Vplyv mentálnej anorexie na kostný metabolizmus

Souhrn

Mentálna anorexia je tretie najčastejšie chronické ochorenie u adolescentných dievčat. Klinické symptómy sa rozvíjajú v období puberty, keď nutričná deprivácia s následnou hormonálnou dysreguláciou môžu narušiť modeláciu kostí s mikroarchitektonickými a štrukturálnymi zmenami a znížením denzity kostného minerálu. Cieľ štúdie: Hodnotiť kostný metabolizmus a hormonálne zmeny u pacientok s mentálnou anorexiou. Pacienti a metódy: 65 dievčat s mentálnou anorexiou vo veku 10–18 rokov sme rozdelili do 2 skupín: Z-skóre BMI > -2 SD (A) a Z-skóre BMI ≤ -2 SD (B); BMI = body mass index/index telesnej hmotnosti, SD – Standard Deviation/smerodajná odchýlka. V každej skupine sme hodnotili trvanie ochorenia a amenorey, indexy telesnej hmotnosti, hormonálny profil a parametre kostného metabolizmu. Pomocou duálnej röntgenovej absorpciometrie sme vyšetrili denzitu kostného minerálu. Výsledky sme spracovali pomocou matematicko-štatistických metód. Výsledky: V skupine s nižšou hmotnosťou (B) boli signifikantne nižšie sérové koncentrácie fosforu, gonadotropínov (LH, FSH), estradiolu a IGF1 a vyššia sérová koncentrácia kortizolu, ako aj signifikantne vyššia kalciúria. Marker kostnej formácie (PINP1), ako aj marker kostného obratu – osteokalcín boli signifikantne nižšie u chudších dievčat, kým marker kostnej resorpcie – CTx sa medzi skupinami nelíšil. Denzita kostného minerálu ≤ -2 SD bola u 14 (21,5 %) anorektičiek. Prediktorom nízkej denzity v oblasti lumbálnej chrbtice bolo trvanie sekundárnej amenorey. Záver: Nutričná karencia pri mentálnej anorexii alteruje neuroendokrinné mechanizmy, ktoré negatívne vplývajú na kostné tkanivo a poukazujú na jedinečný osteopatický stav pri mentálnej anorexii u adolescentiek.

Klíčová slova:

denzita kostného minerálu – deti – hormóny – kostný metabolizmus – mentálna anorexia

Úvod

Mentálna anorexia (MA) je závažné psychosomatické ochorenie sprevádzané vysokou morbiditou a mortalitou. Podľa epidemiologických štúdií je prevalencia ochorenia medzi mladými ženami v západoeurópskych krajinách od 0,3 % do 0,5 % [1]. Predpokladá sa, že skutočná prevalencia mentálnej anorexie je oveľa vyššia, pretože mnohé prípady zostávajú skryté a nediagnostikované. Ochorenie vzniká v období puberty a adolescencie (bimodálna distribúcia s maximom vo veku 13–14 rokov a 17–18 rokov) [2]. K charakteristickým prejavom reštrikčného typu MA, ktorý prevláda u adolescentov, patrí hmotnostný úbytok v dôsledku aktívneho odmietania potravy, intenzívny strach z tučnoty, ktorý neustupuje ani po poklese hmotnosti a skreslené vnímanie obrazu vlastného tela (tab. 1) [3].

 

Dlhodobá nutričná karencia vedie k celkovej alterácii organizmu a je spojená so závažnými zdravotnými komplikáciami. Dôsledkom adaptívnej reakcie organizmu na nízky energetický prísun sú dysregulačné zmeny v neuroendokrinných dráhach. Hypogonadotropný hypogonadiz­mus, relatívna hyperkortizolémia, rezistencia na rastový hormón (GH – growth hormone), nízke koncentrácie inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF1 – insulin like growth factor 1), či poruchy tyreotropnej osi sú prítomné takmer u všetkých anorektických pacientov. Drvivá väčšina adaptívnych neurohormonálnych zmien negatívne ovplyvňuje formáciu kosti a zvyšuje osteoresorpciu, čo má za následok neprimerane nízku denzitu kostného minerálu a poruchu mikroarchitektúry kostí.

Dospievanie je kritické obdobie pre vývoj a metabolizmus skeletu. V adolescencii dochádza k mohutnej tvorbe kostnej hmoty a narušenie osteoformačných procesov v prudko rastúcom skelete spôsobí, že sa optimálne maximum nedosiahne. Znížená denzita kostného minerálu je veľmi častou komplikáciou mentálnej anorexie a môže pretrvávať dokonca aj po zlepšení stravovacích návykov a adekvátnom hmotnostnom prírastku [4]. Podľa prierezových denzitometrických štúdií až polovica adolescentiek s MA má Z-skóre denzity kostného minerálu (BMD – bone mineral density) v oblasti lumbálnej chrbtice menej ako -1 SD a až 21 % z nich má nízku denzitu (Z-skóre BMD ≤ -2 SD) [5].

Cieľom našej prierezovej štúdie bolo analyzovať auxologické a hormonálne parametre a laboratórne ukazovatele kostného metabolizmu vo veľkej kohorte dievčat s mentálnou anorexiou a zhodnotiť ich vzťah k denzite kostného minerálu.

Pacienti a metódy

Súbor tvorí 65 dievčat s mentálnou anorexiou, ktoré boli hospitalizované na Detskej klinike LF UK a NÚDCH v Bratislave v rokoch 2015–2019. Diagnózu sme stanovili podľa Diagnostického a štatistického manuálu duševných po­rúch, 5. vydanie [3]. Všetky pacientky boli v akútnom štá­diu ochorenia. Pacientky s chronickým ochorením alebo liečbou, ktorá by mohla ovplyvniť laboratórne výsledky a kostný metabolizmus, sme zo štúdie vylúčili.

Anamnestické a klinické údaje sme získali pri prijatí na kliniku, v čase stanovenia diagnózy. U každej proband­ky sme vyhodnotili vek a aktuálnu telesnú hmotnosť pri diagnostikovaní ochorenia, dĺžku trvania ochorenia pred hospitalizáciou, nástup menarché a trvanie ameno­rey. Za vznik ochorenia sme považovali obdobie, keď pacientka v čase najvyššej dosiahnutej telesnej hmotnosti začala cielene chudnúť.

U každej pacientky sme vypočítali hmotnostný úbytok (kg) a deficit hmotnosti (%) oproti ideálnej hmotnosti vzhľadom k výške, a Z-skóre BMI pre daný vek a pohlavie (SD) [6]. Podľa hodnôt Z-skóre BMI sme rozdelili pacientky do 2 skupín: skupina A: BMI SD > -2 SD, n = 32; skupina B: BMI SD ≤ -2 SD, n = 33 dievčat.

Vzorky krvi sa odoberali nalačno medzi 6. a 7. hodinou ráno. V jarných a letných mesiacoch roka sa odobralo 57 % vzoriek, 43 % vzoriek v jesennom a zimnom období. V sére sme vyšetrili koncentrácie vápnika, fosforu a alkalickej fosfatázy rutinnými laboratórnymi metódami. Z hormonálneho profilu sme chemiluminiscenčnými metódami vyšetrili estradiol, luteinizačný hormón (LH), folikuly stimulujúci hormón (FSH), kortizol, 25-OH vitamín D, intaktný parathormón (iPTH), rastový hormón (GH) a inzulínu podobný rastový faktor (IGF1). Osteokalcín, aminoterminálny propeptid prokolagénu typ 1 (P1PN) a C-terminálny telopeptid kolagénu (CTx) v sére sa analyzovali imunochemicky. Urinárny index kalcium/kreatinín sme vypočítali z pomeru koncentrácie kalcia a kreatinínu v jednorázovej vzorke raného moču, kalciúriu sme vyšetrovali z 24-hodinového zbieraného moču.

Meranie denzity kostného minerálu

Denzitometrické vyšetrenie kostí sa realizovalo metódou duálnej röntgenovej absorpciometrie (DXA – dual X-ray absorptiomety) na prístroji Hologic, Inc. Horizon QDR. Denzita kostného minerálu sa hodnotila v oblasti lumbálnej chrbtice (L1-L4), celého tela a celého tela bez zachytenia lebky (TBLH – total body less head). Vo výsledkoch sme hodnotili denzitu kostného minerálu (BMD – bone mineral density). Výsledky BMD sme porovnali s referenčnými hodnotami a vyjadrili ako Z-skóre (SD) pre pohlavie a vek. Za zníženú plošnú denzitu kostného minerálu u detí a adolescentov sa podľa konsenzu Med­zinárodnej spoločnosti klinickej denzitometrie (International Society of Clinical Densitometry) z roku 2007 považuje Z-skóre BMD ≤ -2 SD [7]. Pomocou celotelovej denzitometrie sme stanovili telesnú kompozíciu – percento telesného tuku (%), hmotu tuku (fat mass, kg) a svalovú hmotu (lean mass, kg).

Štatistické spracovanie

Získané údaje sme spracovali použitím štatistického softvéru IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), verzia 23. Normálna distribúcia dát sa overila Shapirovom-Wilkokovým testom. Klinické a bioche­mické dáta, hormonálny profil, denzita kostného minerálu a zloženie tela sa analyzovali Studentovým t-testom pre parametre s normálnou distribúciou, resp. Mannovým-Whitneyovým U-testom, ak údaje nemali normálnu distribúciu. Závislosti medzi nameranými parametrami sme počítali Pearsonovou lineárnou koreláciou alebo Spearmanovým koeficientom korelácie, ak dáta nemali normálnu distribúciu. Výsledky sú prezentované ako priemerná hodnota ± smerodajná odchýlka. Za štatisticky významnú sme považovali hladinu p < 0,05.

Výsledky

Auxologické parametre

Priemerný vek probandiek v čase stanovenia diagnózy bol 14,7 ± 0,3 rokov (rozmedzie 10,2–18,7 rokov). Klinické symptómy anorexie sa manifestovali v priemere 12,9 ± 1,3 mesiacov (rozmedzie 3–48,5 mesiacov) pred hospitalizáciou. Amenorea (vynechanie > 3 menštruačných cyklov po sebe) bola prítomná u všetkých 65 dievčat (primárna amenorea n = 21, z čoho v predpubertálnom štádiu bolo 8 dievčat, sekundárna amenorea n = 44).

Porovnanie veku, trvania ochorenia, amenorey a auxologických parametrov v skupine A a B uvádza tab. 2. Pacientky s väčším hmotnostným úbytkom (Z-skóre BMI ≤ -2 SD – skupina B, n = 33) boli staršie, ako pacientky v skupine A (p < 0,05). Skupiny sa nelíšili dĺžkou trvania ochorenia a amenorey, ani telesnou výškou probandiek (p = ns).

Biochemické parametre

Dievčatá v skupine B mali signifikantne nižšie koncentrácie fosforu a alkalickej fosfatázy a signifikantne vyššiu kalciúriu ako dievčatá v skupine A (p < 0,05), tab. 3. Priemerné koncentrácie 25-OH vitamínu D sa v oboch skupinách významne nelíšili (p = 0,4).

Hormonálny profil

Hoci dievčatá v skupine B boli staršie, mali signifikantne nižšie koncentrácie LH, FSH a estradiolu ako mladšie dievčatá v skupine A (p < 0,05), tab. 3. Pacientky s nižším BMI mali signifikantne vyššiu kortizolémiu (p < 0,05), nižšie hodnoty IGF1 (p = 0,05), ale rozdiel v GH medzi skupinami nebol signifikantný (p = 0,4). Priemerné hodnoty iPTH sa v skupinách významne nelíšili (p = 0,12).

Špecifické markery kostného metabolizmu

Dievčatá s BMI SD ≤ -2 SD mali signifikantne nižší osteokalcín a P1NP v porovnaní s mladšími dievčatami s BMI SD > -2 SD (p > 0,05). Hodnoty CTx sa medzi analyzovanými skupinami nelíšili (p = 0,88) (tab. 3).

Telesná kompozícia a denzita kostného minerálu

Dievčatá v skupine B mali signifikantne nižšiu tukovú hmotu a percento tuku (p < 0,05), tab. 4, a vyšší úbytok hmotnosti od vzniku ochorenia (tab. 2) ako aj signifikantne nižšie Z-skóre BMD v oblasti lumbálnej chrbtice (p < 0,05), tab. 4. Z-skóre BMD v celotelovom meraní a BMD TBLH boli v oboch skupinách porovnateľné (p = 0,2 a p = 0,8). Napriek tomu v celej kohorte pacientok malo až 44,6 % (n=29) Z-skóre BMD ≤ -1 SD aspoň v jednej z meraných oblastí, z nich dokonca 14 probandiek (21,5 %) malo nízku denzitu (Z-skóre BMD ≤ -2 SD). V lumbálnej oblasti malo Z-skóre BMD ≤ -2 SD 10 dievčat (15,4  %).

Korelačná analýza

Korelačnou analýzou sme zistili pozitívnu asociáciu medzi trvaním amenorey a dĺžkou ochorenia (ρ = 0,440; p < 0,05). IGF1 negatívne koreloval s CTx (ρ = -0,381; p < 0,05) a kortizol negatívne koreloval s osteokalcínom (ρ = -0,270; p < 0,05).

Z-skóre BMD v oblasti lumbálnej chrbtice negatívne korelovalo s trvaním sekundárnej amenorey (ρ = -0,356; p < 0,05), pozitívne so Z-skóre BMI SD (r = 0,383, p < 0,05) a 25-OH vitamínom D (r = 0,325, p < 0,05), graf. Z-skóre BMD TBLH pozitívne asociovalo s IGF1 (ρ = 0,364; p < 0,05).

Diskusia

Hlavným symptómom mentálnej anorexie je cielené znižovanie telesnej hmotnosti systematickým aktívnym odmietaním príjmu potravy. Až 50 % probandiek z analyzovaného súboru malo pri diagnostikovaní ochorenia Z-skóre BMI ≤ -2 SD, čo zodpovedá ťažkému nedostatku telesnej hmotnosti – kachexii. Obmedzovanie stravy, malnutrícia a dlhotrvajúca karencia stavebných živín nevyhnutných pre adekvátnu tvorbu a optimálnu štruktúru kostí, ako sú vápnik, fosfor, horčík a vitamín D, majú za následok poruchu fyziologického vývoja dieťaťa. Závažná nutričná karencia a výrazný deficit telesnej hmotnosti vyvolávajú početné sekundárne neuroendokrinné zmeny.

Pacientky s nižším BMI a nižším objemom tukovej hmoty mali nižšie sérové koncentrácie gonadotropínov a estradiolu. V dôsledku podvýživy sa znižuje pulzná sekrécia gonadotropín uvoľňujúceho hormónu v hypo­talame a klesá vylučovanie LH a FSH. Anorektičky majú sekrečnú krivku gonadotropínov ako v predpubertálnom období alebo v období včasnej puberty. Nedostatočná stimulácia LH bráni adekvátnemu vzostupu gonadálnych hormónov a vedie k hypotalamickej hypo­gonadálnej amenorei [1]. V súlade so závermi prierezovej štúdie autorov Misra et al sme preukázali, že trvanie sekundárnej amenorey s hypogonadizmom markantne zhoršujú kostný metabolizmus a môžu predikovať nízku denzitu kostného minerálu pri anorexii [8]. Estrogény majú dôležitú úlohu v homeostáze skeletu, najmä pre svoj anabolický efekt na kosť. Inhibujú uvoľňovanie proinflamatórnych cytokínov a zvýšením osteoprotegerínu tlmia aktivitu RANKL (ligand receptorového aktivátora pre nukleárny faktor κ-B), čím sa znižuje osteoklastami sprostredkovaná kostná resorpcia. Z klinických pozorovaní vyplynulo, že deficit estrogénov má negatívny účinok najmä na trabekulárnu kosť a zodpovedá za 3–5% úbytok kostnej hmoty za rok [9]. Je zaujímavé, že u žien s MA sa kosť „správa“ inak ako pri ostatných stavoch s deficitom estrogénov, keď je selektívne porušená iba osteoresorpcia. To potvrdzuje aj signifikantne nižšia koncentrácia estradiolu v skupine našich pacientok s nižšou hmotnosťou. Koncentrácia osteoresorpčného markeru (CTx) sa v skupinách nelíšila.

Dôležitým hormonálnym determinantom nízkej kostnej denzity pri MA je deficit IGF1. Sérové koncentrácie IGF1 sú priamym ukazovateľom nutričného statusu jedinca. Aj v našej kohorte koncentrácie IGF1 úmerne klesali s deficitom BMI a telesného tuku napriek tomu, že sekrécia IGF1 v období adolescencie vrcholí a klesajúci trend nadobúda až v dospelosti. IGF1 podporuje lineárny rast kosti najmä ovplyvňovaním diferenciácie a proliferácie chondrocytov na rastovej platničke, ako aj tvorbu periosteálnej formácie a rast kortikálnej kosti [10]. Markantný deficit IGF1 a porucha výživy determinujú nízku formáciu kostí [11], čo potvrdzujú aj naše denzitometrické dáta a nález nižšej denzity kostného minerálu asociovanej s nízkym IGF1. Na nízky kostný obrat a poruchu dynamickej rovnováhy v kostnom obrate v našom súbore poukazujú aj signifikatne nižšie markery kostnej formácie (ALP, P1NP) a kostného obratu (osteo­kalcín) v skupine dievčat s väčšou stratou hmotnosti. Subklinické kostné straty tak vznikajú už v pubertálnom období so zníženou akumuláciou kostného minerálu [5]. Ukazovateľ osteoresorpcie (CTx) sa v jednotlivých skupinách nelíšil, na rozdiel od iných štúdií [12,13]. Tieto nálezy sú v kontraste s fyziologickými procesmi remodelácie kostí u zdravých adolescentných rovesníkov [13].

Relatívny nadbytok sekrécie kortizolu u našich pacientok je konštantným sprievodným nálezom pri MA. Hlavnými prediktormi kortizolémie je nutričný stav, glyk­émia a inzulín [14]. Hypoglykémia a hypoinzulin­émia pri MA stimuluje vylučovanie kortizolu na udržanie euglyk­émie prostredníctvom glukoneogenézy. Hyperkortizolémia prispieva k zníženiu denzity kostného minerálu viacerými mechanizmami. Kortizol stimuluje osteoklastami sprostredkovanú kostnú resorpciu, inhibuje proliferáciu, diferenciáciu a aktivitu osteoblastov a podporuje apotózu osteocytov. V súlade s inými autormi sme zistili inverznú závislosť medzi koncentráciou kortizolu a markerom kostného obratu (osteokalcín) [14]. Inými slovami, čím bol vyšší kortizol, tým bola nižšia osteoformácia.

Nízka denzita kostného minerálu u našich chorých korešpondovala aj s hypovitaminózou D. Hoci primerané hodnoty vitamínu D sa v skupinách nelíšili, až 43 % pacientok z celej kohorty malo insuficienciu 25-OH vitamínu D (25-OH vitamín D < 30 ng/ml) a 14 % dievčat stredný deficit vitamínu D (25-OH vitamín D < 20 mg/ml) [15].

Hypovitaminóza D spolu s hyperkotizolémiou prispieva k negatívnej kalciovej bilancii a spoločne znižujú absorpciu vápnika črevom. Okrem toho kortizol zvyšuje jeho exkréciu močom [16]. Anorektičky s nižšou hmotnosťou mali signifikantne vyššiu kalciúriu ako dievčatá s relatívne vyššou telesnou hmotnosťou, dôkazom čoho je aj vyššia kortizolémia v tejto skupine pacientok. Podobne aj Audí et al uvádza v prierezovej štúdii u 73 adolescentných anorektičiek s aktívnym ochorením (BMI < -1 SD, amenorea > 3 mesiace) signifikantne vyššiu kalciúriu a kalcium/kreatinínový index v porovnaní s pacientkami s hmotnosťou > -1 SD a pravidelným menštruačným cyklom [17].

Oblasť lumbálnej chrbtice je najvhodnejším miestom na monitorovanie skeletálnych zmien pri MA [18]. Trabe­kulárna kosť v lumbálnej oblasti je metabolicky aktívnejšia a citlivejšie reaguje na zmeny ako kortikálna kosť [19]. Signifikantne nižšia denzita kostného minerálu u našich nutrične horších dievčat potvrdzuje predominantné postihnutie trabekulárnej kosti pri nutričnom deficite. Za dôležité zistenie považujeme nález nižšej kostnej denzity u takmer štvrtiny dievčat, čo korešponduje s publikovanými údajmi iných autorov [5,20].

Relevantné hodnotenie osteomarkerov, ako aj hormó­nov je náročné, keďže ich sérové koncentrácie sa menia v priebehu puberty [21]. Pre ich vyššiu validitu je potrebné posudzovať markery so zreteľom na pohlavný vývin podľa Tannera. U anorektičiek s charakteristickým hypoestrogénnym stavom je interpretácia ešte zložitejšia, preto Soyka et al odporúčajú opierať sa o kostný vek [5]. Limitáciou našej práce je nehodnotenie špecifických kostných markerov podľa kostného veku.

Výsledky našej štúdie s analýzou nutričných, endokrinných, biochemických a denzitometrických ukazovateľov vo veľkej kohorte anorektičiek dopĺňajú patofyziologický obraz o jedinečnom osteopatickom stave pri mentálnej anorexii v adolescencii.

Záver

Porucha kostného metabolizmu je častou komplikáciou mentálnej anorexie u adolescentných dievčat. Závažná nutričná karencia spôsobuje dysreguláciu neuroendokrinných dráh a poruchu rovnováhy medzi osteoformačnými a osteoresorpčnými procesmi. Znížená osteoformačná aktivita so suboptimálnym maximom kostnej hmoty a zníženou denzitou kostného minerálu môžu viesť k rozvoju osteoporózy a zvýšenému riziku netraumatických fraktúr vo včasnej dospelosti.

Práca bola podporená grantom VEGA V-17–016–00 a MZ SR 2018/36-LFUK-10.

 MUDr. Alžbeta Čagalová | alzbeta.cagalova@nudch.eu | www.fmed.uniba.sk | www.nudch.eu

Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 18. 2. 2020

Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 25. 6. 2020

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 18. 2. 2020

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 25. 6. 2020