Praktické zkušenosti s léčbou venetoklaxem + azacitidinem u pacientů s AML
Studie VIALE-A prokázala prodloužení OS u starších a křehkých pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) po přidání venetoklaxu k azacitidinu. Vlastní zkušenosti s touto léčbou u pacientů IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové potvrzují, že máme k dispozici účinnou strategii pro indukční léčbu křehkých a starších nemocných s AML. Ta zároveň představuje alternativu pro mladší pacienty, kteří nemohou podstoupit intenzivní chemoterapií. Mnohdy totiž umožňuje jejich zařazení do transplantačního programu. Příznivé výsledky z hlediska OS byly zjištěny u pacientů s časnou i pozdní odpovědí na léčbu venetoklaxem + azacitidinem. K dosažení maximálního efektu je vhodné podat 3, lépe 4 léčebné cykly.
Přínos přidání venetoklaxu k azacitidinu v léčbě AML
Studie VIALE-A, do níž byli zaraženi pacienti s akutní myeloidní leukémií (AML) starší 75 let nebo kteří nemohli dostat intenzivní indukční terapii, ukázala příznivé výsledky při přidání venetoklaxu k azacitidinu, a to u de novo i sekundárního typu AML. Medián celkového přežití (OS) dosáhl u de novo AML 14,1 měsíce při léčbě venetoklaxem + azacitidinem v porovnání s 9,6 měsíce při podávání placeba + azacitidinu (poměr rizik [HR] 0,67; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,51–0,90), u sekundární AML pak 16,4 vs. 10,6 měsíce (HR 0,56; 95% CI 0,35–0,91). Přínos přidání venetoklaxu k azacitidinu byl zjištěn i u pacientů s mutacemi FLT3 (kompletní remise [CR] nebo kompletní remise s neúplnou úpravou krevního obrazu [CRi] u 72 vs. 36 %; p = 0,021), IDH1/2 (CR či CRi u 75 vs. 11 %; p < 0,001), TP53 (CR či CRi u 55 vs. 0 %; p < 0,001) a NPM1 (CR či CRi u 67 vs. 24 %; p = 0,012).1
Indukční léčba AML
Medián OS starších a křehčích pacientů s AML ovšem ani při této léčbě není optimální. I tyto nemocné však lze rozdělit do podskupin. Pokud není u pacienta s AML vhodná intenzivní léčba, rozhodujeme se o možnosti podávání kombinace venetoklax + azacitidin, a to podle přítomnosti komorbidit, výkonnostního stavu, zázemí pacienta, předpokládané compliance s léčbou i rizikového profilu AML. Další možnosti zahrnují zařazení do klinické studie, podávání cytarabinu v nízké dávce, hydroxykarbamidu, glasdegibu, azacitidinu nebo symptomatický přístup.
Pacienty s terapií venetoklaxem + azacitidinem léčíme buď do progrese onemocnění, nebo do nezvládnutelné intolerance, u některých z nich, především u mladších jedinců, je však možná přemosťující léčba k alogenní transplantaci hematopoetických buněk.
Venetoklax v léčbě AML v praxi
Venetoklax v kombinaci s hypomethylační látkou je indikovaný v léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii. V kombinaci s azacitidinem je u těchto nemocných hrazen, pokud dosud nebyli léčeni hypomethylačními látkami, po schválení na paragraf 16, a to do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity.2
U pacientů s AML léčených kombinací venetoklax + azacitidin se provádí vyšetření kostní dřeně před zahájením léčby, poté vždy po 1. cyklu a následně individuálně. Léčebné schéma zahrnuje podávání azacitidinu v dávce 75 mg/m2 prvních 7 dní a venetoklaxu 400 mg/den (s prevencí syndromu nádorového rozpadu) po dobu 28 dní každého 28denního cyklu. Dávka venetoklaxu se snižuje na 200 mg/den při současném podávání středně silného inhibitoru CYP a na 100 mg/den při podávání silného inhibitoru CYP, jako jsou například vorikonazol či posakonazol. Dosaženo je tak stejného terapeutického efektu.
Dle potřeby se podává růstový faktor G-CSF. V případě výskytu cytopenie (absolutní počet neutrofilů < 0,5 × 109/l, počet trombocytů < 25 × 109/l) se u pacientů s dosažením CR podává G-CSF a odkládá se další cyklus léčby na dobu po zmírnění cytopenie na stupeň 1–2. Pokud není CR dosaženo, zahájí se léčba venetoklaxem + azacitidinem bez redukce, jedná-li se o 2. cyklus, s redukcí azacitidinu na 5 dnů, jde-li o 3. cyklus, a s redukcí azacitidinu na 5 dnů a venetoklaxu na 21 dní, pokud jde o pozdější cykly.
Zkušenosti s venetoklaxem v léčbě AML ve FNHK
Soubor pacientů s AML léčených venetoklaxem na IV. interní hematologické klinice LF UK a FN Hradec Králové zahrnuje 21 mužů a 11 žen. Medián jejich věku činí 72 let (rozmezí 33–81 let), přičemž 66 % pacientů je starších 70 let. De novo onemocnění má 75 % pacientů, sekundární AML 9,4 % a R/R AML 15,6 %. Příznivé riziko bylo zjištěno u 3,6 % pacientů, střední u 46,9 %, nepříznivé u 37,5 %, u ostatních nebylo riziko stanoveno.
Obr. ukazuje celkové přežití pacientů v tomto souboru. Zajímavým výsledkem je srovnatelné OS u pacientů starších i mladších 70 let. OS bylo dle očekávání výrazně delší, pokud pacient dosáhl CR nebo CRi. CR/CRi dosáhlo 14 pacientů včetně 2 s R/R AML.
Obr. Celkové přežití u souboru pacientů s AML léčených venetoklaxem + azacitidinem v běžné praxi na IV. interní hematologické klinice LF UK a FNHK
Čas do dosažení odpovědi na venetoklax + azacitidin
Nejvyššího podílu CR/CRo bylo dosaženo po 1. cyklu léčby, přičemž později než po 4. cyklu léčby už byla pravděpodobnost dosažení CR/CRo velmi malá. Tyto zkušenosti z praxe odpovídají výsledkům studie VIALE-A. Z 286 pacientů v rameni s kombinací venetoklax + azacitidin dosáhlo CR/CRi 190 (66 %). Doba do první CR/CRi se mezi pacienty významně lišila. Ze 190 s CR/CRi dosáhlo této odpovědi 65 % v 1. cyklu a dalších 11 % ve 2. cyklu (tj. 76 % s časnou odpovědí v 1. či 2. cyklu). Ze 46 pacientů s pozdní odpovědí dosáhlo CR/CRi 74 % pacientů ve 3. či 4. cyklu, 9 % v 5. či 6. cyklu a 11 % ve ≥ 7. cyklu.3
OS bylo podobné u pacientů s časnou i s pozdní odpovědí na léčbu venetoklaxem + azacitidinem (24,4 měsíce, resp. medián nedosažen) a bylo výrazně delší než u pacientů bez CR/CRi (2,3 měsíce).3
Závěr
Dnes již máme k dispozici účinný lék pro indukční terapii křehkých a starších nemocných s AML. Také u mladších pacientů, kteří nemohli být léčeni intenzivní chemoterapií, je tento režim účinnou alternativou s velmi dobrými výsledky a umožňuje zaražení do transplantačního programu. Příznivé výsledky z hlediska OS byly zjištěny u pacientů s časnou i pozdní odpovědí na léčbu. K dosažení́ maximálního efektu je vhodné podat 3, lépe 4 léčebné cykly. Velmi často jsou léčeni starší lidé, kteří mají řadu dalších zdravotních problémů. Je třeba počítat s tím, že tato skupina pacientů je výjimečně náročná na komunikaci a vyžaduje více času a trpělivosti při vedení terapie.
prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Literatura:
1. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2020; 383 (7): 617–629.
2. SPC Venclyxto. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/venclyxto-epar-product-information_cs.pdf
3. Jonas BA, Wei AH, Recher C et al. Timing of response with venetoclax combination treatment in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2022 Aug; 97 (8): E299–E303.
