Poruchy růstové ploténky jako příčina familiárně malého vzrůstu

Souhrn

Familiárně malý vzrůst (FSS) je charakterizován výškou menší než -2 SD ve srovnání s průměrnou výškou pro daný věk, pohlaví a populaci, a to ve dvou nebo více po sobě jdoucích generacích. Ačkoliv v řadě individuálních případů se podstata FSS neobjasní, relativně častou příčinou jsou autosomálně dominantně dědičné poruchy růstové ploténky. Jejich klinický obraz představuje široké spektrum stavů od velmi mírně vyjádřených forem s proporcionálním malým vzrůstem až po potenciálně letální těžké formy kostních dysplazií s deformitami končetin.

Poruchy růstové ploténky lze dělit podle mechanismu na molekulární úrovni – může se jednat o porušenou parakrinní signalizaci, abnormity mezibuněčné hmoty chrupavky, nebo poruchy v základních buněčných dějích. Do skupiny poruch parakrinní signalizace patří stavy spojené se změnami genů FGFR3 nebo NPR2. Změny mezibuněčné hmoty růstové chrupavky nacházíme u mutací genu ACAN, FBN1 nebo genů pro jednotlivé typy kolagenů (např. COL2A1). Heterozygotní mutace v SHOX genu jsou příčinou malé výšky u 2–15 % dětí s klinickým obrazem idiopatického malého vzrůstu.

Znalost správné diagnózy je důležitá pro přesnější odhad finální výšky, pro cílené sledování s ohledem na předpokládané komplikace, pro správnou léčbu a pro možnost validního genetického poradenství. Spolupráce dětského endokrinologa, antropologa, radiologa a genetika pomáhá při diagnostice i kvalitní péči o tyto pacienty.

Klíčová slova:
familiárně malý vzrůst, růstová ploténka, kostní dysplazie, SHOX, ACAN, FGFR3, NPR2, kolagenopatie

1. ÚVOD

Familiárně malý vzrůst (FSS) je klinický pojem charakterizovaný tělesnou výškou menší než -2 SD ve srovnání s průměrnou výškou pro daný věk, pohlaví a populaci, a to ve dvou nebo více po sobě jdoucích generacích. Děti s familiárně malým vzrůstem jsou sice malé ve srovnání se svými vrstevníky, ale zpravidla rostou v rámci predikce, která je dána výškou jejich rodičů [1, 2].

Skupina dětí s familiárně malým vzrůstem je klinicky i etiologicky heterogenní. Liší se tíží růstové poruchy, její příčinou a možností léčebného ovlivnění. Nejméně závažnou formu familiárně malého vzrůstu nacházíme u rodin, kde se výška v dětství i v dospělosti pohybuje v oblasti kolem 3. percentilu (tj. cca -2 SD) v grafu tělesné výšky. To pro dospělé muže představuje výšku přibližně 168 cm a pro ženy 155 cm. U této skupiny je pravděpodobná polygenní příčina menšího vzrůstu. V poslední době byly identifikovány stovky běžných genetických variant, z nichž každá má pouze malý vliv na výslednou výšku člověka. V případě, že se u daného jedince tyto varianty kumulují, mohou již výšku významně ovlivnit a vést k menší, většinou proporcionální postavě [3].

V rodinách, ve kterých se vyskytuje tělesná výška na úrovni -2,5 SD a méně, je daleko častěji možné prokázat příčinu malého vzrůstu na molekulární úrovni. Tato významná část pacientů s familiárně malým vzrůstem může nést mutaci v některém z genů, jejichž varianty mají na výšku člověka výrazný vliv. V těchto případech se tedy může jednat o monogenně podmíněnou poruchu, která u daného jedince byla, nebo častěji dosud nebyla etiologicky správně klasifikována. Z nedávno publikovaných prací vyplývá, že monogenní příčiny malého vzrůstu jsou výrazně poddiagnostikovány [3].

Spektrum genů, jejichž varianty mohou způsobovat malý vzrůst přenášený v rodině vertikálně, je velmi široké. Může se jednat o geny, které kódují proteiny osy růstový hormon (GH)-IGF-1, gen PTPN11 nebo jiné geny spojené klasicky se syndromem Noonanové a ostatními RASopatiemi, případně o geny zodpovědné za primordiální nanismus – např. aktivační mutace v paternálně imprintovaném genu CDKN1C u pacientů se Silverovým-Russellovým syndromem [4]. V posledních letech se díky pokrokům v molekulární genetice ukazuje, že u části osob s familiárně malým vzrůstem lze objevit mutace v genech, které jsou známy v souvislosti s kostními dysplaziemi [3]. Růstová chrupavka se proto stává klíčovou tkání pro pochopení růstových poruch člověka [5].

2. KOSTNÍ DYSPLAZIE

Kostní dysplazie (osteochondrodysplazie) jsou geneticky podmíněné systémové poruchy vývoje chrupavčité, vazivové a kostní tkáně. Postihují v různé míře zpravidla celý skelet a bývají typicky spojovány s krátkou disproporcionální postavou, abnormálním tvarem lebky, hrudníku, páteře a končetin a s různě závažnou poruchou funkce kloubů. Poslední revize nozologie a klasifikace genetických poruch skeletu z r. 2015 [6] popisuje 436 různých nozologických jednotek rozdělených do 42 skupin. Tato klasifikace vznikla původně na základně radiologických a klinických nálezů, tedy v podstatě na podkladě morfologie. S rozvojem nových poznatků o etiopatogenezi se objevuje snaha o propojení s molekulární genetikou. Každoročně narůstá počet nově objevených genů zodpovědných za tyto poruchy.

U kostních dysplazií nacházíme různé typy dědičnosti. Nejčastější je autosomálně dominantní (AD) přenos, méně často se setkáváme s gonosomálně dominantním přenosem, autosomálně i gonosomálně recesivním přenosem i přenosem přes chromosom Y [7]. V některých případech má heterozygotní mutace za následek závažnou kostní dysplazii, zatímco ztráta či poškození obou alel je letální (SOX9, RUNX2, FGFR3 aj.). U jiných genů (SHOX, NPR2, ACAN, IHH aj.). je heterozygotní mutace spojena s méně významnou růstovou poruchou, disproporcionalita je mírnější, v některých případech nenápadná (na kostní dysplazie je pak obtížné pomýšlet), nebo se projevuje až v průběhu dospívání. Malý vzrůst je pak jediným projevem onemocnění. Mutace v homozygotním stavu jsou u těchto genů příčinou závažné kostní dysplazie [1, 7].

Růst kostí do délky (tedy i růst člověka do výšky) je umožněn proliferací a diferenciací chondrocytů růstové ploténky, tenké vrstvy hyalinní chrupavky mezi epifýzou a metafýzou dlouhých kostí. Etiopatogenezi kostních dysplazií nejlépe pochopíme, pokud se blíže podíváme na růstovou ploténku a na její roli v růstu skeletu – proces enchondrální osifikace. V růstové ploténce rozlišujeme rezervní (klidovou, germinální) vrstvu, dále proliferující vrstvu charakteristickou sloupci dělících se buněk a vrstvu hypertrofickou. V proliferující zóně k růstu přispívá i zvýšená produkce mezibuněčné hmoty, kde klíčovou roli hraje kolagen II, dále kolageny IX a XI a různé molekuly proteoglykanů. V hypertrofické zóně se chondrocyty přestávají dělit a začínají zvětšovat svůj objem. S postupným zráním se mění i složení produkované mezibuněčné hmoty – místo kolagenu II se vytváří kolagen X. Zvětšování buněk má rovněž klíčový význam pro růst kosti do délky, hypertrofická zóna má navíc zásadní význam pro koordinaci osteogeneze a chondrogeneze. V hypertrofické zóně dochází postupně k mineralizaci (na rentgenovém snímku je vidět zóna provizorní kalcifikace). Degradující chondrocyty podléhají apoptóze, do oblasti vcestují cévy společně s osteoblasty a osteoklasty, chrupavčitá matrix je degradována a osteoblasty začínají tvořit kost, jejíž nejdůležitější organickou složkou mezibuněčné hmoty je kolagen I [8]. Správná funkce růstové chrupavky vyžaduje neporušenou endokrinní a parakrinní signalizaci, strukturu mezibuněčné hmoty i funkci vlastních buněk. Porucha kterékoli z těchto komponent vede k porušené funkci růstové chrupavky a následnému malému vzrůstu. Narušení vývoje v rezervní a proliferující zóně má zpravidla za následek epifyzární a spondyloepifyzární změny, narušení hypertrofické vrstvy se projevuje změnami na metafýzách [5, 9]. Schéma růstové ploténky je znázorněno na obrázku 1.

Při vyšetření dítěte s malým vzrůstem pomůže pečlivé antropologické vyšetření spojené se změřením tělesné proporcionality. Hodnotíme poměr mezi horním a dolním segmentem, výšku vsedě a rozpětí paží [10]. Podle postiženého segmentu končetin rozdělujeme kostní dysplazie na rizomelické (porucha růstu pažní a stehenní kosti), mezomelické (porucha růstu kostí předloktí a bérce) a akromelické (postižení kostí rukou a chodidel) [11]. Pro posouzení stavu kostí je v indikovaných případech nutné rentgenové vyšetření. Prvním krokem je provedení snímku levého zápěstí a ruky, který je také použit pro vyšetření kostního věku. U vybraných dětí s výrazným podezřením na kostní dysplazii provedeme rozšířené rentgenové vyšetření skeletu. Pro epifyzální dysplazie je typický nález velmi drobných a nepravidelně osifikujících epifýz, u metafyzárních dysplazií nalézáme roztřepené nebo nepravidelné metafýzy, diafyzární dysplazie charakterizuje rozšíření diafýz, ztluštění kortikalis a rozšíření či utlačení dřeňové dutiny. Pro hodnocení kostních dysplazií je nezbytná spolupráce s kvalifikovaným radiologem [1].

3. HODNOCENÍ KOSTNÍCH DYSPLAZIÍ PODLE MECHANISMU JEJICH VZNIKU

3.1. Poruchy v mezibuněčné hmotě chrupavky a kosti

Poruchy mezibuněčných strukturálních bílkovin jsou nejlépe popsanou skupinou kostních dysplazií. Zásadní roli ve struktuře i funkci mezibuněčné hmoty chrupavky tvoří molekuly různých druhů kolagenů. V lidském organismu nalézáme více než 20 druhů kolagenu, které se liší strukturou, funkcí i zastoupením v různých tkáních. V mezibuněčné hmotě růstové chrupavky jsou přítomny kolageny typu II, IX, X a XI. Mezi kostní dysplazie řadíme také poruchy v kolagenu I, který mimo jiné tvoří významnou součást kostní hmoty. Typická klinická manifestace jednotlivých kolagenopatií závisí na tkáňové expresi jednotlivých genů. Kromě kolagenopatií řadíme do této skupiny kostních dysplazií i mutace v genech COMP a MATN3, jejichž funkcí je přemosťovat jednotlivé proteiny extracelulární matrix [12, 13], a mutace v genu ACAN [9].

3.1.1. Geny COL1A1, COL1A2

Geny COL1A1 a COL1A2 kódují řetězce alfa-1 a alfa-2 kolagenu typu I, nejvíce zastoupeného proteinu kostní tkáně. Mutace v těchto genech způsobují osteogenesis imperfecta, vzácnou skupinu kostních chorob, u kterých v klinickém obraze dominuje kostní fragilita spojená s opakovanými frakturami. Dalšími fenotypickými známkami osteogenesis imperfecta jsou malý vzrůst, deformity dlouhých kostí, malý objem svalové hmoty, hypermobilita a u některých pacientů modré skléry. Klinická tíže je u různých pacientů s osteogenesis imperfecta variabilní.

Stejně různorodý je i způsob dědičnosti. V případě autosomálně dominantní dědičnosti se v rodině může vertikálně dědit malý vzrůst společně se zvýšenou kostní fragilitou a ostatními známkami choroby, u některých pacientů se ale jedná o mutace de novo. Existují rovněž autosomálně recesivní formy osteogenesis imperfecta [14].

3.1.2. Gen COL2A1

Kolagen typu II je hlavním kolagenem chrupavčité tkáně. Kromě kloubní chrupavky jej můžeme najít ve sklivci oka, ve vnitřním uchu a v nucleus pulposus meziobratlové ploténky. V současné době je popsáno minimálně 16 chorob různé klinické závažnosti známých jako kolagenopatie typu II, které jsou následkem zejména heterozygotních mutací COL2A1 genu. Pro tyto choroby je charakteristické v souladu s orgánovou lokalizací jejich genové exprese postižení nejen skeletu, ale také zrakového a sluchového ústrojí a orofaciální oblasti. Spektrum klinické závažnosti se u nich výrazně liší – od letální achondrogeneze, přes Kniestovu dysplazii s těžkou poruchou růstu až po syndromy s výrazně mírnější růstovou poruchou (př. Sticklerův syndrom). Byly popsány také případy, kdy se v postižených rodinách mutace COL2A1 manifestuje pouze avaskulární nekrózou hlavice kosti stehenní (Perthesovou chorobou). Velká fenotypická variabilita byla popsána i v rámci pacientů z jedné rodiny [15,16]. Nejznámějším příkladem kolagenopatie typu II je spondyloepifyzální dysplazie, která se projevuje malým vzrůstem, abnormalitami epifýz, nižší výškou obratlových těl, kostními deformitami, hypertelorismem a dalšími faciálními dysmorfiemi, krátkozrakostí a senzorineurální poruchou sluchu [17].

3.1.3. Geny COL9A1, COL9A2, COL9A3, COL11A1, COL11A1, COMP, MATN3

Další typy kolagenu a proteoglykany pomáhají stabilizovat vlákna kolagenu II a jsou zodpovědné za charakteristické vlastnosti chrupavky. Mezibuněčná hmota chrupavky (zejména proteoglykany) není jen inertní výplní prostoru mezi buňkami, ale její složky fungují také jako receptory, vážou cytokiny a růstové faktory. Podílejí se tedy i na buněčné signalizaci.

Kolagen typu IX působí v mezibuněčné hmotě jako most propojující kolagen typu II s dalšími strukturami chrupavky, jako jsou COMP (cartilage oligomeric matrix protein) a MATN3 (matrillin-3) [9]. Mutace v genech kódujících tyto proteiny způsobují autosomálně dominantně dědičnou mnohočetnou epifyzární dysplazii. Tato porucha zpravidla způsobuje malý vzrůst (dospělá výška je při dolní hranici normy nebo těsně pod normou), mírné zkrácení dlouhých kostí a časnou osteoartritidu (zejména kyčlí a kolen), která obvykle vyžaduje náhradu kloubu ve druhé až třetí dekádě života. Na rentgenových snímcích je typická opožděná osifikace epifýz dlouhých kostí s maximálním vyjádřením v oblasti kolenních a kyčelních kloubů. Obraz může připomínat bilaterální Perthesovu chorobu. Skelet páteře je kromě možného nálezu Schmorlových tělísek a nepravidelných obratlových těl bez patologických odchylek [18].

Heterozygotní mutace v COMP genu způsobuje hromadění proteinu v buňkách a poškození chondrocytů, což vede k pseudoachondroplazii, autosomálně dominantně přenosné kostní dysplazii, která má mnohé klinické i radiologické známky shodné s mnohočetnou epifyzální dysplazií. Typický je disproporcionální malý vzrůst s krátkými končetinami. Na rozdíl od achondroplazie nejsou přítomny dysmorfické znaky v obličeji. Finální výška je u nejzávažnějších forem 105–128 cm. Časté jsou ortopedické problémy včetně genua vara/valga, nestability krční páteře a progresivního degenerativního onemocnění kloubů. Na rentgenových snímcích nacházíme zasažení páteře a epifyzometafyzálních oblastí skeletu [19].

Mutace v genu pro kolagen XI vedou ke Sticklerově dysplazii typu 2 s postižením očí (gen COL11A1) nebo bez postižení očí (gen COL11A2) [20].

3.1.4. Gen ACAN

Gen ACAN kóduje proteoglykan agrekan, který je jako součást extracelulární hmoty nezbytný pro správnou strukturu a funkci růstové chrupavky. Mutace v tomto genu se v mírnější formě přenášejí autosomálně dominantně jako familiárně malý vzrůst, těžší formy jsou pak typická autosomálně recesivní onemocnění. U familiárně malého vzrůstu vznikajícího na podkladě nosičství heterozygotní mutace jsou jen diskrétní změny skeletu. V průběhu dospívání se zvýrazňuje jistá disproporcionalita s typicky kratším dolním segmentem.  Od většiny ostatních pacientů s malým vzrůstem odlišuje nositele změn v genu ACAN nápadně urychlený kostní věk. V průběhu života se zvyšuje riziko časně nastupující osteoartritidy [21]. Někteří autoři navrhují skórovací systém, který by umožnil klinickou detekci agrekanopatií na základě charakteristických znaků, mezi které patří mimo urychlený kostní věk, časně vzniklé kloubní problémy, hypoplazie střední části obličeje a široké palce u nohou [22].

Recesivní formy představují výrazně závažnější agrekanopatie, např. spondyloepimetafyzální dysplazie agrekanového typu, pro kterou jsou typické extrémně malý vzrůst (66–71 cm dospělé výšky), relativní makrocefalie, závažná hypoplazie střední části obličeje, nízko nasedající ušní boltce, krátký krk, soudkovitý hrudník, mírná bederní lordóza a radiologický nález platyspondylie, nepravidelných epifýz a rozšířených metafýz zejména v oblasti kolenních kloubů [23]. Vzhledem k tomu, že nositelé mutací v genu ACAN se častěji rodí s menší porodní délkou, mohou splnit kritéria pro léčbu růstovým hormonem na podkladě růstového selhání navazujícího na intrauterinní růstovou retardaci. Data získaná od omezeného množství pacientů ukazují možný pozitivní efekt podávání růstového hormonu na finální výšku [21].

3.1.5. Gen FBN1

FBN1 gen kóduje protein fibrilin 1, který polymerizuje do mirkofibril, jež se podílejí na integritě a správné funkci pojivové tkáně [24]. Tyto mikrofilbrily na sebe rovněž váží transformující růstový faktor beta (TGF-beta) řídicí proliferaci, růst a apoptózu buněk. Inaktivační mutace FBN1 zabraňují navázání TGF-beta na mikrofibrily, čímž se zvyšuje volná, a tedy biologicky aktivní frakce tohoto růstového faktoru. Heterozygotní inaktivační mutace ve FBN1 genu způsobují akromelickou dysplazii a geleofyzickou dysplazii, vzácná onemocnění spojená se závažnou poruchou růstu, akromelií a kloubními kontrakturami. Růstová porucha je závažnější u pacientů s geleofyzickou dysplazií. Je zajímavé, že heterozygotní mutace v jiné části genu, které jsou rovněž inaktivační (vedou rovněž ke zvýšené aktivitě TGF-beta), jsou známou příčinou Marfanova syndromu, který je spojen naopak s vysokou postavou. Tento paradox doposud nebyl uspokojivě patofyziologicky vysvětlen [25, 26]. Přímé spojení heterozygotních mutací v genu FBN1 s familiárně malým vzrůstem bez výraznějších projevů kostní dysplazie nebylo doposud popsáno. Pro mnohé kostní dysplazie je ale typická velká variabilita tíže onemocnění. Nelze tedy vyloučit, že i mutace ve FBN1 mohou být příčinou FSS.

3.2. Porušená parakrinní signalizace

Na růstovou ploténku působí hormonální vlivy: Růstový hormon jak samostatně, tak prostřednictvím parakrinně působícího IGF-1 stimuluje proliferaci i zrání chondrocytů [27]. Tyreoidální hormony se podílejí na maturaci chondrocytů. Estrogeny v nižších koncentracích stimulují růst, ve vyšších vedou k ukončení růstu [28].

Poznatky o řízení růstu a diferenciace chondrocytů růstové ploténky na tkáňové úrovni se objevují až v posledních desetiletích [29]. Procesy proliferace a diferenciace i jejich inhibice jsou velmi jemně vyváženy a vychýlení této rovnováhy zpravidla vede k narušení vývoje skeletu.

3.2.1. Gen FGFR3

FGFR3 gen kóduje receptor pro fibroblastový růstový faktor 3. Navázání tohoto ligandu na receptor spouští signalizační kaskádu, vedoucí k inhibici množení a hypertrofie chondrocytů růstové ploténky, a může skončit až jejich apoptotickou smrtí. V důsledku toho aktivační mutace v tomto genu vedou k poruchám růstu – zejména achondroplazii a hypochondroplazii. Nejtěžší formu představuje letální autosomálně recesivně dědičná thanatoforní dysplazie [9].

Achondroplazie je nejčastější závažnou kostní dysplazií slučitelnou se životem, její četnost je 1:16 000 až 1:26 000 živě narozených dětí [1]. Příčinou je aktivační heterozygotní mutace genu FGFR3 (zejména bodové mutace v nukleotidu 1138 vedoucí k záměně guaninu a adeninu) [1, 30]. Převaha mutací vzniká de novo. Achondroplazie vede k disproporcionálně malé postavě s dospělou výškou průměrně 125 cm u žen a 132 cm u mužů. Charakteristické je výrazné zkrácení proximální části dlouhých kostí končetin (rhizomelie). Mimo to je achondroplazie spojena s makrocefalií, prominujícím čelem, hypoplazií střední části obličeje, oploštěným kořenem nosu, poruchami zakřivení páteře, krátkými prsty a varózními nebo valgózními deformitami kloubů. Zúžení foramen magnum a spinální stenóza jsou u achondroplazie také relativně běžné a někdy vyžadují neurochirurgické řešení [1, 8].

Hypochondroplazie je mírnějším fenotypem aktivačních mutací FGFR3 s typickou menší postavou (v průměru 142 cm u žen, 155 cm u mužů) s relativní makrocefalií. Dále bývá přítomno mezomelické zkrácení končetin, zvýšená dorzální konkavita obratlových těl, krátké a široké krčky stehenních kostí, disproporcionálně delší lýtkové kosti, krátké a široké holenní kosti, mírně zkrácené široké pažní kosti, omezená extenze v lokti a brachydaktylie s metafyzárním rozšířením. Na rentgenovém snímku můžeme najít zkrácení dlouhých kostí s rozšířením v oblasti metafýz, zúžení interpedikulární vzdálenosti dolních bederních obratlů a zkrácení lumbálních pediklů. Klinické spektrum hypochondroplazie může být velmi pestré od jasně klinicky vyjádřených forem až po nenápadné formy, kde proporcionální menší vzrůst je jediným nápadným znakem [1, 8].

Ve studiích u dětí s hypochondroplazií vedla léčba rekombinantním růstovým hormonem při včasném zahájení ke zlepšení růstové rychlosti i celkové tělesné výšky [8, 31]. V případě achondroplazie sice došlo ke zvýšení růstové rychlosti v období krátce po podání růstového hormonu, ale dlouhodobé podávání rekombinantního růstového hormonu u pacientů s achondroplazií jasný užitek nepřineslo [32]. V klinické praxi je nutné zdůraznit, že hypochondroplazie ani achondroplazie nepatří v Evropě mezi schválené indikace pro léčbu růstovým hormonem. V současnosti probíhá výzkum týkající se farmakologického útlumu nadměrně aktivovaného FGFR3. Několik studií se zaměřilo na ovlivnění vysoké tyrosinkinázové aktivity způsobené aktivační mutací FGFR3, možnost pozitivního efektu byla již prokázána na myších modelech. Nejslibnější se v tuto chvíli jeví terapie pomocí analoga C-natriuretického peptidu [8].

3.2.2. Gen NPR2

NPR2 gen kóduje receptor, jehož ligandem je typ C-natriuretického peptidu. Jedná se o molekulu s minimálními natriuretickými a hemodynamickými účinky, ale s významnou úlohou v regulaci enchondrálního růstu kostí. Homozygotní mutace v tomto genu vedou k velmi vzácné akromesomelické dysplazii typu Maroteaux, kostní dysplazii s velmi malým vzrůstem a výraznou disproporcionalitou. Heterozygotní mutace způsobují méně závažnou růstovou poruchu [33]. Tito pacienti mohou mít zkrácené záprstní kůstky, cubitus valgus, vysoce klenuté patro nebo epifýzy kuželovitého tvaru, často jsou ale znaky disproporcionality velmi diskrétní [34]. Jejich nositele proto můžeme najít i mezi jedinci s idiopatickým (resp. familiárním) malým vzrůstem [33]. Jedinci s heterozygotní mutací v genu NPR2 tvoří přibližně 3 % pacientů s klinickým obrazem Lériho-Weilova syndromu, většinou ale nemají Madelungovu deformitu zápěstí [1]. Odpověď na terapii růstovým hormonem se u jednotlivých pacientů výrazně liší [34].

3.2.3. Ostatní poruchy parakrinní signalizace

Mezi další poruchy parakrinní signalizace, které vedou k poruchám růstové ploténky, patří mutace v genech IHH (Indian Hedgehog) a PTHrP (parathyroid hormone related protein), které řídí velikost poolu proliferujících chon-drocytů a rovnováhu mezi buněčným dělením a hypertrofickou diferenciací chondrocytů. Dále do této skupiny lze zařadit i mutace v genech IGF2, MBPR1B, GDF5 a ROR2 [9].

3.3.  Porucha v základních buněčných dějích

Úkolem buněk růstové ploténky je mimo jiné předávat přicházející signály do jádra buňky a následně na ně reagovat. Poruchy růstu proto mohou vzniknout i v případech poškozené nitrobuněčné signalizace nebo při narušení základních buněčných dějů (dělení buňky, reparace DNA, sestřih mRNA, funkce centrosomu aj.).

3.4. Porucha v transkripčních faktorech

3.4.1. Gen SHOX

SHOX (short stature homeobox containing) gen je lokalizován v pseudoautosomální oblasti 1 (PAR1) distální části krátkého raménka obou pohlavních chromosomů. Kóduje transkripční faktor, který regulací buněčné proliferace hraje nezastupitelnou roli ve funkci chondrocytů růstové chrupavky [35]. Předpokládá se, že gen na X chromosomu je náchylnější k mutacím než na chromosomu Y, což může být důvodem, proč deficit genu SHOX nacházíme častěji u dívek [36].

Poruchy genu SHOX vedou k malému vzrůstu s velmi variabilním fenotypem. Výsledek působení genu je závislý na množství funkčních alel. Heterozygotní mutace byla nalezena u 50–90 % pacientů s klinickým obrazem Lériho-Weilova syndromu [36], který je kromě malé postavy provázen mesomelickým zkrácením končetin (zkrácením předloktí a bérců) a klasickou Madelungovou deformitou zápěstí (zakřivení a zkrácení vřetenní kosti, prominence hlavičky loketní kosti a vychýlení kůstek zápěstí palmárním a ulnárním směrem). Tyto deformity bývají často diskrétní u předškolních dětí a zvýrazňují se v pubertě, proto je třeba při vyšetřování dětí s malým vzrůstem vyšetřit také jejich rodiče. Ženy bývají postiženy výrazněji než muži [2, 35]. Mezi méně specifické známky patří zkrácení čtvrté a páté záprstní kůstky, vysoce klenuté patro, skolióza a mikrognatie. Porodní délka nebývá výrazně snížena, růstová porucha typicky začíná časně v prvních letech života [36]. Průměrná dospělá výška je 164 cm u mužů, 151 cm u žen. Heterozygotní poruchu SHOX genu rovněž nacházíme u 2–15 % dětí s klinickým obrazem idiopatického malého vzrůstu. Turnerův syndrom je téměř vždy spojen se ztrátou jedné alely SHOX genu [36]. Tři kopie genu SHOX nacházené u syndromů s nadpočetným X chromosomem – u Klinefelterova syndromu nebo karyotypu 47,XXX – se podílejí naopak na vysoké výšce těchto jedinců.

Ztráta obou funkčních alel genu SHOX (homozygotní mutace) vede k závažné formě kostní dysplazie, k tzv. Langerově mesomelické dysplazii. Porucha růstu je velmi výrazná (103 cm u žen, 114 cm u mužů) [36] a je spojena s mesomelickým a risomelickým zkrácením končetin, bilaterální Madelungovou deformitou, hypoplastickými lýtkovými kostmi a mikrognatií [11].

Při poruchách genu SHOX je malý vzrůst asociován a do značné míry také způsoben mesomelickým zkrácením končetin. Proto je třeba kromě měření celkové tělesné výšky změřit rovněž rozpětí paží, výšku vsedě a spočítat tzv. subischiadickou délku. Naměřená vzdálenost rozpětí paží je výrazně nižší ve srovnání s celkovou výškou, délka dolních končetin je značně menší, než bychom předpokládali z výšky vsedě. Mezi hlavní tři radiologické známky SHOX deficitu patří trojúhelníkový tvar epifýzy distálního radia, seskupení řady zápěstních kůstek do klínovitého tvaru (tzv. pyramidalizace karpální řady) a asymetrická denzita distální části vřetenní kosti (ulnární část je méně denzní). Protože je nejčastějším typem mutace (80 %) delece různého rozsahu zasahující SHOX gen, genetické vyšetřování zahajujeme analýzou MLPA. Ta je v případě potřeby doplněna genovým sekvenováním k detekci případných missense nebo nonsense mutací [36].

Deficit SHOX patří mezi indikace léčby růstovým hormonem [1]. Pozitivní efekt léčby byl potvrzen studiemi [36]. Tato terapie přidá k finální tělesné výšce průměrně 8–9 cm [11].

3.4.2. Gen SOX9

SOX9 gen kóduje transkripční faktor, který se podílí na pohlavním vývoji a má klíčový význam pro enchondrální osifikaci (řídí diferenciaci mezenchymových buněk v chondrocyty a transkripci nejdůležitějších složek mezibuněčné hmoty chrupavky – kolagenu II a agrekanu). Jak ukazují pokusy na myších, chybí-li tento gen zcela, chrupavka se vůbec nevytváří a takový stav je letální. Jeho heterozygotní mutace u člověka způsobují kampomelickou dysplazii. Pro tuto poruchu je typická makrocefalie, hypoplazie střední části obličeje, kampomelie (ohnutí) stehenních a holeních kostí. Dvě třetiny pacientů trpí poruchou pohlavního vývoje. 75 % pacientů umírá již v novorozeneckém věku, 90 % do druhých narozenin. Výrazně lepší prognózu mají děti a akampomelickou formou onemocnění. Přeživší mají poruchu růstu, často opakované stavy apnoe, recidivující respirační infekty, převodní poruchu sluchu a poruchy učení. U většiny pacientů vzniká mutace de novo [37], proto tato porucha nepatří mezi příčiny familiárně malého vzrůstu. Nelze vyloučit, že se podobně jako u jiných genů objeví mírnější formy, které budou postižení jedinci schopni předat svým potomkům.

3.4.3. Gen RUNX2

Kleidokraniální dysplazie je autosomálně dominantní kostní porucha způsobená heterozygotními mutacemi RUNX2 genu. Ten kóduje transkripční faktor řídící diferenciaci osteoblastů a morfogenezi skeletu. Nejvíce postiženy jsou kosti, které vznikají desmogenní osifikací (vznik kosti přímo z vaziva). Opožděný uzávěr lebečních švů, hypoplastické nebo aplastické klavikuly a porucha vývoje zubů vytvářejí typickou triádu. Kleidokraniální dysplazie je rovněž spojena s menším vzrůstem (165 cm u mužů, 156 cm u žen), plochýma nohama, kloubními deformitami (zejména kolen) a osteoporózou. Postižení jedinci často trpí opakovanými sinusitidami. Pacienti s mírnější formou nemoci mají izolované stomatologické problémy, bez postižení skeletu [38].

3.5.  Ostatní příčiny poruch růstové ploténky

Příčinou poruch růstové ploténky a kostní dysplazie může rovněž být porušená nitrobuněčná signalizace. Příkladem může být heterozygotní mutace v GNAS1 genu, která může vést k Albrightově hereditární osteodystrofii, poruše spojené s malým vzrůstem, obezitou, podkožními osifikacemi a různou mírou vývojového opoždění [9, 39]. IMAGe syndrom byl původně definován jako asociace intrauterinní růstové retardace, metafyzární dysplazie a anomálie genitálu. V nedávné době bylo zjištěno, že je způsoben aktivační mutací CDKN1C genu, která vede ke sníženému buněčnému dělení. Malý vzrůst může být rovněž spojen s poruchou opravy DNA, například u Seckelova syndromu (mutace v genech CENPJ, CEP152, CEP63, NIN). Protože je u této choroby způsob dědičnosti autosomálně recesivní, [9], nebývají spojeny s výskytem malého vzrůstu v rodině.

4. ZÁVĚR

Autosomálně dominantně dědičné kostní dysplazie jsou relativně častou příčinou familiárně malého vzrůstu u dětí. U většiny postižených osob ale není genetická diagnóza správně rozpoznána, i když může být důležitá pro odhad finální výšky, pro cílené sledování s ohledem na předpokládané komplikace, pro správnou léčbu a pro možnost validního genetického poradenství. Spolupráce dětského endokrinologa, antropologa, radiologa a genetika pomáhá jak precizní diagnostice, tak i kvalitní péči o tyto pacienty [40]. Pokračující výzkum v této oblasti nepochybně přinese další rozšíření znalostí o funkci růstové ploténky a o etiopatogenezi kostních dysplazií, včetně dalších možností cíleného přístupu k jednotlivým pacientům.

Práce vznikla za podpory grantu Agentury zdravotnického výzkumu České republiky č. AZV 16-31211A a Projektu pro koncepční rozvoj výzkumné organizace č. 00064203/6001 Ministerstva zdravotnictví České republiky.

MUDr. Lukáš Plachý

Pediatrická klinika 2. LF UK

a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: lukas.plachy@fnmotol.cz