1.3. Epilepsie I

Klinické, diagnostické a terapeutické špecifiká epilepsie viazanej na spánok

E. Feketeová

Neurologická klinika UPJŠ LF a UN LP Košice, SR

Úvod: Hypermotorická epilepsia v spánku (sleep hypermotor epilepsy; SHE) je heterogénna skupina epilepsií, ktorých spoločnou črtou sú takmer bezvýhradne na spánok viazané epileptické záchvaty. Cirkadiánna väzba je príčinou špecifických osobitných nárokov na diagnostiku a liečebný manažment týchto epilepsií napriek ich rôznorodosti. Cieľom práce bolo zhodnotiť klinické charakteristiky pacientov s diagnostikovanou SHE.

Súbor a metodika: Retrospektívne sme analyzovali dokumentáciu pacientov s diagnostikovanou SHE na Neurologickej klinike UPJŠ LF a UN LP v Košiciach v rokoch 2010–2022.

Výsledky: Bolo diagnostikovaných 11 pacientov, z ktorých 9 pacienti mali kompletnú dokumentáciu pre zaradenie do štúdie. Priemerný vek pacientov v čase retrospektívnej analýzy bol 43 ± 15 rokov, vek v čase manifestácie ochorenia 23 ± 14 rokov. Siedmi pacienti (63 %) boli diagnostikovaní ako frontálna, 3 (27 %) ako extrafrontálna SHE, u jedného pacienta sa nepodarilo bližšie špecifikovať typ epilepsie. U 5 (45 %) pacientov MR vyšetrenie odhalilo prítomnosť štrukturálnej lézie – kortikálna dysplázia, postischemické zmeny. Indikovaní pacienti podstúpili video-EEG-PSG monitorovanie, ktoré definitívne stanovilo potvrdilo diagnózu epileptických záchvatov a nie primárnej poruchy spánku, eventuálne panických atakov. Neprítomnosť samotného epileptického záchvatu počas monitorovanej noci významne znižovala presnosť diagnostiky, dvaja pacienti museli podstúpiť opakovane vyšetrenie v priebehu rokov. Pacienti sú liečení v priemere 2 protizáchvatovými liekmi (rozptyl 0–4), kde sa javí prínosné podávanie preparátov s ovplyvnením Na transmisie a možnosťou podávania v jednej večernej dávke, 6 (86 %) pacientov je farmakorezistentných. Žiaden z pacientov po definitívnom stanovení diagnózy nesúhlasil s ďalším štandardným prešetrením farmakorezistentnej epilepsie.

Záver:  Nevyhnutným  diagnostickým  prostriedkom  epileptických záchvatov viazaných na spánok je video-EEGPSG monitorovanie spánku, anamnéza svedkov udalosti počas spánku je v porovnaní s dennými záchvatmi nepostačujúca. Nároky pacientov na úplné potlačenie záchvatov sú pri SHE nižšie v porovnaní s dennými záchvatmi, čo si vysvetľujeme nižším rizikom úrazov a spoločenským dopadom na spánok viazaných záchvatov.

Neurální autoprotilátky v peroperačních vzorcích likvoru u epileptochirurgických pacientů – multicentrická prospektivní studie

H. Mojžíšová1, M. Elišák1, D. Krýsl1, J. Hanzalová2, A. Kalina1, M. Petržalka1, I. Doležalová3, M. Červenka4, B. Cvičková4, R. Leško5, J. Šroubek6, D. Sochůrková7, J. Hemza7, E. Brichtová7, Z. Vojtěch4, M. Brázdil3, P. Marusič1

1 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
2 Ústav imunologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha
3 Centrum pro epilepsie Brno, 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně
4 Centrum pro epilepsie Nemocnice Na Homolce, Praha
5 Neurochirurgická klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol, Praha
6 Neurochirurgické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha
7 Neurochirurgická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Úvod: Refrakterní epilepsie může mít autoimunitní etiologii. Naším cílem bylo posoudit prevalenci neurálních autoprotilátek v multicentrické národní prospektivní kohortě pacientů s farmakorezistentní epilepsií, kteří podstoupili epileptochirurgický výkon, s využitím komplexní klinické, sérologické a histopatologické analýzy.

Metody: Do studie jsme prospektivně zařadili pacienty podstupující resekční epileptochirurgický výkon v některém z center vysoce specializované péče v ČR. Pacienti s tumorem CNS nebyli zařazeni. Peroperačně jsme odebrali vzorky likvoru a séra a testovali v těchto vzorcích přítomnost neurálních autoprotilátek pomocí komerčně dostupných i vlastních (in-house) imunohistochemických testů. Klinické údaje byly získány ze zdravotnické dokumentace pacientů.

Výsledky: Do studie bylo zařazeno 76 pacientů. Průměrná doba od stanovení diagnózy epilepsie do operace byla 21 ± 13 let. Pouze jeden pacient (1,3 %) měl v likvoru dobře charakterizované protilátky (protilátky proti glutamátdekarboxyláze 65; anti-GAD65). Při histopatologickém vyšetření byla v tomto případě kromě hipokampální sklerózy zjištěna i fokální kortikální dysplazie (FCD) typu I. Ve vzorcích likvoru byly u čtyř pacientů přítomny oligoklonální pásy (OCB, 5,3 %). Tři z těchto pacientů měli FCD (jeden pacienta typ II a dva typ I) a v jednom případě bylo histologické vyšetření negativní. U osmi pacientů byly při testování vzorků likvoru nebo séra zjištěny suspektní nálezy, které nebylo možné potvrdit doplňkovými testy, a tedy byly klasifikovány jako nespecifické. Bez konfirmujících testů na přítomnost protilátek by mohly být považovány za specifické. Z nich dva měli FCD, dva gliózu a čtyři hipokampální sklerózu. U žádného ze 76 pacientů nebyly histopatologicky pozorovány zánětlivé změny nebo lymfocytární infiltrát.

Závěr: Přítomnost ineurálních autoprotilátek v peroperačně odebraném likvoru a séru u pacientů operovaných pro refrakterní epilepsii je vzácná. Použití pouze komerčně dostupných kitů může vést k nespecifickým abnormním nálezům. Tyto nálezy je vždy vhodné konfirmovat.

Vztah SEEG parametrů a tau patologie u pacientů s farmakorezistentní TLE

I. Ševčíková1, E. Zatloukalová1, M. Hendrych2, P. Klimeš3, B. Matoušková4, I. Doležalová1, M. Pail1, J. Kočvarová1, M. Brázdil1

1 I. neurologická klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny a LF MU Brno
2 I. ústav patologie, FN u sv. Anny a LF MU Brno
3 Ústav přístrojové techniky Akademie věd České republiky, Brno
4 Behaviorální a sociální neurovědy – výzkumná skupina, CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU Brno

Hyperfosforylovaný tau je protein tradičně asociovaný s neurodegenerativními onemocněními, jako je např. Alzheimerova choroba. V poslední době se ukazuje možná asociace mezi tau patologií a epilepsií temporálního laloku, která je nejfrekventovanější formou farmakorezistentní epilepsie a má závažné dopady na běžný život pacientů. Zátěž tau patologií v oblasti temporálního laloku u mladých pacientů s epilepsií temporálního laloku se zdá být výrazně větší v porovnání s běžnou populací (Thom et al., 2011). Souvislost mezi tau patologií a epileptickými záchvaty či epileptiformní abnormitou nebyla nicméně dosud osvětlena. Tato studie se zaměřila na vztah mezi mírou zátěže tau patologií a elektrofyziologickými parametry (hroty a relativní entropií) v předoperačních SEEG záznamech pacientů chirurgicky léčených pro farmakorezistentní epilepsií temporálního laloku. Zařazeno bylo celkově 15 pacientů, kteří podstoupili anteromesiální temporální resekci mezi lety 2005–2022 v rámci léčby farmakorezistetní epilepsie temporálního laloku s hipokampální sklerózou. V resekované tkáni hipokampu a temporálního pólu těchto pacientů byla imunohistochemicky semikvantitativně stanovena zátěž hyperfosforylovaným tau proteinem dle metodiky tai (Tai et al., 2016). V souvislosti s mírou zátěže tau patologií byly vytvořeny dvě skupiny – 8 pacientů ve skupině s vysokou a 7 pacientů ve skupině s nízkou mírou zátěže. U těchto dvou skupin byly retrospektivně porovnány počty zachycených hrotů a míra funkční konektivity (relativní entropie) v oblasti zóny počátku záchvatu v klidových SEEG záznamech. Ke statistickému zhodnocení bylo použito Mannwhitney U test a Cliffs delta effect size. SEEG záznamy pacientů s vysokou zátěží hyperosforylovaným tau proteinem vykazovaly jasné trendy vyššího počtu hrotů (p = 0,29, medium effect size) a nižší míru funkční konektivity (reprezentovanou vyššími hodnotami relativní entropie; p = 0,07, large effect size) oproti pacientům s nízkou tau zátěží. Vzhledem k nízkému počtu pacientů nebyly dosažené výsledky statisticky signifikantní. Tato studie ukazuje na souvislost mezi mírou tau patologie a elektrofyziologickými parametry u pacientů trpících farmakorezistentní epilepsií. Ačkoliv nyní nelze s jistotou stanovit kauzalitu v tomto vztahu, otevírá toto zjištění po verifikaci na větším počtu pacientů nový náhled na mechanizmy epileptogeneze. Z klinického hlediska se nabízí do budoucna moznost vytipování pacientů s větším rizikem relapsu po epileptochirugické léčbě a rovněž pacientů v ohrožení stran pooperačních kognitivních funkcí (a tím i dřívější nabídnutí neuropsychologické péče a kognitivního tréninku). Nabízí se také vytipování pacientů, u kterých by neurodegenerativní proteiny mohly být potenciálním cílem v léčbě a novými prognostickými biomarkery.

Variabilní fenotyp v rodině s onemocněním MERRF

M. Kajšová1, M. Vlčková2, D. Krýsl1, M. Vyhnálek1, P. Marusič1,

1 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
2 Ústav biologie a lékařské genetiky, 2. LF UK a FN Motol, Praha

Úvod: Mitochondriální onemocnění se vyznačují nemendelovskou, maternální dědičností a vzhledem k různému zastoupení zdravých a postižených mitochondrií v jednotlivých tkáních těla (heteroplazmie) se projevují výraznou variabilitou klinickou symptomů, a to i u jedinců se stejnou patogenní mutací. Nejvíce postiženými jsou tkáně s vysokoenergetickým metabolizmem, zejména smyslové orgány, mozek či svaly. V neurologické diferenciální diagnostice tedy na tato onemocnění můžeme narazit u pacientů s myopatií, okohybnými či zrakovými poruchami, ataxií, epilepsií či u neurodegenerativních onemocnění. Prezentujeme rodinu s rozdílnou manifestací onemocnění MERRF u pěti jejích členů ve dvou generacích, kdy variabilní fenotyp dlouho bránil stanovení správné diagnózy.

Metodika: Ke stanovení diagnózy jsme využili anamnestická data, laboratorní výsledky (zejm. lipidogram, svalové enzymy, laktát), zobrazovací metody, EEG, genetické vyšetření vč. cíleného masivního paralelního sekvenování, které bylo provedeno u tří žijících a jednoho zesnulého sourozence, u jejich zesnulé symptomatické matky nebyl již biologický materiál k dispozici.

Výsledky: 44letá pacientka sledovaná 12 let jako pomalu progredující neurodegenerativní onemocnění typu SCA asociované s možnými myoklonickými záchvaty byla na naší klinice vyšetřena na základě žádost rodiny o nové zhodnocení, zda se jedná o tuto diagnózu. K úspěšné diagnostice syndromu MERRF vedla zejména pozitivní rodinná anamnéza pádů a záškubů končetin, ačkoliv se fenotyp a tíže postižení u jednotlivých členů rodiny výrazně lišily – od těžkého invalidizujícího postižení se smrtí v 33 letech věku po pouze subjektivní vnímání záškubů ve svalech nastupující až po 40. roce věku. Probandka a její žijící sourozenci měli abnormální elevaci transamináz, lipidogramu, myoglobinu, kreatinkinázy a laktátu. Nález na MR u žádného ze sourozenců nesvědčil pro neurodegenerativní onemocnění. U všech vyšetřovaných byly v EEG zastiženy generalizované výboje komplexů hrot-vlna (SW komplexy), intermitentní fotostimulace vyvolala u všech myoklonické záškuby. Bylo zahájeno genetické testování cestou NGS (next generation sequencing), jelikož známé příčiny ataxie pomocí panelů genů byly již dříve testovány a byly negativní. Mitochondriální onemocnění bylo v diferenciální diagnostice zvažováno s ohledem na typ dědičnosti, EEG nález a laboratorní výsledky, přestože pro klasické mitochondriopatie nebyl fenotyp zcela typický. Diagnostika se začala vyjasňovat po dvou stroke-like epizodách s navazujícím konvulzivním a non-konvulzivním refrakterním epileptickým statem u probandky. Na prvním místě jsme zvažovali MELAS (syndrom mitochondriální encefalomyopatie, laktátové acidózy a „stroke-like“ epizod). Díky tomu jsme zacílili genetickou diagnostiku na mitochondriální onemocnění. Pomocí masivního paralelního sekvenování byla nalezena mutace m.8344A>G v genu MTTK u naší probandky, stejná mutace byla s odstupem nalezena i u všech sourozenců. Hladina heteroplazmie (podíl postižených mitochondrií) v krvi byla u nejvíce postiženého člena rodiny 88 %, u nejméně postiženého 73 %. Heteroplazmie v dalších tkáních těla u žijících sourozenců zatím nejsou k dispozici. Překvapivě má probandka stejnou hladinu heteroplazmie v krvi jako její klinicky nejméně postižená sestra.

Závěr:  Onemocnění  MERRF  (myoklonická  epilepsie  asociovaná s „ragged-red fibres“) je vzácné metabolické onemocnění prezentující se kromě epileptických záchvatů a postižení svalů i možným postižením smyslových orgánů, ataxií, progredujícím kognitivním deficitem a případně dalšími symptomy. Rodinná anamnéza je pro stanovení podezření na tuto diagnózu klíčová i při ne zcela typicky vyjádřených klinických příznacích. V dnešní době lze následně genetickým testováním určit správnou diagnózu mnohem rychleji než v minulosti, často i bez nutnosti biopsie. Možnosti léčby onemocnění MERRF jsou bohužel stále omezené na symptomatickou terapii a případnou suplementaci energetických substrátů, epileptické záchvaty mohou být refrakterní na terapii a mohou se vyskytovat ve formě epileptického statu. Po rozvoji onemocnění je výrazně snížena kvalita, a často i délka života pacientů. Stanovení správné diagnózy ale zabrání dalším zbytečným vyšetřením a může být i důležitým psychologickým prvkem ovlivňující kvalitu života celé rodiny.

Neurokognitivní profil pacientů s IGE – rozdíly mezi jejich biologickými sourozenci a zdravými kontrolami.

A. Javurková

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Úvod: Idiopatická generalizovaná epilepsie (IGE) je jednou z nejčastějších epilepsií a předpokládá se, že má genetický původ. U pacientů s IGE se může projevovat převážně heterogenní neurokognitivní profil a může vykazovat určité neurokognitivní narušení. Navíc i IGE sourozenci mohou vykazovat zhoršené výsledky v neuropsychologických testech. V naší studii jsme se zaměřili na zmapování neurokognitivního profilu pacientů s IGE a jejich sourozenců. Snažili jsme se také vytvořit neurokognitivní profil pro každý IGE syndrom.

Metodika: Výzkumný vzorek zahrnoval 110 subjektů (IGE n = 46, biologičtí sourozenci BS n = 16 a zdravé kontroly n = 48). Subjekty byly neuropsychologicky vyšetřeny v doménách inteligence, pozornosti, paměti, exekutivních a motorických funkcích. Data získaná z vyšetření byla statisticky zpracována, aby se zjistilo, zda a jak se neurokognitivně pacienti s IGE (vč. odlišných syndromů) a sourozenci liší od zdravých kontrol (na základě adjustovaných z-skóre podle věku, vzdělání a pohlaví, a kompozitiních z-skóre kognitivních domén). Údaje o medikaci proti záchvatům (ASM), vč. definované denní dávky byly získány a zahrnuty do analýzy.

Výsledky: Pacienti s IGE a jejich biologičtí sourozenci dopadli ve většině neuropsychologických testů signifikantně hůře než zdravé kontroly. Neurokognitivní profil kompozitních z-skóre ukázal, že IGE a biologičtí sourozenci měli významně horší výkon v exekutivních funkcích. Skupina IGE také prokázala horší kompozitiní skóre pozornosti a motorických funkcí proti zdravým. Profily jednotlivých IGE syndromů ukázaly, že JAE, JME a EGTCS měly signifikantně horší výkon v kompozitním skóre exekuce a motorických funkcí. Skupina JAE vykazovala signifikantně horší výkon v inteligenci a pozornosti. Skupina JME v kompozitním skóre domény pozornost. ASM, deprese a kvalita života nesouvisely s kognitivní výkonností ve skupině IGE.

Závěr: Naše studie zdůrazňuje zohlednění neurokognitivního profilu pacientů s IGE, což může vést k potížím při jejich vzdělávání, akceptaci a managementu copingových stategií s epilepsií. Kognitivní potíže sourozenců IGE by mohly podpořit hypotézu, že tyto poruchy souvisí s dědičností.