Znovu objevený Theodor Boveri a jeho nadčasové úvahy o vzniku maligních nádorů

S geniálními experimentátory schopnými domyslet a zobecnit své výsledky se setkáváme velice zřídka. Obyčejně co se vymyslí dnes, je zítra zapomenuto. Jsou však výjimky, mezi něž patří Theodor Boveri, zoolog a embryolog, který po celý život pracoval s ježovkami a věnoval se zvláště cytogenetickému studiu oplození. Své výsledky potom zobecňuje a promyšleně vztahuje na vznik maligních nádorů, a to v eseji skromně nazvané „Zur Frage der Enstehung der maligner Tumoren“ (K otázce vzniku maligních nádorů) vydané v roce 1914. Jeho americká manželka ji po 25 letech přeložila do angličtiny, čímž Boveriho uvedla do obecného povědomí. Sudičky knize určily známý osud originálních děl: nejdříve odmítnutí, později jen částečné pochopení – v tomto případě uznání somatické mutace a její role ve vzniku nádorů – a nakonec téměř glorifikace představované novým vydáním v Cold Spring Harbor Laboratory Press v roce 2008, který patří k nejprestižnějším vydavatelstvím knih z tematické oblasti molekulární biologie.

O co se v této knize jedná? Při cytogenetickém pozorování oplození vajíčka ježovky si Boveri povšiml, že normální vývoj embrya závisí na tom, zda vajíčko bylo oplodněno jednou spermií nebo dvěma (dispermií), případně i několika spermiemi (polyspermie). V posledních dvou případech mnohotného oplození dochází k anomálním mitózám, neboť zásluhou nadbytečných spermií se vajíčku dostanou i nadbytečné centrioly, způsobující vznik dalších mitotických pólů vedoucích k abnormálnímu dělení chromozomů. Mnohotné oplození není jedinou cestou, jak dochází ke vzniku anomálních mitóz. Takové mitózy lze navodit i mechanickými zásahy jako stlačením, teplotními šoky, poškozením a dalšími, které se dnes shrnují pod názvem stress faktory. Přitom Boveri precizně definuje, že valná část potomstva anomálně se dělících buněk zahyne, ale jen náhodou některé z nich přežijí a změní chování buňky.

A zde se Boveri dostává k nádorům, v jejichž genezi podtrhuje roli anomálních mitóz. Správně konstatuje, že jejich výskyt se zvyšuje zásluhou chronického dráždění a stárnutí. Nádorovou změnu buňky chápe jako náhodný proces, loterii. Všímá si osudu dispermických vajíček a pozoruje, že z nich vzniklé blastuly ztrácejí normální buněčnou adhezivitu a vytvářejí kupky sférických buněk, které mu připomínají medulární karcinom. Má to své důsledky i pro zárodečný vývoj, kde dochází k řadě anomálií.

Na základě domyšlení výsledků své experimentální práce a studia onkologické literatury dospěl k závěru, že jeho pozorování mají dopad i pro porozumění cest vedoucích k nádorovému zvratu buňky. Postuloval, že určité nadbytečné chromozomy, stejně jako ztráta určitých párových chromozomů, jsou těsně svázány s nádorovým procesem. Když tyto postuláty převedeme do hantýrky molekulární biologie, zjistíme, že nadbytečné chromozomy představují situaci, kdy dochází k aktivaci protoonkogenu na onkogen, a to mechanismem jeho znásobení (amplifikace), který byl experimentálně doložen. Ztráta obou párových chromozomů má též zcela jasné důsledky. To bylo nad slunce jasněji prokázáno Alfredem Knudsonem v případě Rb genu z rodiny genů potlačujících nádor (nesprávně antionkogenů). Knudson totiž prokázal, že když dojde ke ztrátě obou alel Rb genu, objeví se retinoblastom. K takové ztrátě může dojít třeba delecí Rb genu nebo, jak Boveri předvídal, ztrátou obou párových chromozomů nesoucích Rb gen (samozřejmě pokud taková ztráta není letální). Těmito úvahami Boveri vydláždil cestu ke dvěma Nobelovým cenám, jedna již byla udělena (za onkogeny) a druhá nejpravděpodobněji bude (za geny potlačující nádor).

Boveriho esej je plna originálních a hlubokých postřehů. Zamýšlí se i nad tím, že co vidíme v mikroskopu jako morfologické změny chromozomů je odrazem hlubších změn ve struktuře chromozomu. Zde ťal opět do živého, poněvadž komplexy mezi DNA a proteiny (obzvláště histony) představují kritickou oblast udávající tón pro vyjádření genetické informace.

Boveriho esej lze číst jako detektivní novelu, ale s tím rozdílem, že při její četbě je třeba myslet. Obsahuje celou řadu originálních úvah třeba o vzniku metastáz a přechodu od benigního k malignímu nádoru. Představuje vzor toho, jak promýšlet experimentální výsledky bez ohledu na limity oborů. Snad bude stimulem i pro zoology, kteří jsou najímáni na lékařská pracoviště jako pracanti nebo metodici a podpoří je na cestě k vlastní tvůrčí činnosti.

Jaká vlastně byla odezva Boveriho díla u nás? O Boverim jsem hovořil i na své sjezdové přednášce při příležitosti zasedání Evropské společnosti buněčné biologie v Praze. Na tuto přednášku zareagoval K. L. Manchester hezkými slovy a to, že jsem pro něj „zažehl jiskru řetězu objevů” – myslel tím samozřejmě Boveriho. Manchester také napsal první mně známou stať hodnotící Boveriho přínos z pohledu moderní doby. I moji profesorskou přednášku na 1. LF UK jsem zahájil citací z Boveriho eseje.

Když již komentuji události spjaté s osudy Boveriho díla (habent sua fata libelli), chci vyjádřit svůj obdiv prof. Kyře Michalové, která tím, že spojila cytogenetiku s vysoce citlivými metodami molekulární hybridizace DNA, ukázala a ukazuje, jak je cytogenetika potřebná a jak vede ke zcela novým výsledkům.

Poslední chválu Boveriho eseje si nechávám na konec. Nový překlad jejího německého originálu pořídil a komentáři, vycházejícími ze současných znalostí, opatřil sám Henry Harrin, Regius Professor of Medicine na Univerzitě v Oxfordu. V medicíně královské tituly zachovávají snad jen ve staré dobré Anglii.

prof. RNDr. Jan Svoboda, DrSc.

Ústav molekulární genetiky AV ČR

Vídeňská 1083, 142 20 Praha 4

e-mail: svoboda@img.cas.cz