Diabetes mellitus a srdeční selhání: úloha inhibitorů SGLT2

Souhrn

Inhibitory SGLT2 – glifloziny byly do klinické praxe uvedeny jako perorální antidiabetika, která působí mechanizmem zvýšeného vylučování glukózy močí pomocí blokády kotransportéru SGLT2, čímž je zabráněno zpětnému vstřebání glukózy v ledvinách. První velká ukončená klinická studie EMPA REG outcome prokázala ale nejen efekt na diabetes mellitus, ale i efekt na snížení kardiovaskulárních příhod, především na snížení hospitalizací a mortality pro srdeční selhání. Současně se objevují informace, že inhibitory SGLT2 vedou i k redukci hmotnosti o 2–3 kg a snížení systolického krevního tlaku o 3–5 mm Hg. V roce 2017 prezentované studie CANVAS tyto informace potvrzují jak v prevenci hospitalizací pro srdeční selhání, tak pro snížení kardiovaskulárních příhod. Data z reálného života – tzv. CVD REAL průzkum u více než 300 000 nemocných z celého světa potvrzují pozitivní výsledky z klinických studií s glifloziny.

Kľúčové slová/Klíčová slova:
dapagliflozin, diabetes mellitus, empagliflozin, srdeční selhání, SGLT2

Úvod

Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v České republice k 31. 12. 2013 hlášeno celkem téměř 900 000 diabetiků, z nichž je více než 800 000 klasifikováno jako diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Znamená to, že DM2T se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v České republice v průběhu posledních 30–35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků. Absolutní počet nemocných s DM2T narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro- tak makroangiopatii [10,21].

Za moderní přístup k léčbě diabetu určitě musíme považovat terapii, která bude účinná – zlepší hodnoty glykemie (hladiny krevního cukru), hodnoty glykovaného hemoglobinu (ukazatel kompenzace, který informuje o tom, jak je diabetes léčen), dále bude bezpečná (nezpůsobuje hypoglykemie, přibývání na váze a jiné problémy) a rovněž bude dobře tolerována pacientem.

Inhibitory SGLT2 – glifloziny

Glifloziny přinesly do léčby diabetes mellitus převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí.

Mechanizmus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se, jako cenný zdroj energie, kompletně vstřebává zpět do organizmu [5,9]. V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný takzvaný kotransportér SGLT2, který „posílá“ zpět do oběhu 90 % glukózy. O vstřebání zbývajícího množství se stará kotransportér SGLT1, který je přítomen i v jiných orgánech, především ve střevech (schéma 1). Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta, protože pacient nadbytečný cukr vyloučí močí.

Glifloziny představují léčbu, která funguje zcela nezávisle na inzulinu nebo jeho receptorech, což je v klinické praxi velmi důležité [16]. Z dosavadních zkušeností víme, že tyto léky snižují glykovaný hemoglobin průměrně o 6–8 mmol/mol (nebo 0,6–0,8 %), to znamená přibližně stejně jako ostatní moderní typy léků. Glifloziny snižují hyperglykemii a druhotně tak příznivě ovlivňují betabuňky ve slinivce břišní, které produkují inzulin nezbytný ke zpracování cukrů v těle. Rovněž zprostředkovaně příznivě ovlivňují citlivost na inzulin a produkci cukrů játry. Tento účinek byl pozorován jak při léčbě samotným gliflozinem, tak i v kombinaci s jinými antidiabetiky. Jejich obrovskou výhodou je možnost ovlivnění diabetu u pacientů s delším trváním diabetu, u nichž je v průběhu let stále náročnější dosáhnout žádané kompenzace cukrovky a kontroly glykemie. Kromě snížení glykemie na lačno, glykemie po jídle a snížení glykovaného hemoglobinu dosahují glifloziny též snížení hmotnosti pacientů, a to o 2–3 kg. Důležité je, že se jedná skutečně o úbytek tukové tkáně a nikoli tekutin a úbytek hmotnosti přetrvává dlouhodobě. Doložen byl také vliv gliflozinů na krevní tlak, dapagliflozin snižuje systolický krevní tlak o 3–5 mm Hg, diastolický pak o něco méně. Velmi důležitá je i bezpečnost, především riziko hypoglykemie je u gliflozinů velmi nízké.

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskusí a především velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Uroinfekce však nejsou ve srovnání s placebem významně častější, více se vyskytují u žen, hlavně v počátku léčby, nicméně dobře reagují na léčbu. Některé práce naznačují, že riziko infekcí snižuje pravidelná a dostatečná hygiena.

Při léčbě glifloziny je třeba pamatovat na možnost atypického obrazu diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza je závažnou komplikací diabetu, která je způsobena nízkou hladinou inzulinu v krvi a bývá obvykle provázena vysokou hladinou cukru v krvi. Vzácné případy tohoto stavu, včetně život ohrožujících, se objevily i u pacientů užívajících SGLT2 k léčbě DM2T. Některé z popsaných případů probíhaly atypicky – hladina cukru byla zvýšena jen mírně.

Studie s empagliflozinem

Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a vyvolala nejen kladné ohlasy, ale i řadu diskusí [12,14,22,24]. Studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů ze 42 zemí světa s DM2T s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Pacienti užívali v kombinaci se standardní terapií 1krát denně perorálně buď 10 mg, nebo 25 mg empagliflozinu, nebo placebo. Standardní terapie zahrnovala kromě léčiv snižujících glykemii i antihypertenziva a hypolipidemika. Primárním sledovaným cílem byl výskyt úmrtí v důsledku kardiovaskulárních onemocnění a dále výskyt nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody. Z celkového počtu zúčastněných dokončilo studii více než 97 % pacientů.

Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku kardiovaskulárních onemocnění a výskyt nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na kardiovaskulární choroby o 38 % (schéma 2). Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání o 35 % (graf 1). Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a empagliflozinem v incidenci diabetické ketoacidózy a zlomenin. Empagliflozin prokázal signifikantní snížení kardiovaskulárního rizika a mortality u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Z obecného hlediska je na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME možné uvažovat i o tom, že velké množství diabetiků má nepoznanou kongesci a že včasné odvodnění, bez ohledu na hypoglykemický efekt, přinese prospěšný účinek na snížení výskytu srdečního selhání i celkové KV-mortality [17].

Studie s dapagliflozinem

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii zvýšením glykosurie [6,7]. Účinkuje tedy nezávisle na funkci B-buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie [8,23]. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a krevní tlak. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

V roce 2016 publikovali rozsáhlou metaanalýzu Sonesson et al [18]. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM2T, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV-rizika včetně KV-onemocněni (KVO) v anamnéze, různého věku a s dalšími KV-rizikovými faktory. V další analýze bylo porovnáváno KV-riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před hlavními srdečními příhodami (Major Adverse Cardiac Events – MACE), a pacientů bez těchto epizod. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomoci Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM2T, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV-rizika, včetně KV-onemocněni (KVO) v anamnéze. V další analýze se porovnávalo KV-riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před MACE, a pacientů bez této epizody. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie.

Do uvedené metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 9 339 pacientů; 5 936 užívalo dapagliflozin v dávkách 2,5–10 mg (6 668 paciento-roků) a 3 403 kontrolní látku (3 882 paciento-roků). Dapagliflozin není spojen se zvýšeným KV-rizikem a výsledky dále naznačují možný příznivý účinek jak v celkové populaci (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,77; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,54–1,10 pro MACE), tak u pacientů s KVO v anamnéze (HR 0,80; 95%, CI 0,53–1,22), graf 2. Tyto nálezy se shodně opakovaly u pacientů s různými stupni KV-rizika včetně věku, počtu a typu příhod spojených s KVO v anamnéze i podle počtu přítomných faktorů KV-rizika. U pacientů, kteří prodělali epizodu hypoglykemie, nebylo rovněž prokázáno zvýšení rizika výskytu MACE oproti těm, u nichž nebyla taková epizoda zaznamenána.

Na základě výsledků lze předpokládat možnost příznivého účinku na KV-systém, který odpovídá multifaktorovému příznivému ovlivnění KV-rizikových faktorů, jež bylo popsáno v souvislosti s inhibitory SGLT2 [4].

Další studie s glifloziny

V letošním roce byly publikovány výsledky studie CVD REAL [11]. Jednalo se o sběr dat z medicínských záznamů a národních registrů v 6 zemích světa – Spojené státy americké, Norsko, Dánsko, Švédsko, Německo a Velká Británie. Pro statistické zpracování bylo použito „propensity score“. Jako primární cíl byly sledovány hospitalizace pro srdeční selhání a mortalita (mortalita nebyla uvedena v datech z Německa). Celkově bylo zavzato 309 056 nemocných s novou léčbou DM2T, z toho 154 528 na inhibitorech SGLT2 a stejný počet na jiných antidiabeticích. Z inhibitorů SGLT2 byl nejčastěji předepisován kanagliflozin (53 %), dapagliflozin (42 %) a empagliflozin (5 %). Rozložení těchto léků podle zemí ukazuje graf 3. Z grafu je patrné, že v Evropě převládá dapagliflozin, v USA kanagliflozin. Základní charakteristika obou skupin se nelišila – průměrný věk 57 let, 68 % tvořily ženy, potvrzené kardiovaskulární onemocnění mělo 20 % nemocných, antihypertenzní léčbu mělo 80 % nemocných a 79 % užívalo v kombinaci metformin, 38 % sulfonylureu, 32 % DPP4 inhibitory, asi 30 % GLP1-agonisty a 29 % inzulin – tedy velmi intenzivní léčba hypertenze i diabetes mellitus. Celkově se vyskytlo 961 hospitalizací pro srdeční selhání, 1 334 úmrtí a 1 983 úmrtí nebo hospitalizací za celkem 190 164 pacientských let sledování. Hlavní výsledky ukazuje schéma 3 a schéma 4. Z grafů je patrné že oba primární cíle – hospitalizace pro srdeční selhání i mortalita – byly nižší po inhibitorech SGLT2 než po jiných antidiabeticích.

Na 77. kongresu Americké diabetologické společnosti v San Diegu v červnu 2017 byly prezentovány výsledky studií CANVAS a CANVAS R [24]. Obě studie zahrnuly 10 142 pacientů s DM2T, průměrného věku 63 let, průměrného trvání diabetu 13,5 roku s glykovaným hemoglobinem 58–91 mmol/mol. Jednalo se o méně kardiovaskulárně rizikové pacienty než ve studii EMPA-REG OUTCOME, pouze zhruba dvě třetiny prodělaly kardiovaskulární příhodu. Glykovaný hemoglobin poklesl ve skupině léčené kanagliflozinem o 0,58 %, hmotnost o 1,6 kg a systolický krevní tlak o 3,9 mm Hg. Kanagliflozin snížil složený kardiovaskulární cíl (nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP a kardiovaskulární úmrtí) o 14 % a ke snížení renální insuficience došlo o 40 %. Hospitalizace pro srdeční selhání byly při léčbě kanagliflozinem o 33 % sníženy (graf 4). Jako vedlejší nežádoucí výsledek byly amputace dolních končetin, které byly v placebové větvi 3,4 případů na 1 000 pacientských roku a v léčené větvi 6,3, tedy téměř dvojnásobné [25].

Závěr

V běhu jsou další multicentrické studie s dapagliflozinem DECLARE a DAPA-HF a empagliflozinem EMPEROR, která sledují nemocné se srdečním selháním s onemocněním diabetes mellitus i bez něj a jejich výsledky můžeme očekávat v blízké budoucnosti [26].

Glifloziny hradí zdravotní pojišťovny v České republice od srpna 2014 a dosavadní zkušenost s touto terapií má nyní již více než 50 tisíc českých diabetiků, celosvětově glifloziny užívá více než milion pacientů.

V České republice jsou k dispozici přípravky FORXIGA (dapagliflozin), JARDIANCE (empagliflozin), INVOKANA (kanagliflozin) a přípravky, které obsahují tyto účinné látky v kombinaci s metforminem (XIGDUO – metformin + dapagliflozin, VOKANAMET metformin + kanagliflozin a SYNJARDY – metformin + empagliflozin).

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce: 10. 12. 2017

Prijaté po recenzii/Přijato po recenzi: 25. 1. 2018

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. www.fnbrno.cz

E-mail: j.spinar@med.muni.cz

www.fnbrno.cz