Hydrocefalus u novorodencov – význam sonografického vyšetrenia mozgu
Neonatal Hydrocephalus – The Value of Evaluation of the Brain by Means of Sonography
Hydrocephalus is a pathologic condition, when the increased volume of cerebrospinal fluid leads to the dilatation of cerebral ventricles. The role in the etiopathogenesis of neonatal hydrocephalus play changes in the volume of cerebrospinal fluid, cerebrospinal fluid pathways and brain tissue, changes of intracranial pressure and compliance, alteration of cerebral circulation, changes of metabolism and secondary damage of white matter and cerebral cortex. An important part of the monitoring of hydrocephalus is the evaluation of neonatal brain by means of sonography – the assessment of brain morphology by transcranial ultrasonography and the assessment of cerebral circulation using Doppler sonography.
Key words:
neonatal hydrocephalus, transcranial ultrasonography, transcranial Doppler sonography, compression test
Autoři:
M. Zibolen
Působiště autorů:
Neonatologická klinika JLF UK a UNM, Martin
prednosta prof. MUDr. M. Zibolen, CSc.
Vyšlo v časopise:
Čes-slov Pediat 2010; 65 (9): 510-515.
Kategorie:
Přehledový článek
Souhrn
Hydrocefalus je patologický stav charakterizovaný dilatáciou komorového systému mozgu v dôsledku nadmerného hromadenia mozgomiechového moku. V etiopatogenéze novorodeneckého hydrocefalu sa uplatňujú zmeny objemu mozgomiechového moku, likvorových ciest a tkaniva mozgu, zmeny vnútrolebkového tlaku a poddajnosti, alterácia mozgovej cirkulácie, zmeny metabolizmu a sekundárne poškodenie bielej hmoty a mozgovej kôry. Dôležitou súčasťou sledovania dynamiky novorodeneckého hydrocefalu je sonografické vyšetrenie mozgu novorodenca – vyšetrenie morfológie mozgu transkraniálnou ultrasonografiou a hodnotenie mozgovej cirkulácie dopplerovskou sonografiou.
Kľúčové slová:
novorodenecký hydrocefalus, transkraniálna ultrasonografia, transkraniálna dopplerovská sonografia, kompresívny test
Hydrocefalus
Hydrocefalus je patologický stav charakterizovaný dilatáciou komorového systému mozgu v dôsledku nadmerného hromadenia mozgomiechového moku. Príčiny jeho vzniku sú udávané ako porucha tvorby, toku alebo vstrebávania likvoru. Incidencia kongenitálneho hydrocefalu je 0,9–1,8 prípadov na 1000 pôrodov [1]. Jeho výskyt sa znižuje pre klesajúci počet prípadov cerebrospinálnych anomálií spojených s hydrocefalom, pre zlepšenie prenatálnej diagnostiky a postnatálnej intenzívnej starostlivosti.
Hydrocefalus môže byť vrodený (dedičný resp. získaný prenatálne) alebo získaný postnatálne. Z hľadiska príčiny kongenitálne sú idiopatické alebo sa vyskytujú pri vrodených defektoch neurálnej trubice, pri stenóze aqueduktu či ako súčasť vrodených ochorení postihujúcich viaceré orgánové systémy. Zo získaných sú najčastejšie hydrocefaly posthemoragické a postinfekčné. V etiopatogenéze novorodeneckého hydrocefalu sa uplatňujú nasledujúce faktory: zmena objemu mozgomiechového moku, objemu likvorových ciest a tkaniva mozgu, zmeny intrakraniálneho tlaku a poddajnosti, narušenie mozgovej cirkulácie a sekundárne poškodenie bielej hmoty a mozgovej kôry [2, 3].
Konvenčná ultrasonografia mozgu
V stanovení ďalšieho postupu u novorodenca s hydrocefalom okrem sledovania klinického stavu je prioritným sonografické vyšetrenie mozgu. Jeho výhodou je možnosť zistenia patológie a sledovania dynamiky nálezu opakovanými vyšetreniami novorodenca na lôžku, bez nutnosti jeho transportu. Vyšetrenie mozgu, resp. intrakraniálneho priestoru konvenčnou transkraniálnou sonografiou (USG) poskytuje cenné informácie o morfológii tkaniva mozgu a likvorových ciest. Umožňuje pomerne presne popísať difúzne zmeny parenchýmu ako aj ložiskové nálezy (u novorodencov napr. intrakraniálne krvácania, hypoxicko-ischemické zmeny a pod). Dôležitou súčasťou sonografického vyšetrenia je presná morfometria likvorových ciest. Hodnotí sa aj dynamika ich zmien.
Z meraných parametrov sa pri konvenčnej sonografii najčastejšie hodnotí komorový index (t.j. vzdialenosť laterálnej steny postrannej komory od stredovej línie), šírka bočných mozgových komôr, šírka resp. rozmery III. a IV. mozgovej komory a šírka subarachnoidálnych priestorov (obr. 1, 2).
Dôležité je posúdenie symetrie mozgových komôr a polohy stredových štruktúr. V prípadoch hydrocefalu pre jeho zhoršovanie svedčí nález progresívnej dilatácie a zaobľovanie mozgových komôr [4, 5]. USG vyšetrenie má svoje miesto aj v hodnotení pooperačných zmien. Po drenážnej operácii umožňuje USG vyšetrenie mozgu hodnotenie zmeny veľkosti mozgových komôr, polohy katétra v komore a prípadne výskyt subdurálnych kolekcií pri hyperdrenáži. V prípade nutnosti presnejšieho posúdenia morfologického nálezu sa dopĺňa vyšetrenie počítačovou tomografiou (CT) alebo nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR). Na aktivitu hydrocefalu poukazujú periventrikulárne hypodenzity na CT snímke a zvýšenie intenzity signálu v periventrikulárnych oblastiach v T2 vážení NMR v dôsledku transependýmového prestupu likvoru pri zvýšenom intrakraniálnom tlaku. Pri ložiskových procesoch umožňuje NMR vyšetrenie lepšie definovať vzťah k okolitým štruktúram. Pri indikovaní CT a NMR vyšetrenia je potrebné posúdiť prínos vyšetrenia, zohľadniť nutnosť transportu a často sedácie dieťaťa a pri CT brať do úvahy aj negatívny vplyv ionizujúceho žiarenia na vyvíjajúci sa nervový systém. Cine phase NMR umožňuje znázorniť tok likvoru prirodzenými alebo alternatívnymi likvorovými cestami (napr. ventrikulostómiou III. mozgovej komory).
Prítomnosť rozšírenia komorového systému neznamená vždy zvýšenie intrakraniálneho tlaku (ICP). Eide (2003) sa zameral na hodnotenie vzťahu medzi ICP a veľkosťou mozgových komôr v prípadoch hydrocefalu, kraniosynostózy a poruchy funkcie drenážneho systému. Výsledky práce potvrdzujú, že posúdenie veľkosti mozgových komôr neposkytuje spoľahlivú predpoveď aktuálnej hodnoty intrakraniálneho tlaku [6]. Rovnako bola potvrdená nízka korelácia medzi veľkosťou mozgových komôr (objemom likvoru) a napätím prednej fontanely [7].
Hydrocefalus je často následkom intrakraniálneho krvácania. Progresívna dilatácia mozgových komôr je prítomná u štvrtiny novorodencov s malým až stredným stupňom krvácania a u 50–80 % novorodencov krvácaním III.–IV. stupňa podľa Papilovej. Menažment posthemoragického hydrocefalu (PHH) u extrémne nezrelých novorodencov ostáva stále problémom. Väčšinou sa drenáž likvoru vykonáva prostredníctvom kontinuálnej vonkajšej komorovej drenáže alebo opakovanými punkciami podkožného rezervoáru napojeného na koniec komorového katétra. Objem aspirovaného likvoru a frekvencia odberov sa často určuje na základe subjektívneho posúdenia klinického stavu (stupeň napätia prednej fontanely) a malých zmien veľkosti mozgových komôr potvrdených USG vyšetrením. Hodnotenie týchto zmien je v určitej miere subjektívne a veľkosť mozgových komôr často nekoreluje s aktuálnou hodnotou ICP [8].
Heep a spol. (2001) vo svojej práci zistili, že objem aspirovaného mozgomiechového moku potrebného na prevenciu progresívnej dilatácie mozgových komôr v prípadoch PHH nie je závislý od hmotnosti dieťaťa, ale je určený skôr klinickými príznakmi [9]. Naopak Volpe (2001) na základe výsledkov vlastnej práce odporúča u novorodencov s PHH deriváciu likvoru objemu 10–15 ml/kg/deň [10].
Dopplerovská sonografia
Pomocou transkraniálnej dopplerovskej sonografie s farebným kódovaním (TCCD) je možné sledovať niektoré parametre mozgovej cirkulácie. Najčastejšie sa hodnotí maximálna rýchlosť prúdenia krvi počas systoly (Vsyst), rýchlosť toku krvi na konci diastoly (Ved), stredná rýchlosť toku krvi (Vmean) a počítajú sa index rezistencie (Pourcelotov index, RI = Vsyst – Ved/Vsyst), index pulzatility (Göslingov index, PI = Vsyst – Ved/Vmean) a systolicko-diastolický pomer (S/D = Vsyst/Ved). Hodnoty PI sú vzhľadom k strednej rýchlosti toku krvi v menovateli vyššie ako hodnoty RI. Index pulzatility, ktorý charakterizuje plochu pod krivkou, je cenný hlavne pri nulovom alebo retrográdnom diastolickom toku krvi. V ostatnom období sa objavujú práce, ktoré popisujú význam hodnotenia transsystolického času (TST) u novorodencov s hydrocefalom. Výsledky práce Leliefelda a spol. (2009) poukazujú na lepšiu koreláciu medzi hodnotou intrakraniálneho tlaku a TST, v porovnaní s hodnotou PI alebo RI [11].
Pri rozvoji hydrocefalu dochádza k postupnému zvyšovaniu vnútrolebkového tlaku a poruche mozgovej cirkulácie, čo sa prejaví zmenou hemodynamických parametrov. Experimentálne štúdie potvrdzujú dobrú koreláciu medzi dopplerovskými parametrami mozgovej cirkulácie a zmenami perfúzneho tlaku mozgu [12, 13]. Pri hodnotení mozgovej cirkulácie pomocou TCCD u novorodencov s hydrocefalom je nutné zohľadniť gestačný vek novorodenca, stabilitu extrakraniálnych faktorov a prítomnosť iných intrakraniálnych procesov, ktoré môžu ovplyvňovať parametre dopplerovskej krivky. Dôkladné hodnotenie extrakraniálnych faktorov a posúdenie ich podielu na zmene dopplerovských parametrov mozgovej cirkulácie je dôležité v prípadoch kriticky chorých novorodencov, prítomnosti ľavo-pravých či pravo-ľavých skratov, artériovej hypotenzie, kŕčových a febrilných stavov a zmien vnútorného prostredia, napr. zmeny acidobázy a viskozity krvi [14, 15, 16, 17].
Kompresívny test na veľkej fontanele
Nadmerné hromadenie likvoru v intrakraniálnom priestore v prípadoch progresívneho hydrocefalu vedie postupne k zníženiu intrakraniálnej poddajnosti (compliance) a zvýšeniu intrakraniálneho tlaku. Poddajnosť vyjadruje kompenzačnú schopnosť vnútrolebkového priestoru. V prípade zníženia poddajnosti malá zmena v objeme vedie k výraznej zmene intrakraniálneho tlaku. Počas vyšetrenia sa hodnotia bazálne (kľudové) dopplerovské parametre a následne sa vykonáva kompresívny test na veľkej fontanele. Tento zvyšuje senzitivitu a špecificitu vyšetrenia a umožňuje nepriame stanovenie zníženej intrakraniálnej poddajnosti (obr. 3, 4). Kompresívny test sa považuje za pozitívny, ak sa hodnota bazálneho RI zvýši o 25 % a viac, resp. hodnota RI je viac ako 0,90 [18]. Medzi limitácie kompresívnej dopplerovskej sonografie patria rozmery veľkej fontanely, štandardizácia tlaku na fontanelu, veľkosť a tvar sonografickej sondy a biomechanické vlastnosti fontanely rôznych vekových kategórií.
Výsledky prác viacerých autorov poukazujú na reálnu využiteľnosť dopplerovskej sonografie v indikácii derivácie likvoru. Práce poukazujú na patologické hodnoty dopplerovských parametrov mozgovej cirkulácie u novorodencov s hydrocefalom pred drenážnym výkonom. Po úspešnej drenáži likvoru dochádza k ich zlepšeniu až normalizácii. Pred drenážnym výkonom boli zvyčajne zaznamenané zvýšené hodnoty indexov rezistencie a pulzatility v dôsledku nízkej rýchlosti prúdenia krvi na konci diastoly. Po drenážnom výkone bol potvrdený pokles indexov RI a PI v dôsledku priekazného vzostupu enddiastolickej rýchlosti [19, 20, 21, 22, 23].
V dnes už klasickej práci sa Taylor a spol. (1996) zamerali na sledovanie hemodynamickej odpovede hodnotenej tokom krvi v ACA (arteria cerebri anterior) počas kompresívneho testu na veľkej fontanele. Výsledky potvrdili, že počas kompresívneho testu došlo k významnému zvýšeniu RI v ACA u novorodencov s hydrocefalom, u ktorých bol priamym meraním potvrdený zvýšený intrakraniálny tlak [24]. Využitím kompresívneho testu na prednej fontanele u detí s hydrocefalom sa zaoberali aj Westra a spol. (1998), ktorí dospeli k rovnakým záverom ako Taylor. Navyše, po drenážnom výkone potvrdili pokles hodnôt RI. Na základe svojej práce považujú za hraničnú bazálnu hodnotu RI 0,70 a počas kompresie prednej fontanely hodnotu RI 0,90 [18]. Pri hodnotení kompresného testu zo 162 meraní Rejtar a spol. (2009) zistili falošnú negativitu v siedmich a falošnú pozitivitu v 5 prípadoch. Bazálny index rezistencie (počítaný z hodnôt rýchlostí toku krvi meraných bez tlaku na veľkú fontanelu) vykazoval vysokú falošnú negativitu (107 prípadov). Pri použití kompresného testu sa výťažnosť výrazne zlepšila, podľa ich zistení vyšetrenie vykazovalo 95,5% senzitivitu, ale nízku špecificitu (36,4 %) [25].
Erol a spol. (2009) hodnotili koreláciu medzi hodnotou nervového rastového faktora (nerve growth factor, NGF) v likvore a dopplerovskými parametrami v arteria cerebri media (ACM) u novorodencov s hydrocefalom. Medzi predoperačnými a pooperačnými hodnotami NGF vo vzťahu ku RI a PI v ACM nebola zistená žiadna korelácia. Pozitívna korelácia bola klasicky zaznamenaná medzi pred- a pooperačným hodnotami RI a PI v ACM [26].
Dopplerovské vyšetrenie je týmto spôsobom nápomocným aj v hodnotení funkčnosti drenážneho systému. V prípadoch jeho nefunkčnosti a nárastu intrakraniálneho tlaku sa zistilo zvýšenie PI a RI, pričom po operačnom výkone s úpravou funkcie drenážneho systému došlo k ich poklesu [27, 28, 29]. Okrem zvýšenia hodnoty RI bola potvrdená aj porucha cievnej reaktivity na zmenu paCO2. Po obnovení funkcie drenážneho systému došlo aj k úprave regulácie mozgovej cirkulácie [30].
Hodnotenie dopplerovských parametrov mozgovej cirkulácie sa využíva nielen na sledovanie funkčnosti vnútorných a vonkajších drenážnych systémov, ale aj na sledovanie funkčnosti ventrikulostómie III. mozgovej komory [31].
Prietok krvi mozgom (cerebral blood flow, CBF) môže byť hodnotený aj pomocou MR angiografie. U novorodencov s hydrocefalom bol pred drenážnym výkonom zistený pokles CBF v dôsledku zvýšenej hodnoty ICP. Po drenáži likvoru sa prietok krvi mozgom a intrakraniálny tlak normalizoval [32].
Záver
Vyšetrenie mozgu novorodencov pomocou konvenčnej a dopplerovskej ultrasonografie významnou mierou prispieva nielen k skorému stanoveniu diagnózy hydrocefalu, ale zohráva aj dôležitú úlohu pri sledovaní jeho dynamiky. Podieľa sa na včasnej indikácii drenážneho výkonu. Odľahčovacia punkcia (derivácia likvoru z podkožného rezervoáru) sa indikuje na základe zohľadnenia klinického stavu, veľkosti mozgových komôr a dopplerovských parametrov mozgovej cirkulácie. USG následne umožňuje sledovanie zmeny komorového systému mozgu a parametrov mozgovej cirkulácie po výkone. Vďaka neinvazivite, dostupnosti pri lôžku pacienta a vierohodnej reprodukovateľnosti má ultrazvukové vyšetrenie mozgu nezastupiteľné miesto v starostlivosti o chorého novorodenca.
Práca vznikla s podporou projektu č. 26220120016 „Centra excelentnosti pre perinatologický výskum“. Projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ.
prof. MUDr. Mirko Zibolen, CSc.
Neonatologická klinika JLF UK a UNM
Kollárova 2
036 01 Martin
Slovenská republika
e-mail: zibolen@jfmed.uniba.sk
Zdroje
1. Greenberg MS. Handbook of Neurosurgery. Vol. II. 4th ed. Lakeland, Florida: Greenberg Graphics, Inc.,1997: 571–600.
2. Kolarovszki B, De Riggo J, Ďurdík P, et al. Manažment novorodeneckého a detského hydrocefalu. Neurológia 2008; 3(1): 41–44.
3. Kolarovszki B, De Riggo J. Hodnotenie klinických príznakov intrakraniálnej hypertenzie vo vzťahu k indikácii drenážneho výkonu u novorodencov a dojčiat s hydrocefalom. Čes.-slov. Pediat. 2008; 63(10): 521–527.
4. Hadač J. Ultrazvukové vyšetření mozku přes velkou fontanelu. Praha: Triton, 2000: 197.
5. Zibolen M, Zbojan J, Dluholucký S. Praktická neonatológia. 1. vyd. Martin: Neografia, 2001.
6. Eide PK. The relationship between intracranial pressure and size of cerebral ventricles assessed by computed tomography. Acta Neurochir. (Wien) 2003; 145: 171–179.
7. Hanlo PW, Gooskens RJHM, van Schooneveld M, et al. The effect of intracranial pressure on myelinitaion and the relationship with neurodevelopment in infantile hydrocephalus. Dev. Med. Child Neurol. 1997; 39: 286–291.
8. Wayenberg JL, Raftopoulos CH, Vermeylen D, et al. Non-invasive measurement of intracranial pressure in the newborn and the infant: the Rotterdam teletransducer. Arch. Dis. Child 1993; 69: 493–497.
9. Heep A, Engelskirchen R, Holschneider A, et al. Primary intervention for posthemorrhagic hydrocephalus in very low birthweight infants by ventriculostomy. Childs Nerv. Syst. 2001; 17: 47–51.
10. Volpe JJ. Neurology of the Newborn. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001.
11. Leliefeld PH, Gooskens RH, Peters RJ, et al. New transcranial Doppler index in infants with hydrocephalus: trasnsystolic time in clinical practice. Ultrasound Med. Biol. 2009; 35(10): 1601–1606.
12. Barzo P, Doczi T, Csete K, et al. Measurements of regional cerebral blood flow and blood flow velocity in experimental intracranial hypertension: infusion via the cisterna magna in rabbits. Neurosurgery 1991; 28: 821–825.
13. Dahl A, Lindegaard KF, Russel D, et al. A comparision of transcranial Doppler and cerebral blood flow studies to asssess cerebral vasoreactivity. Stroke 1992; 23: 15–19.
14. Hanula M, Valentová S, Petrík O, et al. Vrodené chyby dýchacích ciest u novorodencov. In: Hanula M, Murgaš D, Csomor D. Vybrané kapitoly z urgentnej medicíny. Nitra: Inštitút zdravotníckeho vzdelávania, 2009: 100–102.
15. Ďurdík P, Šparcová A, Jurko A st., et al. Cievny prstenec – zriedkavá VVCH srdca. Kardiológia pre pediatriu. Bratislava: Univerzita Komenského, 2008: 15–21.
16. Kolarovszki B, De Riggo J, Ďurdík P, et al. Detský hydrocefalus, Neurológia 2009; 4(1): 13–17.
17. Minarik M, Kolarovszki B, Kolarovszká H. Syndróm multiorgánovej dysfunkcie u detí. Detský Lekár 2003; 10: 20.
18. Westra SJ, Lazareff J, Curran JG, et al. Transcranial Doppler ultrasonography to evaluate need for cerebrospinal fluid drainage in hydrocephalic children. J. Ultrasound Med. 1998; 17: 561–569.
19. Kolarovszki B, De Riggo J, Ďurdík P, et al. Využitie transkraniálnej dopplerovskej sonografie v manažmente novorodencov a dojčiat s hydrocefalom. Pediatria 2007; 2: 325–328.
20. Gera P, Gupta R, Sailukar M, et al. Role of transcranial Doppler sonography and pressure provacation test to evaluate the need for cerebrospinal fluid drainage in hydrocephalic children. Annual Confecernce of IAPS. Ahmedabad 2002.
21. Jindal A, Mahapatra AK. Correlation of ventricular size and transcranial Doppler findings before and after ventricular peritoneal shunt in patients with hydrocephalus: prospective study of 35 patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 65: 269–271.
22. Nadvi SS, Du Trevou MD, Vandelen JR, et al. The use of TCD ultrasonography as a method of assessing ICP in hydrocephalic children. Br. J. Neurosurg. 1994; 8: 573–577.
23. Nishimaki S, Iwasaki Y, Akamatsu H. Cerebral blood flow velocity before and after cerebrospinal fluid drainage in infants with posthemorrhagic hydrocephalus. J. Ultrasound Med. 2004; 23: 1315–1319.
24. Taylor GA, Madsen JR. Neonatal hydrocephalus: hemodynamic response to fontanelle compression – correlation with intracranial pressure and need for shunt placement. Radiology 1996; 201: 685–689.
25. Rejtar P, Eliáš P, Pozler O, et al. Hodnocení přítomnosti nitrolební hypertenze pomocí kompresní dopplerovské ultrasonografie u posthemoragického novorozeneckého hydrocefalu. Čes. Radiol. 2009; 63(3): 225–231.
26. Erol FS, Yakar H, Artas H, et al. Investigating a correlation between the results of transcranial Doppler and the level of nerve growth factor in cerebrospinal fluid of hydrocephalic infants: clinical study. Pediatr. Neurosurg. 2009; 45(3): 192–197.
27. Quinn MV, Pople JK. MCA pulsatility in children with blocked CSF shunt. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992; 55: 525–527.
28. Goh D, Minns RA, Pye SD. Transcranial Doppler (TCD) ultrasound as a noninvasive means of monitoring cerebrohaemodynamic change in hydrocephalus. Eur. J. Pediatr. Surg. Suppl I. 1991: 14–17.
29. Nosáľ S, Čiljak M, Šutovský J, et al. Hydrocefalus – komplikácie ventrikuloperitoneálneho shuntu. Diagnostika a terapia v pediatrii. Martin: JLF UK, 2004: 115–119.
30. De Oliveira RS, Machado HR. Transcranial color-coded Doppler ultrasonography for evaluation of children with hydrocephalus. Neurosurg. Focus 2003; 15: 1–7.
31. Vajda Z, Büki A, Vető F, et al. Transcranial Doppler-determined pulsatility index in the evaluation of endoscopic third ventriculostomy (preliminary data). Acta Neurochir. (Wien) 1999; 141: 247–250.
32. Leliefeld PH, Gooskens RH, Vincken KL, et al. Magnetic resonance imaging for quantitative flow measurement in infants with hydrocephalus: a prospective study. J. Neurosurg. Pediatr. 2008; 2(3): 163–170.
Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorostČlánek vyšel v časopise
Česko-slovenská pediatrie
2010 Číslo 9
- Horní limit denní dávky vitaminu D: Jaké množství je ještě bezpečné?
- Isoprinosin je bezpečný a účinný v léčbě pacientů s akutní respirační virovou infekcí
- Aktuality v léčbě syndromu dráždivého tračníku
Nejčtenější v tomto čísle
- Jubileum prof. MUDr. Jiřího Zemana, DrSc.
- Kongenitálny hyperinzulinizmus – najčastejšia príčina perzistujúcich hypoglykémií u novorodencov a dojčiat
- Hydrocefalus u novorodencov – význam sonografického vyšetrenia mozgu
- Kongenitální hyperinzulinismus – některá úskalí diagnostiky a léčby
Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova
Kardiologické projevy hypereozinofilií
nový kurzVšechny kurzy