Molekulární šachová partie s nádory – update terapeuticko-indikační patologie

Vážené kolegyně, vážení kolegové, přátelé,

je to už více než šest let, kdy jsme se v roce 2011 poprvé v našem časopisu věnovali nové a dramaticky se rozvíjející disciplíně našeho oboru - terapeuticko-indikační (nebo chcete-li prediktivní) patologii. Ano, tak ten čas letí (dodnes mám v paměti přípravu toho čísla a připadá mi to jako včera). I za těch pouhých pár let došlo k dalším výrazným posunům v tom, co se dnes pokládá za standard patologického vyšetřování některých nádorových onemocnění, a tak jsme seznali, že je čas na aktualizaci. A tu vám v následujících dvou číslech předložíme k prostudování.

Kromě oblastí, kterým jsme se věnovali v roce 2011 (karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, kolorektální karcinom, GIST, karcinom žaludku) se pro nás objevil nový prostor v testování mutací BRCA genů; těm jsme se věnovali recentně celým doškolovacím číslem. V roce 2011 také působil téměř futuristicky článek M. Švajdlera o testování mutací genu BRAF u melanomů - dnes je to standardní postup. Pro mě trochu překvapivě se za tu dobu do naší rutinní praxe zatím (i když na úrovni experimentální to vře) nekvalifikovala žádná další velká orgánová oblast prediktivní onkopatologie. Například testování mutací genů BRAF se ale dnes už standardně uplatňuje u low grade gliomů dětského věku, a některé z těchto nádorů lze příslušnými inhibitory touto cestou dostat pod kontrolu.

K posunu dochází i v chápání role patologa v diagnostickém procesu nádorového onemocnění. Byli jsme školeni k tomu, že náš vstup a také úloha v managementu nádorového onemocnění je hlavně v úvodu - správná diagnóza, stanovení prognostických markerů, nově otestování prediktivních markerů pro možnost indikace cílené léčby. Zde ale role patologa končit nebude. S nádorovým onemocněním v rámci personalizované medicíny, o jejíž rozvoj se všichni snažíme, spíše budeme hrát dlouho trvající šachovou hru. Nádorové onemocnění, které se časem s menším či větším úspěchem podaří dostat pod kontrolu některým z preparátů cílené biologické léčby (ať už jsou to monoklonální protilátky nebo inhibitory tyrozinkináz), má svůj další vývoj, je velmi dynamickým organismem, a naučit se rozumět nádorovému bujení v čase bude dalším úkolem patologie. Patolog už nebude jen stanovovat diagnózu v bodě nula, ale bude se podílet na monitorování dalšího průběhu choroby (ať už našimi klasickými nástroji či na úrovni zatím kontroverzních postupů jako je tzv. „tekutá biopsie“, nebo i jinak). Dnes už víme, že nádorové buňky dokážou moderní cílené léčbě aktivně a velmi vynalézavě vzdorovat různými mechanismy rozvoje rezistence, a její odhalení a navržení jiných způsobů léčby v jejím průběhu bude v řadě indikací naším dalším úkolem.

Patologie se dnes stává velmi multidisciplinárním oborem - kromě patologa-morfologa je už dlouho součástí týmu molekulární biolog, a s nástupem nových technologií, zejména platformy sekvenování nové generace, se asi brzy stane součástí našich pracovišť i bioinformatik. Před patology-lékaři, kteří jsou za celý proces diagnostiky i monitorace nádorového onemocnění našich pacientů zodpovědní, dnes stojí nutnost nejen integrovat do diagnostického výstupu řadu různorodých vstupů, ale i porozumět novým technologiím a hledat efektivní rovnováhu mezi technologickými možnostmi, jejich cenou a skutečným praktickým přínosem. A s tím spojený nárůst práce a finanční náročnosti vyšetřování si navíc budeme muset obhájit před plátci zdravotní péče i před managementem nemocnic. Nebude to lehká doba...

V oblasti nemalobuněčného karcinomu plic se v současné době rutinně detekují mutace v genu pro receptor epidermálního růstového faktoru EGFR a přestavby ALK. Mezi další markery s potenciálně prediktivním významem patří mutace genu BRAF a přestavby genu ROS1. Zjištění, že nádorové buňky mají schopnost exprimovat molekuly, které jim umožní uniknout imunitnímu dohledu, vedlo k rozvoji dalšího významného směru v onkologické léčbě - k imunoterapii. Dojde-li k zablokování těchto klíčových receptorových molekul látkami známými jako checkpoint inhibitory, může být nádor rozpoznán imunitním systémem a následně zničen. Z dostupných molekul se do centra zájmu výzkumu a následně praktické medicíny dostaly zejména inhibitory PD-1 a jeho ligandu PD-L1. I zde bude významná role patologa - diagnostické využití testování exprese PD-L1 u nemalobuněčných karcinomů plic pro využití imunoterapie se už standardizuje. Podrobné praktické informace o tom přináší článek R. Matěje et al.

O současném stavu poznání molekulární biologie GIST, o mechanismech primární i sekundární rezistence k léčbě u těchto nádorů a o možnostech jejich diagnostické detekce informuje článek A. Kalfusové a R. Kodeta.

Šachové partie s nádory se však rozehrávají i na jiných polích. Pravda, zatím se jedná jen o první tahy, které vedou k odkrytí dosud neznámé molekulární patogeneze a o zpřesnění diagnostiky. Aktuálně se to týká malobuněčných/kulatobuněčných sarkomů měkkých tkání a kostí z tzv. Ewing-like family, které jsou charakterizované a diagnostikovatelné průkazem rearanží genů CIC a BCOR. O tom informuje příspěvek Z. Kinkora et al.

V příštím čísle se můžete těšit na aktualizaci v oblasti prediktivního testování v oblasti karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu a u karcinomu žaludku.

Přeji vám poučné a inspirativní čtení

J. Zámečník