Novorozenecká hyperbilirubinémie u vietnamského dítěte – kazuistika
Neonatal hyperbilirubinemia in a Vietnamese child – case report
The causes of neonatal hyperbilirubinemia in Asian and Caucasian population differ. There is a higher incidence of Asian forms of Gilbert's syndrome (GS), Southeast Asian Ovalocytosis, 6-glucose phosphatedehydrogenase deficiency, thalassemia and sickle cell anemia in the Asian population.
We describe a case of a eutrophic Vietnamese boy from the second pregnancy, who was admitted to the hospital for marked icterus and fatigue with unconjugated hyperbilirubinemia of 455 µmol/l. Laboratory examinations did not support suspicion of alloimmunization (blood type of the child 0+, mother B+, direct Coombs test negative), or increased haemolysis (reticulocytes 5.8 ‰), liver function tests were normal. Levels of bilirubin dropped rapidly after phototherapy, the boy was discharged and followed-up by general practitioner. At three weeks of age, the boy returns with total bilirubin level of 389 µmol/l. The directly indicated molecular genetic examination documented the mutation c.211G>A (p.Gly71Arg) in the first exon of the UGT1A1 gene in a homozygous form. The gene encodes the enzyme bilirubin UDP-glucuronyltransferase, which is essential for the conjugation of bilirubin in hepatocytes. It is important to emphasize that the prevalent mutation in GS in the Caucasian population is located in the promoter of the gene and that genetic testing for these mutation in the Caucasian population would miss this form of GS.
Keywords:
neonatal hyperbilirubinemia – Gilbert's syndrome – Asian population – bilirubin uridindifosfoglukuronyltransferáza
Autoři:
D. Bauer 1; M. Jirsa 2; M. Magner 1,3; P. Kabíček 1
Působiště autorů:
Pediatrická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha
1; Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK a Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha
2; Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha
3
Vyšlo v časopise:
Čes-slov Pediat 2020; 75 (6): 342-345.
Kategorie:
Pediatrické centrum v Krči
Souhrn
Příčiny novorozenecké hyperbilirubinémie se v asijské a kavkazské populaci liší. V asijské populaci je popisován zvýšený výskyt asijské formy Gilbertova syndromu (GS), jihovýchodoasijské ovalocytózy, deficitu 6-glukózafosfátdehydrogenázy, talasemie a srpkovité anémie.
Popisujeme případ vietnamského donošeného eutrofického chlapce z druhé gravidity, který byl přijatý k hospitalizaci pro výrazný ikterus a únavu s nekonjugovanou hyperbilirubinémií 455 µmol/l. Laboratorní vyšetření nepodporovala podezření na aloimunizaci (krevní skupina dítěte 0+, matky B+, přímý Coombsův test negativní), ani na zvýšenou hemolýzu (retikulocyty 5,8 ‰), jaterní testy byly v normě. Hladina bilirubinu na fototerapii rychle klesla, chlapec byl propuštěn do sledování PLDD, kde byly hladiny stabilní. Ve třech týdnech věku se vrací s hladinou 389 µmol/l. Přímo indikované molekulárně genetické vyšetření dokumentovalo bodovou mutaci c.211G>A (p.Gly71Arg) v prvním exonu genu UGT1A1 v homozygotním stavu. Jedná se o gen kódující enzym bilirubin uridindifosfoglukuronyltransferázu, který je zásadní pro konjugaci bilirubinu v hepatocytech. Důležité je zdůraznit, že prevalentní mutace GS v kavkazské populaci se nachází v promotoru uvedeného genu a vyšetření cílené na prevalentní mutaci v kavkazské populaci by tuto formu GS nezachytilo.
Klíčová slova:
novorozenecká hyperbilirubinémie – Gilbertův syndrom – asijská populace – bilirubin uridindifosfoglukuronyltransferáza
ÚVOD
Ještě na konci třináctého století popisoval Marco Polo ve svých cestopisech obyvatele Číny jako příslušníky bílé rasy. Označení nejdříve rasy tmavé a posléze žluté dostali obyvatelé Asie teprve ve druhé polovině 18. století, a to od známého lékaře a biologa, otce moderní taxonomie, Carla Linneho [1]. Ani jedno z těchto pojmenování však nemá nic společného s hladinou bilirubinu, jak by se mohlo na první pohled zdát. Dokonce v některých asijských populacích jsou uváděné hladiny bilirubinu v novorozeneckém věku nižší než u kavkazské populace [2]. Přesto jsou asijské děti považovány z pohledu rehospitalizace pro novorozeneckou hyperbilirubinémii za rizikové a jejich diferenciální diagnostika se liší [3].
Právě na odlišné a v asijské populaci častější příčiny novorozeneckého ikteru bychom chtěli následující kazuistikou upozornit.
KAZUISTIKA
Chlapec vietnamské národnosti z druhé gravidity komplikované gestačním diabetes mellitus matky kompenzovaným na dietě se narodil spontánním porodem v 39. gestačním týdnu s hmotností 2880 g a délkou 49 cm. Časná i pozdní poporodní adaptace byly bez komplikací. Ikterus na porodnici byl mírný s maximem 238 µmol/l v 84. hodině života (hranice fototerapie dle doporučení České neonatologické společnosti ČLS JEP (graf dle Hodra) je 305 µmol/l, dle Americké akademie pediatrů je 315 µmol/l) [4, 5], chlapec byl propuštěn do domácí péče prospívající plně kojený s hmotností 2760 g. Na naši kliniku byl přijat sedmý den života pro zvýšenou spavost a progresi hyperbilirubinémie.
V klinickém nálezu dominoval výrazný flavinový ikterus kůže a sklér, dítě jinak bylo kardiopulmonálně kompenzováno, bez známek infekce, stolice nebyla acholická. V laboratoři byla přítomna výrazná nekonjugovaná hyperbilirubinémie (hodnota celkového bilirubinu 455 µmol/l, konjugovaný 20 µmol/l – hranice pro fototerapii dle Hodra je 310 µmol/l, pro výměnnou transfuzi 380 µmol/l, dle AAP 360 µmol/l, pro výměnnou transfuzi 428 µmol/l) bez přítomnosti elevace jaterních testů, vyšetření krevního obrazu bylo v normě bez známek hemolýzy (hemoglobin 189 g/l, retikulocyty 5,8 ‰). Krevní skupina dítěte byla 0+, matky B+, přímý Coombsův test byl negativní. Bezprostředně jsme zahájili fototerapii, na které hladina bilirubinu rychle klesla, nebylo potřeba přistoupit k výměnné transfuzi. Po 48 hodinách fototerapie byla hodnota celkového bilirubinu 220 µmol/l, léčbu modrým světlem ukončujeme a pacienta propouštíme do ambulantního sledování. Při kontrolním vyšetření cestou praktického lékaře dochází ke stabilizaci hladiny bilirubinu, ale ve třech týdnech života dochází opět ke zhoršení ikteru (bilirubin 389 µmol/l, konjugovaný je 6,1 µmol/l). Znovu byla zahájena fototerapie modrým světlem s dobrým efektem po 47 hodinách (pokles bilirubinu na 183 µmol/l). Indikované molekulárně genetické vyšetření prokázalo bodovou mutaci RefSNP rs4148323 c.211G>A (p.Gly71Arg) v UGT1A1 genu v homozygotním stavu asociovaném s Gilbertovým či Criglerovým-Najjarovým syndromem. U rodičů bylo potvrzeno přenašečství dané mutace.
Chlapci je v době tvorby této kazuistiky 5 měsíců, je částečně kojený s dokrmem umělou mléčnou formulí, hmotnostně dobře prospívá (aktuální hmotnost 5830 g), hladiny bilirubinu se bez léčby pohybují v normálním rozmezí (bilirubin 20 µmol/l).
DISKUSE
Gen UGT1A1 kóduje bilirubin uridindifosfoglukuronyltransferázu a má zásadní význam pro výši hladiny bilirubinu. Mutace v UGT1A1 jsou asociovány s častým GS nebo vzácným Criglerovým-Najjarovým syndromem. U nás známá forma GS je vázána na homozygotní formu vysoce prevalentní mutace A(TA)7TAA v promotoru genu UGT1A1, kdy dochází ke snížené expresi genu a následně ke snížení aktivity enzymu až na 30 % [6]. Uvažuje se o protektivní roli bilirubinu jako antioxidační látky v těle. Dle některých studií mají jedinci s GS nižší výskyt ischemické choroby srdeční, proto někteří autoři GS ani za onemocnění nepovažují [7]. Prevalence homozygotní mutace A(TA)7TAA v kavkazské a africké populaci je uváděna kolem 10–15 % [8]. Naproti tomu v asijské populaci, konkrétně v japonské, je incidence této mutace jen 2–3 % [6]. Mutace v exonech genu UGT1A1 v našich podmínkách vedou buď k závažnému Criglerovu-Najjarovu syndromu I. typu, kdy je aktivita enzymu prakticky nulová a bez léčby spočívající v intenzivní fototerapii a následné transplantaci jater pacienti umírají v časném věku na kernikterus [6, 8], nebo k méně závažnému Criglerovu-Najjarovu syndromu II. typu, kdy je aktivita enzymu částečně zachována a pacienty podle potřeby léčíme fenobarbitalem. GS léčbu nevyžaduje, ale je důležité na něj myslet při podávání farmak, která jsou metabolizována pomocí UGT1A1 (např. statiny, acetaminofen či irinotecan) [9].
V asijské populaci se však vyskytují jiné prevalentní mutace v genu UGT1A1 než u nás. Nejčastější formu GS v Asii nepodmiňuje „evropská“ mutace A(TA)7TAA v promotoru genu UGT1A1, ale mutace p.Gly71Arg v prvním exonu tohoto genu, kterou jsme nalezli i u našeho chlapce. Klinická významnost této mutace je přitom větší, neboť je spojována jak s GS, tak s Criglerovým-Najjarovým syndromem II. typu [10]. Předpokládá se rovněž, že častý výskyt této mutace s frekvencí kolem 7 % je i jedním z důvodů, proč novorozenci asijské národnosti mají vyšší hladiny bilirubinu [10]. Z metodického hlediska je významné, že při molekulárním vyšetření cíleném pouze na promotor UGT1A1 tuto mutaci nemusíme detekovat, neboť vzdálenost obou lokusů činí cca 300 bp.
Diferenciální diagnostika novorozenecké hyperbilirubinémie asijského novorozence je samozřejmě širší. Mezi strukturální vady erytrocytů patří hereditární ovalocytóza, jejíž prevalence v jihovýchodní Asii je uváděna mezi 5 až 25 %. Jedná se o autosomálně dominantní onemocnění, které u heterozygotů je často asymptomatické a projevuje se hemolytickou krizí v případě aditivních faktorů hemolýzy [11, 12]. Dalším onemocněním je deficit 6-glukózafosfátdehydrogenázy, celosvětově nejčastější enzymatická porucha, která se může manifestovat novorozeneckou hyperbilirubinémií, ale často bývá asymptomatická a projevuje se např. při infekci, po požití léků s oxidativním účinkem nebo po požití plodů fazole fava [13]. Mezi hemoglobinopatie patří talasemie a srpkovitá anémie. Talasemie je charakterizována poruchou syntézy řetězce globinu, podle jeho typu se rozděluje na alfa a beta. V případě novorozenecké hyperbilirubinémie je potřeba myslet na to, že beta hemoglobin plní svoji funkci až od věku 3 měsíců, v novorozeneckém období tedy uvažujeme pouze o alfa talasemii [14]. Srpkovitá anémie je naproti tomu způsobena poruchou struktury hemoglobinu. Obě onemocnění se manifestují hemolýzou, u srpkovité anémie je morbidita zvyšována nepreventabilními venookluzivními krizemi. U nejtěžších forem představuje definitivní léčbu alogenní transplantace kostní dřeně [14]. U konjugované hyperbilirubinémie etiologicky zvažujeme citrulinémii II, která je v asijských populacích častější [15] a jedna z jejích forem se projevuje novorozeneckou intrahepatální cholestázou (tab. 1).
ZÁVĚR
U dětí asijského původu, u kterých máme podezření na GS či Criglerův-Najjarův syndrom, je třeba myslet na výskyt jiných prevalentních mutací než těch, které jsou běžné pro kavkazskou populaci. Ke stanovení diagnózy je často nutné provést mutační analýzu nejen promotoru, ale i kódujících oblastí genu UGT1A1.
Podpořeno grantem RVO-VFN 64165/2012.
Korespondující autor:
MUDr. Pavel Kabíček, CSc.
Pediatrická klinika 1. LF UK
a Thomayerovy nemocnice
Vídeňská 800
140 59 Praha 4
e-mail: pavel.kabicek@ftn.cz
Zdroje
1. Keevak M. Becoming Yellow: A Short History of Racial Thinking. Course Book. Princeton: Princeton University Press, 2011.
2. De Luca D, Jackson GL, Tridente A, et al. Transcutaneous bilirubin nomograms, a systematic review of population differences and analysis of bilirubin kinetics. Arch Pediatr Adolesc Med 2009; 163 (11): 1054-1059.
3. Bentz MG, Carmona M, Bhagwat MM, et al. Beyond “Asian”: specific East and Southeast Asian races or ethnicities associated with jaundice readmission. Hosp Pediatr 2018; 8 (5): 269–273.
4. Dort J, Tobrmanová H. Hyperbilirubinemie novorozence, doporučený postup péče. http://www.neonatology.cz/upload/www.neonatology.cz/Legislativa/Postupy/hyperbilirubinemie.pdf
5. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114 (1): 297–316.
6. Kadakol A, Ghosh SD, Sappal BS, et al. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronateGlucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. Hum Mutat 2000; 16: 297–306.
7. Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, Karpathios T. Eponym Gilbert syndrome. Eur J Pediatr 2012; 171: 11–15.
8. Strassburg CHP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 555–571.
9. Van Dijk R, Beuers U, Bosma PJ. Gene replacement therapy for genetic hepatocellular jaundice. Clin Rev Allergy Immunol 2015; 48 (2-3): 243–253.
10. Long J, Zhang S, Fang X, et al. Neonatal hyperbilirubinemia and Gly71Arg mutation of UGT1A1 gene: a Chinese case-control study followed by systematic review of existing evidence. Acta Paediatrica 2011; 100: 966–971.
11. Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, et al. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical aspects. Blood Transfus 2011; 9 (3): 274–277.
12. Prayongratana K, Viprakasit V. Co-inheritance of Southeast Asian Ovalocytosis (SAO) and G6PD deficiency associated with acute hemolysis in a Thai patient. Blood Cells Mol Dis 2019; 79: 102347. doi:10.1016/j.bcmd.2019.102347. PMID: 31323480.
13. Frank JE. Diagnosis and management of G6PD deficiency. Am Fam Physician 2005; 72 (7): 1277–1282.
14. Cavazzana M, Antoniani Ch, Miccio A. Gene therapy for β-hemoglobinopathies. Mol Ther 2017; 25 (5): 1142–1154.
15. Wang JS, Wang XH, Zheng YJ, et al. Biochemical characteristics of neonatal cholestasis induced by citrin deficiency. World J Gastroenterol 2012; 18 (39):5601–5607.
16. Laosombat V, Viprakasit V, Dissaneevate S, et al. Natural history of Southeast Asian Ovalocytosis during the first 3 years of life. Blood Cells Mol Dis 2010; 45 (1): 29–32.
17. Kelly N. Thalassemia. Pediatr Rev 2012; 33 (9):434–435.
18. Meier ER, Miller JL. Sickle cell disease in children. Drugs 2012; 72 (7): 895–906.
Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorostČlánek vyšel v časopise
Česko-slovenská pediatrie
2020 Číslo 6
- Souhrn doporučení pro očkování nedonošených novorozenců
- Horní limit denní dávky vitaminu D: Jaké množství je ještě bezpečné?
- S prof. Františkem Kopřivou (nejen) o tom, jak ovlivnit kritická místa rozvoje respirační infekce
Nejčtenější v tomto čísle
- Extrémní hypokalémie u familiární periodické paralýzy – kazuistika
- Škrkavka jako vzácná příčina nočních bolestí břicha u dětí – kazuistika
- Mozkový absces u dětí – souhrnný článek a dvě kazuistiky
- Vaskulitida jako vzácný projev infekce Sarcoptes scabiei – kazuistika