Nemelanómové nádory kože mihalníc a vnútorného kútika – bazocelulárny karcinóm

Souhrn

Cieľ práce:
Nemelanómové nádory kože majú v európskej populácii stúpajúcu tendenciu. Najčastejšie sa vyskytujúci nemelanómový kožný rakovinový nádor v oblasti vnútorného kútika a mihalníc je bazocelulárny karcinóm (BCC). V Slovenskej republike (SR) sa v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom roku 2008 registrovalo 5 173 nemelanómových nádorov kože (C44 podľa MKCH-10) u oboch pohlaví spolu (z toho ženy predstavovali 51,2 %). Z celkového počtu všetkých hlásených zhubných nádorov (n = 30 144) v tomto roku tak tvorili podiel 17,2 % (resp. 16,3 % u mužov a 18 % u žien). Cieľom práce je zhodnotenie počtu recidív v klinickom súbore pacientov.

Materiál a metodika:
Retrospektívne sme analyzovali údaje zo zdravotnej dokumentácie pacientov s novozisteným bazaliómom, ktorí boli v období od 1. 1. 2008 do 31. 12. 2013 operovaní a následne ambulantne sledovaní na Klinike oftalmológie LFUK a UNB v Bratislave. Do súboru neboli zaradení pacienti s recidívou primárneho nádoru operovaného pred rokom 2005. Výskyt recidívy bol vyhodnocovaný do 31. 12. 2014. Excízia nádorov sa vykonávala na základe lokálneho klinického nálezu, pričom excízia presahovala okraj nádorového ložiska najmenej 2–3 mm do zdravého tkaniva. Histopatologické vyšetrenie sa nevykonávalo peroperačne. Reoperovali sa len klinicky manifestné recidívy. Sledovali sme nasledujúce parametre: lokalizácia a veľkosť nádoru, TNM klasifikácia, histopatologický stupeň diferenciácie, okraje excidovaného tkaniva a hodnotili výskyt recidív osobitne pre každý parameter. U nespojitých premenných s viac ako 2 kategóriami sme porovnávali každú kategóriu samostatne voči zvyšku súboru i jednotlivé kategórie navzájom. Štatistické údaje boli analyzované pomocou chi2 testu, za signifikantnú sa považovala hodnota P < 0,05. Výsledky spojitých parametrov sú vyjadrené ako aritmetický priemer ± smerodajná odchýlka.

Výsledky:
Na Klinike oftalmológie LF UK a UNB, nemocnica Ružinov v Bratislave, sme v období 2008–2013 zaznamenali 219 bazocelulárnych karcinómov u 217 pacientov, ktorí boli liečení chirurgicky a bazalióm bol histopatologicky potvrdený. Podľa histologického nálezu, BCC boli rozdelené do skupín podľa štádia : G1 (n = 139), G 1-2 (n = 41), a G 2 (n = 39). Lokalizácia bola častejšia na ľavej strane (n = 112) oproti výskytu na pravej strane (n = 107). Prevládal výskyt vo vnútornom kútiku - angulus internus (n = 65); vo vonkajšom kútiku - angulus externus sme zaznamenali výrazne nižší výskyt (n = 5). Na dolnej mihalnici sme zaznamenali (palpebra inferior) výrazne vyšší výskyt (n = 127) ako na hornej mihalnici (palpebra superior) – (n = 24). Počas týchto 6 rokoch sme zaznamenali 11 recidív (5,02 %). Exenterácia očnice bola indikovaná v 5 prípadoch (2,7 %).

Záver:
Pri sledovaní pacientov s novozisteným bazaliómom mihalníc, operovaných na Klinike oftalmológie LFUK a UNB v rokoch 2008–2013 sme zaznamenali výskyt recidívy v 11 prípadoch, čo predstavuje 5,02 %, čo je o jedno percento nižší podiel ako v predchádzajúcom sledovanom období z r. 2005–2007 na tomto pracovisku. Zistený výskyt recidív zodpovedá údajom v odbornej literatúre. Žiadny zo sledovaných klinických parametrov štatisticky významne neovplyvňoval výskyt recidív.

Kľúčové slová:
bazocelulárny karcinóm mihalníc, nemelanómová rakovina kože, nádory mihalníc

ÚVOD

Nemelanómové nádory kože predstavujú najčastejšie sa vyskytujúci zhubný nádor u oboch pohlaví s celosvetovo narastajúcou incidenciou. Až 70–80 % z týchto nádorov predstavujú bazocelulárne karcinómy (BCC), ktoré majú dobrú prognózu a nízku mortalitu, čo vedie k vyraďovaniu celej topografickej skupiny nádorov z onko-epidemiologických štatistík a na druhej strane je tento fakt pravdepodobnou príčinou vysoko-suspektného podhlásenia celkového počtu ochorení [7].

Epidemiologická situácia v Slovenskej republike

V Slovenskej republike (SR) sa v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom roku 2008 registrovalo 5 173 nemelanómových nádorov kože (C44 podľa MKCH-10) u oboch pohlaví spolu (z toho ženy predstavovali 51,2 %). Z celkového počtu všetkých hlásených zhubných nádorov (n = 30 144) v tomto roku tak tvorili podiel 17,2 % (resp. 16,3 % u mužov a 18 % u žien). Nie sú však dostupné aktuálne údaje o zastúpení histologických typov a topografických sublokalizácií ne-melanómových nádorov kože [23].

Posledné podrobné publikované údaje sú dostupné z národného portálu o výskyte zhubných nádorov v SR za obdobie 1999–2003 (3). V tomto časovom období sa v SR registrovalo 19 091 nemelanómových nádorov kože (u oboch pohlaví spolu), z čoho bazocelulárne karcinómy predstavovali 14 484 prípadov (priemerne 75,9 %, rozpätie od 70,8 % v r. 2003 do 86,2 % v r. 2002) a skvamocelulárne karcinómy 2 062 prípadov (priemerne 10,8 %), zvyšok predstavovali iné a nešpecifikované zhubné nádory kože. Podiel všetkých histologických typov ne-melanómových nádorov kože lokalizovaných na mihalnici oka (C44.1 podľa MKCH-10) predstavoval 1 328 prípadov (7 %) [20].

Z celkového počtu bazocelulárnych karcinómov registrovaných v období 1999–2003 v SR u oboch pohlaví spolu (n = 14 484) sa na mihalnici oka vyskytovalo 8,4 % prípadov (n = 1 215), bez signifikantných rozdielov medzi pohlaviami. Z tohto počtu sa 46,2 % prípadov (n = 561) vyskytovalo na ľavej a 48,7 % (n = 592) na pravej strane, zvyšok predstavovali bilaterálne a nešpecifikované nálezy. Vekové rozpätie pacientov s hlásenými bazocelulárnymi karcinómami v období 1999–2003 predstavovalo 24–94 rokov (medián 68 r., 25 % – 75 % kvantil 57–75 rokov) [20].

Pri zanedbaní vývojových zmien a pri aplikácii priemerných hodnôt zistených v období 1999–2003 by odhad podielu bazocelulárnych karcinómov v SR v poslednom štatisticky spracovanom roku 2008 predstavoval približne 3 926 prípadov u oboch pohlaví spolu, z toho 275 lokalizovaných na mihalnici oka [20].

Nemelanómové karcinómy kože (NSMC)

Za rizikové faktory vzniku NMSC je považovaná kumulatívna dávka ultrafialového žiarenia, vyšší vek, fototyp kože – najmä svetlé fototypy (fototyp I. a II.), neschopnosť reparovať poškodenú DNA, strata kontroly rastu normálnych keratinocytov, imunologický stav (orgánová transplantácia), práca s ionizujúcim žiarením, dechtom). Dochádza k mutáciám v oblasti jadra aj mitochondriálnej DNA. Keratinocyty s mutáciami génu p53 majú zablokovanú apoptózu, zvýhodnený rast a vyššie riziko ďalších mutácií a transformácií. Expozícia UV žiareniu navodí aj nepriame poškodenie DNA – generovanie voľných kyslíkových radikálov (oxidačný stres), UV žiarenie spôsobí lokálnu imunosupresiu, takže abnormálne bunky nemôžu byť imunitným systémom rozpoznané a odstránené. Skupina nemelanómových karcinómov kože pozostáva prevažne z bazocelulárneho (BCC) a skvamocelulárneho karcinómu (SCC).

Bazocelulárny karcinóm mihalníc

Bazalióm je najčastejšia malignita na mihalniciach. Najčastejšie sa vyskytuje na spodnej mihalnici a v mediálnom kante. Veľmi často sa vyskytuje v šiestej, siedmej a ôsmej dekáde života, avšak môže sa v 10 % objaviť aj vo veku od 20 do 40 rokov. Etiológia je spätá hlavne s vystavovaním sa slnku u ľudí s bledou pokožkou. Tento koncept je založený na rozsiahlych štúdiách zahŕňajúc Európu, Austráliu a Severnú Ameriku. Avšak bazocelulárny karcinóm sa vyskytuje taktiež aj na východe Japonska, v Kórei a Indii. Tieto štúdie nezaznamenali žiadnu predilekciu k pohlaviu.

Hoci bazocelulárny karcinóm vykazuje rôzne klinické prejavy, fyzické charakteristiky a vzorce správania týchto nádorov môžu byť v korelácii s ich rôznymi histologickými výsledkami. Najčastejší typ je zdurený, pevný, nodulárny nádor často sa vyskytujúci s teleangiektáziami. Bazalióm sa neprejavuje v prvom štádiu žiadnym diskomfotom pre pacienta a práve preto pacienti často nechajú tento nádor nepovšimnutý až pokiaľ nezačne rásť do väčších rozmerov. Histologicky, nodulárny typ bazaliómu, rastie v sieťach s periférnymi palisádami. Nodulárny typ má tendenciu byť najmenej agresívny a má len zriedka podkožné šírenie, ktoré nie je klinicky viditeľné. Typický bazocelulárny karcinóm má morfologické črty, pre ktoré je tento nádor jednoducho rozpoznateľný skúseným lekárom. Má niekoľko rôznych klinických manifestácií, ktoré korešpondujú s daným histologickým podtypom bazocelulárneho karcinómu. Najčastejšie sa prejavuje ako perleťová papula alebo nodulus s teleangiektáziami a niekedy s centrálnou ulceráciou, tento typ sa nazýva nodulárny bazocelulárny karcinóm (obr. 1, 2, 3). Histopatologicky sa bazalióm môže prejaviť v niekoľkých variantoch. Ohraničená noduloulcerovaná lézia zvyčajne ukazuje zreteľné lalôčiky alebo siete dobre diferencovaných bazálnych buniek, ktoré sú oddelené väzivovým tkanivom. Nádorové bunky typicky vykazujú paralelné vyrovnanie na obvode každého lalôčika, tvoriace tzv. periférne palisády. Stróma je zvyčajne zmrštená okolo lalôčika a vytvára charakteristickú štrbinu (obr. 4, 5, 6) Histopatologicky sa bazocelulárny karcinóm rozdeľuje do skupín: multicentrický, sklerodermiformný, fibroepitelový, rohovatejúci, metatypický, intraepidermálny. Rozoznávame 4 základné stupne gradingu: G1 – G4.

Bazocelulárny karcinóm sa zvyčajne vyskytuje u pacientov stredného veku a u starších ľudí, a to najmä u jedincov so svetlou pleťou. Bazocelulárny karcinóm môže rásť rýchlejšie u detí a u mladších jedincov. Hoci bazalióm zvyčajne nemetastázuje, takéto šírenie však bolo už zaznamenané. Vek, svetlá koža, vystavenie slnečnému žiareniu, expozícia arzénom, jazvy, predošlé ožiarenia a imunosupresia sú považované za faktory, ktoré môžu predurčovať k rozvoju bazaliómu mihalníc. Fajčenie cigariet je taktiež predisponujúci faktor, avšak u žien a nie u mužov. Chronické zápalové zmeny alebo trauma tiež môžu prispieť k vzniku BCC. Pri

genetických poruchách je častý u pacientov s xeroderma pigmentosum a syndróme bazocelulárneho névu (Gorlin-Goltzov syndróm). Diferenciálne diagnosticky množstvo lézií mihalníc a vnútorného kútika môže napodobňovať bazalióm a ich klinické rysy sú častokrát v začiatkoch podobné a ľahko sa môžu zameniť. Keratoakantóm má rýchlejší nástup a progres, pigmentové bazaliómy je potrebné odlíšiť od melanocytových névov, melanómu a od seboroickej keratózy [8, 10, 11, 12, 13].

MATERIÁL A METODIKA

Na Klinike oftalmológie, Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave bola realizovaná retrospektívna štúdia u pacientov s bazocelulárnym karcinómom mihalníc v období rokov 2008–2013. Zaznamenali sme 219 BCC u 217 pacientov, ktorí boli liečení chirurgicky a bazocelulárny karcinóm bol histopatologicky potvrdený.

VÝSLEDKY

Na Klinike oftalmológie, Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave, v retrospektívnej štúdii v období 2008–2013 sme zaznamenali 219 BCC u 217 pacientov (136 žien a 81 mužov; priemerný vek žien 69,3 rokov, priemerný vek mužov 70,6 rokov). V roku 2013 sme zaznamenali dvoch pacientov, ktorí mali súčasne 2 výskyty BCC.

Podľa histologického nálezu, BCC boli rozdelené do skupín podľa štádia: G1 (n = 139), G 1-2 (n = 41), a G 2 (n = 39). Lokalizácia bola častejšia na ľavej strane (n = 112) oproti výskytu na pravej strane (n = 107).

Podľa lokalizácie nálezu, BCC boli rozdelené do skupín podľa lokalizácie v oblasti kútikov (vonkajší a vnútorný) a podľa lokalizácie v oblasti mihalnice (na hornej a dolnej mihalnici).

V oblasti kútikov prevládal výskyt vo vnútornom kútiku – angulus internus (n = 64). Vo vonkajšom kútiku - angulus externus sme zaznamenali výrazne nižší výskyt (n = 5).

Na dolnej mihalnici (palpebra inferior) sme zaznamenali výrazne vyšší výskyt (n = 126) ako na hornej mihalnici (palpebra superior) – (n = 24). Počas týchto 6 rokoch sme zaznamenali 11 recidív (5,02 %). Exenterácia očnice bola indikovaná v 5 prípadoch (2,7 %).

Hlavné prehľady uvádzajú tabuľky 1, 2 a 3 a grafy 1 až 8.

DISKUSIA

Bazocelulárny karcinóm je lokálne invazívny nádor epiteliálneho pôvodu popísaný už v r. 1827. Chirurgická liečba je v posledných dvoch rokoch v určitých indikovaných prípadoch (nemožnosť chirurgickej liečby) nahrádzaná perorálnou liečbou – Vismodegib (Erivedge), ktorá však v našich podmienkach ešte nie je dostupná.

Vismodegib je perorálne dostupný inhibítor Hedgehog dráhy s malou molekulou. Signalizácia Hedgehog dráhy cez transmembránový proteín Smoothened (SMO) vedie k aktivácii a nukleárnej lokalizácii transkripčných faktorov onkogénu spojeného s gliómom (Glioma-Associated Oncogene – GLI) a k indukcii cieľových génov Hedgehog. Mnohé z týchto génov sú zapojené do proliferácie, prežívania a diferenciácie. Vismodegib sa viaže a inhibuje SMO proteín, a tým zabraňuje transdukcii signálu Hedgehog [1, 3, 4, 5].

Pivotné klinické skúšanie ERIVANCE BCC (SHH4476g) bolo medzinárodnou, multicentrickou, 2-kohortnou štúdiou s jedným ramenom. Metastatický BCC bol definovaný ako BCC, ktorý sa rozšíril okrem kože aj do iných častí tela, vrátane lymfatických uzlín, pľúc, kostí a/alebo vnútorných orgánov. Pacienti s laBCC mali kožné lézie, ktoré neboli vhodné pre chirurgický zákrok (neoperovateľné, niekoľkokrát recidivujúce, u ktorých sa kuratívna resekcia nepovažovala za pravdepodobnú alebo u ktorých by chirurgický zákrok mohol mať za následok značnú deformitu alebo chorobnosť) a u ktorých bola rádioterapia neúspešná alebo kontraindikovaná alebo nevhodná. Pred zaradením do štúdie bola diagnóza BCC potvrdená histológiou. Pacienti s Gorlinovým syndrómom, ktorí mali aspoň jednu aBCC léziu a spĺňali kritéria pre zaradenie, boli spôsobilí zúčastniť sa štúdie. Pacienti boli liečení perorálnymi dennými dávkami 150 mg Erivedge.

Medián veku populácie s hodnotiteľnou účinnosťou bol 62 rokov (46 % bolo vo veku aspoň 65 rokov), 61 % mužského pohlavia a 100 % bielej pleti. V skupine mBCC 97 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu vrátane chirurgického zákroku (97 %), rádioterapie (58 %) a systémovej liečby (30 %). V skupine laBCC (n = 63) 94 % pacientov podstúpilo predchádzajúce liečby vrátane chirurgického zákroku (89 %), rádioterapie (27 %) a systémovej/lokálnej liečby (11 %). Medián trvania liečby bol 12,9 mesiacov (rozmedzie 0,7 až 47,8 mesiacov).

Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnych odpovedí (objective response rate –ORR) hodnotená nezávislou skupinou posudzovateľov (independent review facility – IRF). Objektívna odpoveď bola definovaná ako úplná alebo čiastočná odpoveď stanovená v dvoch po sebe nasledujúcich hodnoteniach s odstupom aspoň 4 týždne. V skupine mBCC bola odpoveď nádoru hodnotená podľa kritérií vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) verzia 1.0. V skupine laBCC bola odpoveď nádoru hodnotená na základe vizuálneho posúdenia vonkajšieho nádoru a ulcerácie, zobrazenia nádoru (kde to bolo vhodné) a biopsie nádoru. V skupine laBCC bol pacient považovaný za respondéra, ak spĺňal aspoň jedno z nasledujúcich kritérií a nemal progresiu:

1. zníženie veľkosti lézie o ≥ 30 % [súčtu najdlhších priemerov (SLD)], od východiskovej hodnoty v cieľových léziách pomocou rádiografie;
2. zníženie SLD o ≥ 30 % od východiskovej hodnoty vo vonkajšom viditeľnom rozmere cieľových lézií;
3. úplný ústup ulcerácie vo všetkých cieľových léziách [1, 3, 4, 5].

Konvenčná liečba nádorov mihalníc a kútikov závisí vo veľkej miere od charakteru, veľkosti a lokalizácie nádoru. Chirurgické riešenie je najlepšia možnosť liečby pre dané ochorenie [2]. V našej štúdii BCC tvoril najvyšší podiel v G1 štádiu, viac u ženského pohlavia s najčastejšou lokalizáciou na spodnej mihalnici a celkovo sa viac vyskytoval na ľavej strane tváre. Priemerný vek, kedy toto ochorenie postihlo našich pacientov, bol zaokrúhlene 70. rok života, inak v šiestej až siedmej dekáde života najčastejšie. Počas retrospektívnej štúdie (6 rokov) sme zaznamenali nárast; napríklad pri porovnaní medzi rokom 2008 a 2013 sa výskyt zdvojnásobil. Toto môže byť spôsobené zvýšeným záchytom v poslednej dobe, chirurgickým riešením a histologickým potvrdením z dôvodu vyššieho záujmu pacientov, alebo naopak naozaj bazalióm má stúpajúcu tendenciu celkove [18].

Recidívy po excízii sú spôsobené viacerými faktormi. Najčastejšie je to nedodržanie odporúčania pre radikálnu excíziu bazaliómu 0,3–1 cm od klinicky viditeľných okrajov nádoru. Okrem nedostatočne radikálneho výkonu je ďalším podporným faktorom neúplnej excízie to, že bazalióm sa môže subklinicky šíriť aj niekoľko centimetrov od klinicky zrejmého nádoru. Lokálne infiltratívny rast bazaliómu je charakterizovaný asymetrickým, často veľmi nenápadným subklinickým lemom v horizontálnom smere, ktorý môže siahať aj viac než niekoľko centimetrov ďaleko od makroskopických hraníc tumoru.

Wilson a spol. vo svojej štúdii u 3 795 bazaliómov zistili neúplnú excíziu u 6,2 % [26].

Ako signifikantné rizikové faktory neúplnej excízie sa preukázali nasledovné lokalizácie: mediálne očné kútiky, dolná mihalnica a nazolabiálna ryha ako aj súčasná excízia viacerých ložísk bazaliómu. U prvého rizikového faktora je determinujúca snaha o dobrý kozmetický efekt, u druhého faktora nemožno nájsť iný dôvod, než zhon chirurga. V pokročilých štádiách je nutné pristúpiť k mutilujúcim výkonom – exenterácii očnice, ktorá znamená vážny psychosociálny problém pre pacienta [14, 15].

Údaje o recidívach po chirurgickej liečbe bazaliómu sa líšia v závislosti od použitej operačnej techniky. V nám známych prácach, publikovaných v priebehu posledných 10 rokov, sa výskyt recidív u pacientov ošetrených bez použitia Mohsovej mikrografickej chirurgie alebo „en-face“ zmrazovaných rezov peroperačne pohyboval v rozpätí 1,8 % až 39 %, pri dlhšom sledovaní pacientov podiel recidív rástol. V epidemiologických a klinických prácach nachádzame miernu prevahu mužov. V rámci možných príčin môžeme uvažovať o menšej pozornosti tejto časti slovenskej populácie voči výskytu z hľadiska laika „kozmetických“ lézií na tvári [16, 17, 19, 21, 24].

Faktory ovplyvňujúce výskyt recidív zatiaľ nie sú úplne objasnené. Za problematický sa v rámci oblasti mihalníc považuje vnútorný kútik oka pre sťaženú excíziu lézie z dôvodu okolitých vulnerabilných anatomických štruktúr. Histologická čistota okrajov excidovaného tkaniva, ako aj spolupráca medzi patológom a operatérom sa považuje za významný faktor pri vzniku recidív. V našom súbore sledovaných pacientov recidivovali nádory s histologicky čistými okrajmi, čiže okraje aj spodina boli voľné. čo by sa dalo vysvetliť aj časovým odstupom medzi operáciou a vyhodnotením excidovaného tkaniva v zmysle ťažšej orientácie patológa v excidovanom tkanive. Snaha o zlepšenie spolupráce a komunikácie medzi operatérom a patológom je v zasielaní fotodokumentácie z nádorov pred excíziou, náčrtov, ako aj označovanie okrajov a orientácie vzoriek napr. stehom.

Výskyt recidív v odbornej literatúre je na úrovni 6,0 % [6, 9, 22]. Údaje o recidívach po chirurgickej liečbe bazaliómu sa líšia v závislosti od použitej operačnej techniky, prípadne lokalizácie nádoru. V súbore pacientov Kliniky oftalmológie LFUK a UNB z obdobia 2005–2007 (3 roky) sa zaznamenala recidíva v 4 prípadoch, čo tvorilo 6,0 % zo súboru pacientov [25]. V našom terajšom sledovanom súbore z toho istého pracoviska z obdobia 2008–2013 (6 rokov) sme zaznamenali o niečo nižšiu hodnotu, percento recidív len 5,02 %. Táto skutočnosť môže naznačovať, že postupnou skúsenosťou v oblasti BCC sa viac dohliada na signifikantné rizikové faktory neúplnej excízie počas operačného výkonu, z čoho v konečnom dôsledku profituje samotný pacient.

ZÁVER

V rámci oftalmoonkológie sa problematike bazaliómov musí venovať zvýšená pozornosť, pretože neliečený nádor môže prerastaním do očnice spôsobiť až stratu orgánu zraku, pričom liečba a rekonštrukčná chirurgia pokročilých štádií predstavuje závažný estetický zásah.

Podporené grantom KEGA 008 UK – 4/2014

Autori článku prehlasujú, že vznik odborného článku, jeho publikovanie a zverejnenie nie je predmetom stretu záujmov a nie je podporené žiadnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno 2. 7. 2015

Do tisku přijato dne 10. 11. 2015

Doc. Mgr. MUDr. Alena Furdová, PhD., MPH, MSc.

Klinika oftalmológie LFUK a UNB,

nemocnica Ružinov

Ružinovská 6,

826 06 Bratislava

e-mail: afrf@mail.t-com.sk,

alikafurdova@gmail.com

tel: pracovisko 421 2 48234 kl. 607