projevuje se recidivujícími neurologickými příznaky, které velmi napodobují ikty, a proto tento syndrom uvádíme v našem přehledu. Typickými příznaky jsou akutně vzniklá hemiparéza, poruchy vizu, afázie, ataxie, poruchy exekutivních funkcí, halucinace a dezorientace, myoklonus, ztráty vědomí a epileptické záchvaty. Postupně dochází k mozkové atrofii a rozvoji kognitivního deficitu. Pacienti mohou mít také neuropsychiatrické symptomy.

Diagnostika je při akutních neurologických projevech založena na MRI průkazu hypersignálních ložisek na DWI, jež svým charakterem a umístěním neodpovídají cévnímu zásobení [18]. Současně je v séru a mozkomíšním moku zvýšená hladina laktátu. Svalová biopsie prokazuje tzv. ragged red fibres („drsná červená vlákna“) viditelná pod mikroskopem. Diagnózu definitivně potvrdí výsledek genetického vyšetření. Kauzální terapií akutních stroke-like příhod je intravenózní podání L-argininu. V mezidobí pacienti užívají L-arginin v perorální formě ke snížení počtu akutních epizod [19].

Další hereditární a genetické příčiny

Do skupiny vzácných hereditárních a genetických příčin iCMP řadíme také hereditární hemoragickou teleangiektázii, Marfanův syndrom, Ehlersův-Danlosův syndrom, Sturgeův-Weberův syndrom, von Hippelův-Lindauův syndrom a neurofibromatózu.

4. Nemoci zahrnující abnormální koagulaci

Do této skupiny řadíme tzv. hyperkoagulační stavy. V minulosti byla opakovaně prokázána jejich spojitost se vznikem iCMP, přičemž některé studie ukazují na zvýšené riziko vzniku iCMP v případě přítomnosti jiného rizikového faktoru.

Mezi vrozené koagulopatie způsobené genetickou mutací patří deficit proteinu C, proteinu S, deficit antitrombinu, mutace faktoru V (leidenská) a protrombinová mutace G20210A. Ze získaných hyperkoagulačních stavů jsou nejvýznamnější antifosfolipidový syndrom, hyperhomocysteinémie, užívání hormonální antikoncepce, těhotenství a šestinedělí a přítomnost nádorového onemocnění.

Antifosfolipidový syndrom (APS)

Antifosfolipidový syndrom je systémové autoimunitní onemocnění způsobující tvorbu orgánově nespecifických protilátek (lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky nebo protilátky proti β₂-glykoproteinu I). Důsledkem je vznik žilních a tepenných trombóz.

Diagnostická – klinická a laboratorní – kritéria jsou následující [20]:

a) jedna nebo více epizod žilní nebo tepenné trombózy

b) gynekologická onemocnění (úmrtí plodu před 10. týdnem, 1 či více předčasných porodů, opakované nevysvětlitelné potraty)

c) potvrzené protilátky LAC nebo antikardiolipinové protilátky nebo anti-β₂-GP-I protilátky, a to 2× během 12 týdnů.

Věk do 50 let, recidivující ikty a anamnéza žilní či tepenné trombózy ukazují na možnou přítomnost APS v případě iCMP [20].

Další méně časté a vzácné příčiny iCMP (jež uvádíme i v tab. 1 výše) budou probrány ve druhé části textu v příštím vydání CMP Journalu.