Digoxin v subkardiotonické dávce k modulaci antikonvulzivního potenciálu valproátu, levetiracetamu a topiramátu u experimentálních primárně generalizovaných záchvatů

Stáhnout PDF English version

Autoři: Vadim Tsyvunin; Sergiy Shtrygol; Mariia Mishchenko; Diana Shtrygol
Vyšlo v časopise: Čes. slov. Farm., 2022; 71, 78-88
Kategorie: ORIGINAL ARTICLE
doi: https://doi.org/https://doi.org/10.5817/CSF2022-2-76

Souhrn

Prevalence epilepsie ve světové populaci spolu s vysokým procentem pacientů rezistentních na stávající antiepileptika (AED) stimuluje neustálé hledání nových přístupů k léčbě tohoto onemocnění. Již dříve byl ověřen významný antikonvulzivní potenciál srdečního glykosidu digoxinu, který v nízkých dávkách zvyšuje slabou aktivitu AED v rámci screeningových modelů záchvatů vyvolaných pentylenetetrazolem a maximálním elektrošokem. Cílem této studie je prozkoumat vliv digoxinu v subkardiotonické dávce na antikonvulzivní aktivitu valproátu, levetiracetamu a topiramátu v modelech primárních generalizovaných záchvatů s různými neurochemickými mechanismy. Bylo použito celkem 264 náhodně vyšlechtěných samců myší albínů. AED byly podávány 30 minut před indukcí záchvatu jednorázově intragastricky v podmíněně účinných (ED₅₀) a subúčinných (½ ED₅₀) dávkách valproátu sodného a topiramátu – v dávkách 300 a 150 mg/kg; levetiracetamu – v dávkách 100 a 50 mg/kg. Digoxin byl podán jednou subkutánně v dávce 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti (⅒ LD₅₀) 10–15 min před vyvoláním záchvatu. Jako konvulzivní látky pro indukci záchvatů byly použity pikrotoxin (vodný roztok 2,5 mg/kg, subkutánně), thiosemikarbazid (vodný roztok 25 mg/kg, intraperitoneálně), strychnin (vodný roztok 1,2 mg/kg, subkutánně), kafr (olejový roztok 1000 mg/kg, intraperitoneálně). Bylo zjištěno, že za podmínek primárních generalizovaných záchvatů vyvolaných pikrotoxinem, thiosemikarbazidem, strychninem a kafrem digoxin vykazuje nejen vlastní silnou antikonvulzivní aktivitu, ale také významně zvyšuje antikonvulzivní potenciál klasických AED valproátu sodného, levetiracetamu a topiramátu. Získané výsledky odůvodňují účelnost dalšího hlubšího studia digoxinu jako antikonvulzivního léčiva, zejména neurochemických mechanismů jeho účinku.

Klíčová slova:

záchvaty – digoxin – topiramát – adjuvans – antikonvulzivum – valproát – levetiracetam

Zdroje

1. Abramovici S., Bagić A. Epidemiology of epilepsy. Handb. Clin. Neurol. 2016; 138, 159–171.

2. Kalilani L., Sun X., Pelgrims B., Noack-Rink M., Villanueva V. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2018; 59(12), 2179–2193.

3. Pérez-Pérez D., Frías-Soria C. L., Rocha L. Drug-resistant epilepsy: From multiple hypotheses to an integral explanation using preclinical resources. Epilepsy & behavior 2021; 121(Pt B), 106430.

4. Łukawski K., Czuczwar S.J. Understanding mechanisms of drug resistance in epilepsy and strategies for overcoming it. Expert opinion on drug metabolism & toxicology 2021; 17(9), 1075–1090.

5. Borowicz K. K., Banach M. Antiarrhythmic drugs and epilepsy. Pharmacol. Reports 2014; 66(4), 545–551.

6. Zeiler F. A., Zeiler K. J., Kazina C. J., Teitelbaum J., Gillman L. M., West M. Lidocaine for status epilepticus in adults. Seizure 2015; 31, 41–48.

7. Łukawski K., Jakubus T., Janowska A., Raszewski G., Czuczwar S. J. Enalapril enhances the anticonvulsant activity of lamotrigine in the test of maximal electroshock. Pharmacol. Reports 2013; 65(4), 1012–1017.

8. Elgarhi R., Shehata M. M., Abdelsameea A. A., Salem A. E. Effects of Diclofenac Versus Meloxicam in Pentylenetetrazol- Kindled Mice. Neurochem. Res. 2020; 45(8), 1913–1919.

9. Suemaru K., Yoshikawa M., Tanaka A., Araki H., Aso H., Watanabe M. Anticonvulsant effects of acetaminophen in mice: Comparison with the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epilepsy Res. 2018; 140, 22–28.

10. Erdogan M. A., Yusuf D., Christy J., Solmaz V., Erdogan A., Taskiran E., et al. Highly selective SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces seizure activity in pentylenetetrazol- induced murine model of epilepsy. BMC Neurol. 2018; 18(1), 81.

11. Yimer E. M., Surur A., Wondafrash D. Z., Gebre A. K. The Effect of Metformin in Experimentally Induced Animal Models of Epileptic Seizure. Behav. Neurol. 2019; 2019, 6234758.

12. Quintana-Pájaro L. J., Ramos-Villegas Y., Cortecero- Sabalza E., Joaquim A. F., Agrawal A., Narvaez- Rojas A. R., et al. The Effect of Statins in Epilepsy: A Systematic Review. J. Neurosci. Rural. Pract. 2018; 9(4), 478–486.

13. Scicchitano F., Constanti A., Citraro R., de Sarro G., Russo E. Statins and epilepsy: preclinical studies, clinical trials and statin-anticonvulsant drug interactions. Curr. Drug Targets 2015; 16(7), 747–756.

14. Shtrygol’ S., Shtrygol’ D. Digoxin as an antiepileptic in children (clinical and experimental study). Ukrainian Medical Almanac 2010; 13, 164.

15. Tsyvunin V., Shtrygol’ S., Shtrygol’ D. Digoxin enhances the effect of antiepileptic drugs with different mechanism of action in the pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Epilepsy Res. 2020; 167, 106465.

16. Tsyvunin V., Shtrygol’ S., Shtrygol’ D., Mishchenko M., Kapelka I., Taran A. Digoxin potentiates the anticonvulsant effect of carbamazepine and lamotrigine against experimental seizures in mice. Thai J. Pharm. Sciences 2021; 45(3), 165–171.

17. Tsyvunin V., Shtrygol’ S., Havrylov I., Shtrygol’ D. Low-dose digoxin enhances the anticonvulsive potential of carbamazepine and lamotrigine in chemo-induced seizures with different neurochemical mechanisms. ScienceRise: Pharm. Science 2021; 6(34), 58–65.

18. Duveau V., Pouyatos B., Bressand K., Bouyssières C., Chabrol T., Roche Y., et al. Differential Effects of Antiepileptic Drugs on Focal Seizures in the Intrahippocampal Kainate Mouse Model of Mesial Temporal Lobe Epilepsy. CNS neuroscience & therapeutics 2016; 22(6), 497–406.

19. Markova I. V., Mikhaĭlov I. B., Guzeva V. I. Digoksin- aktivnoe protivoépilepticheskoe sredstvo [Digoxin – an active antiepileptic agent]. Farmakologiia i toksikologiia 1991; 54(5), 52–54.

20. Hock F. J. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Switzerland: Springer International Publishing 2016.

21. Mironov A. N., Bunyatyan N. D., Vasileva A. N. Guidelines for conducting pre-clinical trials of medicines. Part one. Moscow: Grif and K. 2012.

22. Olsen R. W. Picrotoxin-like channel blockers of GABAA receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006; 103(16), 6081–6082.

23. Santos M. S., Gonçalves P. P., Carvalho A. P. Effect of ouabain on the gamma-[3H]aminobutyric acid uptake and release in the absence of Ca(+)+ and K(+)-depolarization. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 253(2), 620–627.

24. Salazar P., Tapia R. Epilepsy and hippocampal neurodegeneration induced by glutamate decarboxylase inhibitors in awake rats. Epilepsy Res. 2015; 116, 27–33.

25. Otter J., D’Orazio J. L. Strychnine Toxicity. In StatPearls. StatPearls Publishing 2021.

26. Park T. J., Seo H. K., Kang B. J., Kim K. T. Noncompetitive inhibition by camphor of nicotinic acetylcholine receptors. Biochem. Pharmacol. 2001; 61(7), 787–793.

27. Narayan S., Singh N. Camphor poisoning-An unusual cause of seizure. Medical Journal, Armed Forces India 2012; 68(3), 252–253.

28. Zadvornov А. А., Golomidov А. V., Grigoriev E. V. Clinical pathophysiology of cerebral edema (part 2). Messenger of Anesthesiol. Resus. 2017; 14(4), 52–60.

29. Wei D., Peng J. J., Gao H., Li H., Li D., Tan Y., et al. Digoxin downregulates NDRG1 and VEGF through the inhibition of HIF-1α under hypoxic conditions in human lung adenocarcinoma A549 cells. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14(4), 7273–7285.

30. Löscher W. The holy grail of epilepsy prevention: Preclinical approaches to antiepileptogenic treatments. Neuropharmacology 2020; 167, 107605.

31. Perucca E. Antiepileptic drugs: evolution of our knowledge and changes in drug trials. Epileptic disorders: international epilepsy journal with videotape 2019; 21(4), 319–329.

32. Löscher W., Klein P. The Pharmacology and Clinical Efficacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond. CNS Drugs 2021; 35(9), 935–963.

33. Waller D., Sampson A. Medical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. U.K.: Elsevier 2017.

34. Sills G. J., Rogawski M. A. Mechanisms of action of currently used antiseizure drugs. Neuropharmacology 2020; 168, 107966.

35. Patocka J., Nepovimova E., Wu W., Kuca K. Digoxin: Pharmacology and toxicology-A review. Environmental toxicology and pharmacology 2020; 79, 103400.

36. de Lores Arnaiz G. R., Ordieres M. G. Brain Na(+), K(+)-ATPase Activity In Aging and Disease. Int. J. Biomed. Sci. 2014; 10(2), 85–102.

37. Funck V. R., Ribeiro L. R., Pereira L. M., de Oliveira C. V., Grigoletto J., Della-Pace I. D., et al. Contrasting effects of Na+, K+-ATPase activation on seizure activity in acute versus chronic models. Neuroscience 2015; 298, 171–179.

38. Krishnan G. P., Filatov G., Shilnikov A., Bazhenov M. Electrogenic properties of the Na+/K+ ATPase control transitions between normal and pathological brain states. J. Neurophysiol. 2015; 113(9), 3356– 3374.