Familiárna agregácia Parkinsonovej choroby: genealogická štúdia

Souhrn

Parkinsonova choroba (PD) je po Alzheimerovej chorobe druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie. Vyznačuje sa širokou variabilitou pre vek nástupu príznakov. Je otázne, či gény podmieňujúce dispozíciu k vzniku PD sa podieľajú aj na veku nástupu príznakov [1]. Začiatok príznakov PD v mladšom veku je spojený s rodinným výskytom, pretože v niekoľkých rodinách s výskytom PD bol vek nástupu nižší ako 50 rokov. V niekoľkých parkinsonských rodinách sa začiatok príznakov popisuje v nižšom veku ako 50 rokov. Na základe tohto pozorovania sa predpokladá, že začiatok príznakov PD v mladšom veku by mohol súvisieť s rodinným výskytom Parkinsonovej choroby. Familiárne formy tvoria 10–15 % všetkých prípadov [2]. Pre raritný výskyt veľkých parkinsonských rodín, nízku heritabilitu a veľkú heterogenitu PD existuje len málo prospektívnych štúdií podporujúcich túto hypotézu. Cieľom tejto štúdie je porovnať vzťah medzi skorým nástupom a rodinným výskytom PD, a teda či genetické faktory prispievajú k skorému začiatku PD. 148 pacientov pravidelne sledovaných v nadregionálnom Centre pre diagnostiku a liečbu neurodegeneratívnych ochorení vyplnilo štruktúrovaný dotazník. Zaujímali sme sa o pohlavie, vek pacienta, prvé príznaky ochorenia a vek nástupu u sledovaných pacientov ako aj u ich príbuzných. K vyhodnoteniu bolo vrátených 100 vyplnených dotazníkov. Rodinný výskyt v súvislosti s nízkym vekom nástupu PD sa potvrdil v 18 prípadoch (9 mužov a 9 žien) zo 100 pacientov zaradených do epidemiologickej štúdie. U mužov bola v 4 prípadoch zistená paternálna heredita, u žien bola v 7 prípadoch zistená maternálna heredita.

Kľúčové slová:
Parkinsonova choroba – rodinný výskyt – typ dedičnosti – vek nástupu

Úvod

Parkinsonova choroba je chronické neurodegeneratívne ochorenie, kde hlavnou poruchou je deficit dopamínu v oblasti bazálnych ganglií. Deficit je spôsobený zníženým transportom dopamínu do oblasti striata cestou nigrostriatálnych projekcií. Jeho prvotnou príčinou je apoptotický zánik melanínových buniek v oblasti substantia nigra v mezencefale.

Okrem sporadickej formy ochorenia, ktorá je najčastejšia, je už pomerne dlho známa familiárna forma. Prvé sporadické zmienky o rodinnom výskyte Parkinsonovej choroby sa datujú už z roku 1880 [3], hoci prvou genetickou analýzou potvrdený dedičný výskyt ochorenia bol publikovaný až v roku 1997 [4]. Od tej doby sa genetická analýza v rodinách s výskytom Parkinsonovej choroby stala „hot topic“ neurogenetiky. Do súčasnej doby sa popísalo niekoľko lokusov, ktoré sú zodpovedné za vznik familiárnej formy. Do súčasnej doby bolo popísaných už niekoľko génov, ktoré sa spolupodieľajú na vzniku familiárnej formy (tab. 1) [13]. Ide o veľmi rozdielne formy dedičnosti, ktoré boli popísané jednak v multietnických rodokmeňových štúdiách rozsiahlych pedigrees [4], ako aj v malých, geneticky i geograficky izolovaných komunitách [6]. Popisuje sa prenos jednak autozomálne dominantný, recesívny, ďalej i väzba na X chromozóm, event. prenos výlučne maternálny [7], paternálny či zmiešaný [8].

Z vyššie uvedených faktov vyplýva, že súčasný počet génových mutácií, ktoré kódujú vznik familiárnej formy ochorenia, nie je konečný. Existuje pravdepodobne celá rada ďalších mutácií, ktoré zatiaľ neboli objavené. Genetická analýza je však u pacientov s familiárnym výskytom Parkinsonovej choroby veľmi zložitá a k jej realizácii v praxi sú potrebné solídne pracovné dáta. Tento základ tvoria v klinickej genetike genealogické štúdie, ktoré slúžia ako podklad k ďaľšiemu, už cielenému genetickému testovaniu. Prezentovaná štúdia vznikla v snahe zmapovať familiárny výskyt a jeho bližšie charakteristiky v populácii pacientov postihnutých Parkinsonovou chorobou, ktorí sú sledovaní v terciárnom špecializovanom diagnostickom a liečebnom centre.

Súbor a metodika

V rámci genealogickej štúdie sme oslovili 148 pacientov. Parkinsonova choroba bola u všetkých stanovená podľa diagnostických kritérií United Kingdom Parkinson's Disease Brain Bank (UK-PDBB) [9]. Pacienti podstúpili podrobné neurologické vyšetrenie, u všetkých sa realizovalo MR vyšetřenie mozgu, miechy a komplexné vyšetrenie biochemické, imunologické i likvorologické, vrátane stanovenia jednak prítomnosti a množstva všeobecných markerov zápalu, ako aj špeciálnych markerov neurodegenerácie. Pomocou neuropsychologického vyšetrenia sme zisťovali mieru deteriorácie intelektových, exekutívnych a mnestických funkcií. U všetkých pacientov bola v rámci klinického vyšetrenia hodnotená aktuálna hodnota UPDRS skóre (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) vo fáze „ON“, ako aj hodnota skóre podľa Hoehn-Yahrovej stupnice.

Genealogická štúdia prebiehala už overenou a publikovanou dotazníkovou metódou [10]. Pacienti boli oslovení počas kontrolnej návštevy a obdržali štruktúrovaný genetický dotazník. Požiadali sme ich, aby zmienený dotazník spolu s rodinnými príslušníkmi vyplnili a zaslali späť do určitého termínu na adresu ošetrujúceho lekára. Po uplynutí tohto termínu (+ 4 týždne) boli dotazníky spracované zaslepenými hodnotiteľmi a jednotlivé dáta boli zaradené do databázy.

Výsledky

Návratnosť dotazníkov bola 70 %, tzn. že do štúdie mohlo byť takto zaradených 100 pacientov s priemerným vekom 61,7 (SD = 10,59) rokov, pričom z celkového počtu bolo 50 mužov s priemerným vekom 59,0 (SD = 10,54) a 50 žien vo veku 64,3 (SD = 10,53) rokov. Rodinný výskyt PD bol zistený v 18 prípadoch z opýtaných (18 %), tzn. u 9 mužov s priemerným vekom nástupu príznakov 51,7 (SD = 10,83) a 9 žien s priemerným vekom nástupu príznakov 53,6 rokov (SD = 14,0). V 4 prípadoch bolo zachytené jednogeneračné postihnutie, títo pacienti neboli objektom parametrickej štatistiky. Do výpočtu boli zaradení pacienti (tab. 2), u ktorých je známy medzigeneračný výskyt PD (n = 14).

Použitím biseriálneho korelačného koeficientu sme zistili štatisticky signifikantnú vysokú koreláciu (hodnota r_bis = 0,658) medzi vekom nástupu PD a jej skorším výskytom v nasledujúcej generácii, a to na hladine významnosti α = 0,01. Podrobné výsledky sú obsiahnuté v tab. 2, z ktorej vyplýva, že u 9 mužov bola zaznamenaná v nadpolovičnej väčšine prípadov paternálna a u 9 žien taktiež vo väčšine prípadov maternálna heredita.

Diskusia

Väčšina foriem PD sa nededí podľa Mendelových pravidiel. V niektorých rodinách sa nedokázala väzba na žiadny z príčinných génov. Aký je teda klinický význam doteraz identifikovaných génov? Na prvý pohľad sa zdá byť značne obmedzený. Iba v relatívne malom počte rodín sa doteraz potvrdili mutácie týchto génov a na druhej strane je ich odhalenie málo pravdepodobné u miliónov jedincov so sporadickou PD. Ide teda skôr o objav vrodených génových polymorfizmov zvyšujúcich riziko rozvoja PD. Avšak znalosť týchto génov je mimoriadne dôležitá pre ozrejmenie molekulárneho podkladu neurodegeneratívnych zmien. Ďalšia fáza liečby bude bez pochýb založená na výskume, ktorý by bez identifikácie vzácnej mutácie α-synukleínu nebolo možné uskutočniť.

V porovnaní s inými neurodegeneratívnymi ochoreniami sa zdá byt uplatnenie genetického poradenstva v praxi u PD o niečo zložitejšie. Dnes sa vo svete v rámci komplexnej diagnostiky využívajú testy k stanoveniu niekoľkých PD „podskupín“. Ide o identifikáciu génov parkin 2, PINK1, DJ1 a autozomálne dominantne „prenosný“ LRRK2. Avšak pozitívny výsledok vyšetrenia nemusí byť nutne spojený so zvýšeným rizikom, ako aj nález negatívneho výsledku možné riziko jednoznačne nevylučuje. Klinická interpretácia ostáva stále nejednoznačná. Kým sa neobjasní presná frekvencia a penetrancia mutácie pre daný gén, presymptomatická/prenatálna diagnostika sa javí byť zatiaľ predčasná [11].

Naša genealogická dotazníková štúdia preukázala celkom jednoznačnú súvislosť medzi pozitívnou rodinnou anamnézou a výskytom PD v mladšom veku. V našej skupine pacientov možno zvažovať o uplatnení známeho fenoménu anticipácie [12], keďže potomkovia boli vo veľkej väčšine prípadov mladší ako ich starší príbuzní trpiaci na PD. Toto zistenie potvrdzuje hypotézu, že pozitívna rodinná anamnéza je významným rizikovým faktorom pre možný včasný rozvoj Parkinsonovej choroby, pričom relatívne riziko tu podľa niektorých prác značne varíruje medzi 2,6 až 14,6. Existuje tu tzv. veková stratifikácia, tzn. u rodinných príslušníkov PD pacientov s vekom nástupu nižším ako 67 rokov je relatívne riziko vyššie, kým u príbuzných pacientov s vyšším vekom nástupu riziko zvýšené nie je [5].

V našej skupine pacientov je zjavné, že v prípade mužov sa jedná vo väčšine prípadov o hereditu paternálnu, kým u žien o hereditu maternálnu. Tento fakt zatiaľ nebol reflektovaný v žiadnej z veľkých publikovaných štúdií a zasluhuje bližšie skúmanie.

Je však otázne, či sa gény podmieňujúce dispozíciu k vzniku PD rovnako podieľajú aj na veku začiatku ochorenia. Je možné si predstaviť, že mutácia takéhoto génu s vysokou penetranciou by dramaticky menila aj intenzitu neurodegeneratívneho procesu, a tým by pravdepodobne ovplyvnila aj vek nástupu príznakov [11]. K potvrdeniu tejto domnienky je nutné ďalšie sledovanie pacientov a rodín s výskytom Parkinsonovej choroby v dlhšom časovom horizonte. U všetkých pacientov bola odobraná krv a izolovaná DNA, vzorky boli uschované k neskoršej analýze, možno s odstupom až niekoľkých rokov.

Závěr

V rámci získavania dostatočne reprezentatívneho súboru pacientov, oslovujem týmto kolegov z ďaľších špecializovaných centier v Českej republike aj na Slovensku, ktoré sa venujú diagnostike a liečbe pacientov s Parkinsonovou chorobou. V prípade záujmu o bližšiu spoluprácu zašleme ďaľšie informácie s príslušnými materiálmi, týkajúcimi sa danej tematiky.

MUDr. Katarína Kollárová

Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 0lomouc

kollarova.kata@seznam.cz

Přijato k recenzi: 3. 5. 2007

Přijato do tisku: 6. 11. 2007