Trombofília v tehotenstve

Thrombophilia in pregnacy

Objective:
Bring a comprehensive overview of the available knowledge about thrombophilia in pregnat women.

Design:
Overview study.

Setting:
Departmentof Haematology and Transfusion Medicine, National Centre for Haemostasis and Thrombosis, Jessenius Faculty of Medicine in Martin, Comenius University in Bratislava, Martin, Slovakia.

Methods:
Analysis of literary sources.

Conclusion:
Anticoagulation may provide benefit for women both as prophylaxis and as treatment for venous thrombosis during pregnancy. The use of anticoagulants in women with inherited thrombophilia and history of miscarriage remains controversial. In contrast, pregnant women with acquired thrombophilia should be anticoagulated.

Keywords:
trombophilia, pregnacy, complications

Autoři: J. Chudej; I. Plameňová; J. Hudeček
Působiště autorů: Klinika hematológie a transfuziológie, Národné centrum pre hemostázu a trombózu, Jesseniova lekárska fakulta UK, Martin, Slovensko, primár MUDr. J. Hudeček, PhD.
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2015; 80(6): 421-425

Souhrn

Cieľ práce:
Priniesť ucelený prehľad dostupných literárnych zdrojov o význame trombofílie u tehotných žien.

Typ štúdie:
Prehľadová práca.

Názov a sídlo pracoviska:
Klinika hematológie a transfuziológie, Národné centrum pre hemostázu a trombózu, Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave, Martin, Slovensko.

Metodika:
Analýza literárnych zdrojov.

Záver:
Tehotné ženy s trombofíliou určite profitujú z podávania antikoagulancií v rámci profylaxie alebo liečby venóznej trombózy. U žien s vrodeným trombofilným stavom a anamnézou potratu je podávanie anikoagulancií stále kontroverzné. Naproti tomu tehotné ženy so získaným trombofilným stavom by mali určite dostávať antikoagulanciá.

Klúčové slová:
trombofília, tehotenstvo, komplikácie

ÚVOD

Počas tehotnosti dochádza ku fyziologickému hyperkoagulačnému stavu, počas ktorého nastáva prevaha prokoagulačných faktorov nad fibrinolytickými, čo má minimalizovať krvné straty počas gravidity a pôrodu. Prehľad týchto zmien je uvedený v tabuľke 1 [26]. Na druhej strane tento hyperkoagulačný stav až šesťkrát zvyšuje riziko venózneho tromboembolizmu (VTE) u tehotných žien [12, 34]. Ak sa tieto zmeny skombinujú s nálezom trombofílie, riziko VTE sa ešte viac zvýši. Zároveň sa u týchto žien opisuje aj častejší výskyt preeklampsie, opakovane straty plodu, intrauterínnej rastovej retardácie a abrupcie placenty [2, 24]. Trombofilný stav môže byť vyvolaný rôznymi príčinami. V tabuľke 2 uvádzame ich prehľad [11, 37, 38, 39].

**Tab. 1. Hlavné zmeny hemostázy počas tehotenstva (upravené podľa: Prisco D. et al., 2005)**

**Tab. 2. Príčiny trombofilných stavov (upravené podľa: Kubisz P. et al., 2006)**

PREEKLAPSIA A TROMBOFÍLIA

Súvislosť medzi preeklampsiou a trombofíliou je nejasná. Kvôli tomuto záveru sa neodporúča rutinný screening na nájdenie trombofilneho stavu u žien s preeklampsiou [35]. Prvýkrát na možný súvis upozornil Dekker et al. v roku 1995 [6]. Následne boli realizované ďalšie štúdie, ktorých nálezy výskytu jednotlivých mutácií sa do značnej miery líšili, napr.:

mutácia faktora V Leiden (FVL) od 3,7 do 26,5 %,
mutácia G20210A protrombínového génu (PTM) od 0 do 10,8 %,
deficit proteínu S (PS) od 0,7 do 24,7 %,
mutácia metyléntetrahydrofolát reduktázy (MTHFR): od 6,7 do 24 %.

Metaanalýza realizovaných štúdií naznačila, že iba mutácia FVL je spojená s rizikom rozvoja preeklampsie [19]. Avšak táto analýza pospájala štúdie s veľmi heterogénnymi skupinami pacientov [35].

ABRUPCIA PLACENTY A TROMBOFÍLIA

Placentárna cirkulácia je porovnateľná s venóznou cirkuláciou. Vyznačuje sa nízkym tlakom a nízkou prietokovou rýchlosťou. Táto charakteristika robí placentárny obeh náchylným na trombózu. Je veľmi náročné potvrdiť vzťah medzi abrupciou placenty a trombofíliou. Existuje tu veľa premenných. Navyše štúdie na túto tému sú vzácne [35]. Najväčšia realizovaná multicentrická prospektívna štúdia (n = 5000) nenašla vzťah medzi abrupciou placenty a FVL [8]. Iná, oveľa menšia štúdia našla vzťah medzi abrupciou placenty a FVL, PTM a MTHFR [13].

INTRAUTERÍNNA RASTOVÁ RETARDÁCIA PLODU A TROMBOFÍLIA

Rutinný skríning na nájdenie trombofílie u žien s anamnézou intrauterínnej rastovej retardácie plodu sa neodporúča [35]. Výsledky realizovaných štúdií, ktoré podporujú toto tvrdenie, sú zosumarizované v tabuľke 3 [7, 14, 22, 29, 35, 42]. Toto odporúčanie sa navyše opiera o závery z veľkej kontrolovanej štúdie, ktorá nezistila zvýšené riziko rozvoja intrauterínnej rastovej retardácie u žien s trombofíliou [29].

**Tab. 3. Incidencia výskytu trombofilných stavov u žien s intrauterinou rastovou retardáciou (upravené podľa: Sibai et al., 2007)**

OPAKOVANÁ STRATA PLODU A TROMBOFÍLIA

Jedno z destiatich tehotenstiev končí skorým úmrtím plodu (pred 20. týždňom) a jedno z dvesto tehotenstiev končí neskorším potratom [21].

Vrodená trombofília

Ženy, ktoré sú nosičkami FVL alebo PTM, sú vystavené vyššiemu riziku straty plodu hlavne do 20. gestačného týždňa, pozri tabuľku 4 [10, 28, 32, 35]. Metaanalýza 7 malých štúdií ukázala silnú asociáciu medzi PTM a opakovanou stratou plodu [12]. Do tejto štúdie bolo zahrnutých takmer 32 700 žien. Bola nájdená silná korelácia medzi prvým potratom v priebehu 10. až 39. gestačného týždňa a PTM (OR 2,60; 95% CI 1,86–3,64). Metaanalýza tiež ukázala 52% zvýšené riziko straty plodu u žien s mutáciou FVL v porovnaní so ženami bez prítomnej mutácie FVL [1, 20]. Deficit antitrombínu (AT) je považovaný za najviac trombogénny trombofilný stav. Avšak kvalitné evidence based medicine výskumy v tejto oblasti chýbajú. Malá retrospektívna analýza s pacientkami s deficitom AT zistila, že až 56 % týchto žien potratilo (10 z 18 pacientok). Avšak neboli zaznamenané žiadne prípady opakovaných strát plodu [31]. Nedávno publikovaná práca hľadala vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti proteínu Z a opakovanými potratmi (n = 265). Výsledky ukázali, že riziko straty plodu narastá s nárastom titru protilátok [33].

**Tab. 4. Incidencia výskytu mutácie faktora V Leiden u žien s opakovanou stratou plodu (upravené podľa: Sibai et al., 2007)**

Získaná trombofília

Rezistencia na aktivovaný proteín C (APC-R) je uznávaným rizikovým faktorom venóznej trombózy a opakovaných potratov. Prevalencia získanej APC-R u tehotných žien vo všetkých troch trimestroch sa pohybuje od 9 % do 26,8 % [41]. APC-R je teda jedným z najčastejších trombofilných stavov spojených s opakovanou stratou plodu. Bolo dokázané, že 9 % žien s opakovaným potratom malo APC-R [23, 41]. Antifosfolipidový syndróm (APS) bol prvýkrát opísaný začiatkom osemdesiatych rokov dvadsiateho storočia. Ide o unikátnu trombofíliu vyvolanú autoprotilátkami. Vytvorené protilátky aktivujú endotelové bunky, monocyty a trombocyty. Dôsledkom je nadmerná produkcia tromboxanu A2 a tkanivového faktora [30]. Jeho najčastejšou gynekologickou manifestáciou sú opakované straty plodu. Počas pôrodu sa môže manifestovať vo forme preeklampsie a placentárnej insuficiencie [3]. Odhaduje sa, že APS sa vyskytuje u 15 % žien s opakovanou stratou plodu [17].

LIEČBA VRODENEJ A ZÍSKANEJ TROMBOFÍLIE

Liečba vrodenej trombofílie

V súčasnosti neexistuje žiadny dôkaz o tom, že liečba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a/alebo heparínom má vplyv na výsledok tehotenstva u žien s opakovanou stratou plodu a vrodeným trombofilným stavom. Doterajšie liečebné režimy sú odvodené z liečebných režimov APS [23].

Účinnosťou a bezpečnosťou dvoch dávok enoxaparínu u žien s vrodeným trombofilným stavom a opakujúcimi sa potratmi sa zaoberala štúdia LIVE-ENOX. Dávka enoxaparínu bola buď 40, alebo 80 mg. Výsledky nepreukázali rozdielnosť v účinnosti alebo bezpečnosti. Avšak počet živonarodených detí bol u žien s podávaním enoxaparínu vyšší v porovnaní s populáciou žien, ktoré nedostávali heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) [4].

Iná randomizovaná a kontrolovaná štúdia si dala za cieľ určiť najvhodnejší terapeutický režim u 207 žien s vrodeným trombofilnym stavom a opakovanými potratmi. Liečebné režimy obsahovali 100 mg kyseliny acetylsalicylovej (ASA), 40 mg enoxaparínu a placebo. Štúdia bola predčasne ukončená pre pomalý nábor pacientok a problémy pri randomizácii. Výsledky však nepreukázali rozdiely v počte živonarodených detí medzi skupinami [43].

Liečba získanej trombofílie

Liečba APS bola hlavným cieľom nedávnych štúdií u tehotných žien. Napriek tomu je v súčasnosti stále nedostatok klinických štúdií s kontrolným placebovým ramenom u tehotných žien s APS. The American College of Chest Physicians (ASCO) odporúča súčasné užívanie ASA a podávanie heparínu. Naproti tomu The European Society of Human Reproduction presadzuje u tehotných žien s APS užívanie ASA bez heparínu [23], pozri tabuľku 5 [5, 15, 16, 25, 27, 35, 36].

**Tab. 5. Realizované štúdie liečby žien s APA a anamnézou straty plodu (upravené podľa: Sibai et al., 2007)**

ZÁVER

Príčina opakovanej straty plodu je mulifaktoriálna [9, 18]. Stále ostáva výzvou nájsť účinnú liečbu, keďže bezprostrednú príčinu potratu len málokedy identifikujeme. Kľúčovou úlohou v manažmente pacientok s anamnézou spontánneho potratu alebo tromboembolizmu sa ukazuje spolupráca medzi hematológmi, gynekológmi a ďalšími špecialistami (napr. internistami a kardiológmi). Každá trombotická príhoda (artériová a/alebo venózna trombóza), ktorá vznikne v mladom veku bez zjavnej vyvolávajúcej príčiny, a rovnako každá rekurentná trombóza, prípadne opakovaný potrat alebo strata plodu musí vzbudiť podozrenie na prítomnosť trombofilného stavu. Každý takýto jedinec má byť vyšetrený v hematologickej ambulancii, ktorá sa venuje tejto problematike.

MUDr. Juraj Chudej, PhD.

Klinika hematológie a transfuziológie

Národné centrum pre hemostázu a trombózu

Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského

Kollárova 2

036 59, Martin

Slovensko

e-mail: durochudej@pobox.sk

Zdroje

1. Bates, SM. Consultative haematology: the pregnant patient. Hematology, 2010, 1, p. 166–172.

2. Bates, SM. Anticoagulation and in vitro fertilization andovarian stimulation. Hematology 2014. American Society of Hematology Education Program: American Society of Hematology, Washington DC, 2014, p. 379–386.

3. Branch, DW., Khamashta, MA. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management and controversies. Obstet Gynaecol, 2003, 101, p. 1333–1344.

4. Brenner, B., Hoffman, R., Carp, H., et al. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy losses: the LIVE–ENOX study. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 227–229.

5. Cowchock, FS., Reece, EA., Balaban, D., et al. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol, 1992, 166, p. 1318–1323.

6. Dekker, GA., de Vries, JI., Doelitzsch, PM., et al. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J ObstetGynecol, 1995, 173, p. 1042–1048.

7. Dizon-Townson, DS., Nelson, LM., Easton, K., Ward, K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 1996, 175, p. 902–905.

8. Dizon-Townson, D., Miller, C., Sibai, B., et al. The relationship of factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol, 2005, 106, p. 517–524.

9. Farquharson, RG., Quenby, S., Greaves, M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol, 2002, 100, p. 408–413.

10. Grandone, E., Brancaccio, V., Colaizzo, D., et al. Preventing adverse obstetric outcomes in women with genetic thrombophilia. Fertil Steril, 2002,78, p. 371–375.

11. Kubisz, P., Staško, J., Dobrotová, M., et al. Hematológia a transfuziológia. Praha: Grada Publishing, 2006, s. 323.

12. Kujovich, JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191(2), p. 412–424.

13. Kupferminc, MJ., Eldor, A., Steinman N., et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med, 1999, 340, p. 9–13.

14. Kupferminc, MJ., Fait, G., Many A., et al. Low molecular weightheparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias. Hypertens Pregnancy, 2001, 20, p. 35–44.

15. Kutteh, WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174, p. 1584–1589.

16. Laskin, CA., Bombardier, C., Hannah, ME., et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med, 1997, 337, p. 148–154.

17. Lassere, M., Empson, M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy: a systematic review of randomized therapeutic trials. Thromb Res, 2004, 114, p. 419–426.

18. Lattová, V., Dostál, J., Pešková, M., et al. Opakované selhání implantace embrya a trombofílie. Čes Gynek, 2015, 80(1), s. 5–10.

19. Lin, L., August, P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis. Obstet Gynecol, 2005, 105, p. 182–192.

20. Lissalde-Lavigne, G., Fabbro-Peray, P., Cochery-Nouvellon, E., et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A polymorphisms as risk factors for miscarriage during a first intended pregnancy: the matched case control 'NOHA first' study. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 2178–2184.

21. Martinelli, I., Taioli, E., Cetin, I., et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1015–1018.

22. McCowan, LME., Craigie, S., Taylor, RS., et al. Inherited thrombophilias are not increased in "idiopathic" small-for-gestationalage pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 2003, 188, p. 981–992.

23. McNamee, K., Dawood, F., Farquharson, RG. Recurrent miscarriage and thrombophilia: an update. Curr Opin Obstet Gynecol, 2012, 24, p. 1–6.

24. Middeldorp, S. Anticoagulation in pregnancy complications. American Society of Hematology Education Program. Hematology 2014. American Society of Hematology Education Program: American Society of Hematology, Washington DC, 2014, p. 393–399.

25. Pattison, NS., Chamley, LW., Birdsall, M., et al. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, p. 1008–1012.

26. Prisco, D., Ciuti, G., Falciani, M. Hemostatic changes in normal pregnacy. Haematol Reports, 2005, 1(10), p. 1–5.

27. Rai, R., Cohen, H., Dave, M., Regan, L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ, 1997, 314, p. 253–257.

28. Ridker, PM., Miletich, JP., Buring, JE., et al. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med, 1998, 128, p. 1000–1003.

29. Rivard, C., Rivard, GE., Yotov, WV., et al. Absence of association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction. N Engl J Med, 2002, 347, p. 19–25.

30. Ruiz-Irastorza, G., Crowther, M., Branch, W., et al. Antiphospholipid syndrome. Lancet, 2010, 376, p. 1498–1509.

31. Sabadell, J., Castellas, M., Alijotas-Reig, J., et al. Inherited antithrombin deficiency and pregnancy: maternal and fetal outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2010, 149, p. 47–51.

32. Sarig, G., Younis, J., Hoffman, R., et al. Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. Fertil Steril, 2002, 77, p. 342–347.

33. Saiter, MS., Finan, RR., Al-Hammad, S. A high frequency of antiprotein Z IgM and IgG autoantibodies in women with idiopathic recurrent spontaneous miscarriage. Am J Reprod Immunol, 2011, 65, p. 526–531.

34. Sellman, JS., Holman, RL. Thromboembolism during pregnancy. Risks, challengies and recommendations. Postgrad Med, 2000, 108(4), p. 71–84.

35. Sibai, BM., How, HY., Stella, CL. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. OBG Management, 2007, 19, p. 50–64.

36. Silver, RK., MacGregor, SN., Sholl, JS., et al. Comparative trial of prednisone versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. Am J Obstet Gynecol, 1993, 169, p. 1411–1417.

37. Simonova, R., Bartosova, L., Chudy, P., et al. Nine kindreds of familial sticky platelet syndrome phenotype. Clin Appl Thromb Hemost, 2013, 19(4), p, 395–401.

38. Sokol, J., Biringer, K., Skerenova, M., et al. Platelet aggregation abnormalities in patients with fetal losses: the GP6 gene polymorphism. Fertil Steril, 2012, 98(5), p. 1170–1174.

39. Sokol, J., Biringer, K., Skerenova, M., et al. Activity of coagulation factor XI in patients with spontaneous miscarriage: The presence of risk alleles. J Obstet Gynaecol, 2014, 17, p. 1–4.

40. Sokol, J., Biringer, K., Skerenova, M., et al. Different models of inheritance in selected genes in patients with sticky platelet syndrome and fetal loss. Semin Thromb Hemost, 2015, 41(3), p. 330–335.

41. Tranquilli, A. Thrombophilia. In Tech Europe. Rijeka: 2011, p. 226.

42. Verspyck, E., Borg, JY., Le Cam-Duchez, V., et al. Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004, 113, p. 36–40.

43. Visser, J., Ulander, VM., Helmerhorst, FM., et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost, 2010, 105, p. 295–301.