Podávání hořčíku u vybraných neurologických onemocnění a postavení přípravku Magnosolv v neurologii

Úvod

Hořčík (Magnézium, Mg) je druhým nejdůležitějším intracelulárním kationtem vedle kalia a pátým nejdůležitějším makroprvkem (Na, K, Ca, P). V lidském těle je kolem 20–30 g čistého Mg, přičemž kosti představují největší zásobárnu Mg pro srdce, sval, nervový systém a játra. Dostatečná hladina magnézia chrání buňky před hypoxií, ve svalu brzdí uvolňování acetylcholinu (a proto působí relaxačně) a spolu s kalciem snižuje také excitabilitu svalové a nervové membrány. Fyziologická potřeba Mg dle RDA (recommended dietary amounts) je 6mg/kg tělesné hmotnosti, to znamená u 70 kg vážícího člověka až do 500 g/den čistého Mg. V exponovaných životních periodách, jako jsou gravidita, laktace, puberta, menopauza, stres, se potřebná dávka Mg může ještě zvyšovat. Uvedenou denní dávkou se myslí čisté Mg, nikoliv váha použité soli (např. v lg Mg laktátu je asi jen 13 % čistého Mg). Krytí potřeby Mg potravou je velmi nespolehlivé, obsah Mg v potravinách kolísá podle obsahu v půdě a je známo, že tento obsah je deficitní (Steidl, 2001). Bylo zjištěno, že kraje chudé na Mg v půdě mají větší výskyt úmrtí na kardiovaskulární choroby a také vyšší výskyt nádorových onemocnění.

Klinické příznaky nedostatku magnézia

I když se mezi klasická klinická trias nedostatku Mg řadí typicky anxieta, insomnie a únava, v praxi se můžeme setkávat s celou řadou různorodých symptomů, které lze rozdělit do několika skupin (Steidl, 2001):

1. Neurologické: cerebrální forma: neurastenie, deprese, epilepsie, cefalea neurotická i migrenózní, závratě, neschopnost koncentrace, dyspnoe, tíže na hrudníku, astmatické potíže, mdloby, kolapsové stavy, šlachosvalová hyperreflexie, Chvostkův (klepnutí na arcus zygomaticus– stah ústního koutku) a Troemnerův (porodnická ruka při stažení paže manžetou tonometru na 5 minut) příznak, tremor rukou, delirium tremens u chronického alkoholizmu, opakované transitorní ischemické ataky (TIA).
2. Svalově tetanická forma: parestezie na horních i dolních končetinách bilaterální i unilaterální (cave v diferenciální diagnóze syndrom karpálního tunelu), tuhost prstů, mravenčení i kolem úst, křeče (rybí ústa, křeče v maseterech vyvolávající obtíže při mluvení, kousání, porodnická ruka, křeče v lýtkách, v šíji – tenzní bolesti hlavy), potíže při polykání, globus hystericus (pocit koule v krku), karpopedální spasmy, vertebrogenní potíže.
3. Vaskulokardiální forma: stenokardie a tlak na hrudi nezávisle na námaze, pseudoanginózní potíže, vynechávání srdce – extrasystoly, tachykardie, arteriální hypotenze, akrogelidita, sklon k trombózám.
4. Gastrointestinální: křeče sfinkterů, laryngospazmus, kardiospazmus, pylorospazmus, žlučníkové potíže, břichabol u dětí, bolestivé křeče v břiše, střevech, žaludku.
5. Gynekologická forma: uterus iritabilis, pelvipathia spastica, premenstruální syndrom, výrazné menstruační potíže, trombembolické příhody při užívání kontraceptiv aj.

Magnézium v profylaxi migrény

Magnézium (Mg) hraje důležitou roli v patogenezi migrény. Nízké hladiny Mg vyvolávají vazokonstrikci mozkových tepen, zvyšují agregaci krevních destiček, snižuji účinek prostacyklinem zprostředkované relaxace hladké svaloviny cév (Nadler et al., 1987) a podporují uvolnění serotoninu a potencují tak jeho vazoaktivní působení (Altura et al., 1980). Kromě toho, nízké hladiny Mg zvyšují citlivost N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů ke glutamátu a usnadňují tak šíření kortikální deprese (Mody et al., 1987). Řada předchozích studií přinesla jasné důkazy o snížení krevních hladin Mg u pacientů s migrenosní cephaleou (Gallai et al., 1993; Mauskop et al. 1993; Sarchielli et al., 1992; Schoenen et al., 1991) a také randomizované kontrolované studie s užitím magnézia u migrény přinesly pozitivní důkazy o jeho profylaktickém působení. První randomizovaná kontrolovaná studie u prevence migrény zahrnovala 20 pacientek trpících menstruační migrénou, u kterých bylo podávání 360mg Mg dvakrát denně spojeno s významnou redukcí četnosti migrenosních atak (Facchinetti et al., 1991). V další randomizované, placebem-kontrolované studii (Peikert et al., 1996), užívalo 81 dospělých žen denně 600mg (24 mmol) Mg (trimagnesium dicitrate) nebo placebo, přičemž na aktivní léčbě došlo k 41,6% redukci migrenosních atak ve srovnání s 15,8% redukcí u placeba (p < 0,05). Mezi 9.-12. týdnem studie bylo zaznamenáno u 52 % pacientů minimálně 50% snížená počtu záchvatů a ve srovnání s kontrolní skupinou byl léčebný efekt podávání magnézia významný již během 2.fáze studie (5.-8. týden). Ve studii Wanga et al. (2003) bylo podáváno 9 mg/kg Mg oxidu dětem ve věku 3-17 let. Přibližně tři čtvrtiny subjektů dokončilo studii s významným trendem k redukci počtů dnů s bolesti hlavy v aktivně léčené skupině ve srovnání s placebem. V recentní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (Köseoglu et al. 2008) byl hodnocen profylaktický účinek orálně podávaného magnézia (magnesium citrát) u pacientů s migrénou bez aury pomocí klinického hodnocení, zrakových evokovaných potenciálu a jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT) před a po 3 měsících léčby. U 30 pacientů, kterým bylo podáváno magnézium, došlo po 3 měsících léčby k významnému snížení frekvence a tíží migrénosních záchvatů a k redukci P1 amplitudy ve vizuálních evokovaných potenciálech ve srovnání s 10 pacienty na placebu (p < 0,001). Kromě toho bylo zaznamenáno významné zvýšení průtoku krve v inferolaterální frontální (p < 0,001) a temporální oblasti (p=0,001) a insule (p<0,01), zatímco žádné změny kortikálního průtoku krve nebyly pozorovány u placeba. Tyto výsledky ukazují, že hořčík je prospěšným preparátem v profylaxi migrény prostřednictvím působení na oba, tj. vaskulární i neurogenní mechanismy tohoto onemocnění.

Podávání magnézia u epilepsie

Je známo, že magnézium (Mg2+) se podílí na řadě pre- a post-synaptických dějů, které regulují dráždivost centrálního nervového systému (Pitkänen, 2002), a že tyto účinky jsou zprostředkovány prostřednictvím napěťově-závislé blokády NMDA receptorů. Regulační vliv Mg na neuronální dráždivost může zahrnovat také jeho interferenci s kalciem-zprostředkovaným uvolňováním neurotransmiterů a pálením kortikálních neuronů (Chollet et al., 2001). Tím bývají také vysvětlovány antikonvulzivní vlastnosti a působení magnézia tj. zvýšení záchvatového prahu (Krauss et al., 1989). Podávání magnézia se ukázalo jako bezpečné, efektivní a levné u prevence záchvatů u žen s pre-eklampsií a je považováno za léčbu volby při eklampsii (Euser et al., 2009). Magnézium je také účinné při kontrole záchvatů spjatých s podmínkami glutamátem-zprostředkované neurotoxicity s vysokým rizikem symptomatických záchvatů, jakým je kupříkladu hypoxicko-ischemická encefalopatie (Ginsberg, 2008). Některé studie uvádějí, že nízká hladina sérového hořčíku je příčinou některých epilepsií (Johnston, 1996; Benga et al., 1998). Yamamoto et al. (2003) uvádí, že děti s epileptickými záchvaty vykazují významně nižší koncentrace Mg v mozkomíšním moku ve srovnání se stejně starými dětmi. Navíc nedávna, randomizovaná, otevřená studie prokázala, že kombinovaná léčba ACTH s magnéziem je významně účinnější než léčba samotným ACTH u infantilních spasmů (Zou et al., 2010). V animálních modelech epilepsie se navíc ukazuje, že orálně podávané vysoké dávky magnézia významně zvyšují účinnost standartních antiepileptik (Dhande et al., 2009). Výsledky řady publikovaných studií i mnoha nepublikovaných sdělení tedy ukazují, že orálně podávané magnézium má díky svému výbornému bezpečnostnímu profilu, nesedativním vlastnostem, rychlému nástupu účinku a snadno dostupnému antidotu (kalcium gluconate) pevné a nezastupitelné místo v komplexním managmentu léčbě epilepsie.

Magnézium v léčbě latentní tetanie

Tetanie (často v neurologii popisovaná jako tetanický syndrom) je stav zvýšené dráždivosti (hyperiritability) nervosvalového ústrojí (případně snížený práh drážidvosti nervového systému), vyvolaný nejčastěji poklesem hladiny ionizovaného vápníku v krvi nebo alkalózou. Projevuje se buď sklonem ke křečím (to je forma latentní), nebo různými křečovými stavy (forma manifestní). U metabolická tetanie je v popředí hypokalcémie (např. u hypo-parathyreozy, poruch vstřebávání vápníku) nebo alkalóza (při zvracení, většímu přívodu alkálií, intoxikacích). Dnes se za nejvýznamnější udává deficit magnézia (Durlach, 1980). Neurogenní tetanie (označována též jako spazmofilie) se vyskytuje nejčastěji jako funkční porucha (vegetativně labilní jedinci, snížená adaptace na zátěžové situace a stres, hyperventilace při psychické nebo fyzické zátěži). I při těchto funkčních poruchách se sekundárně uplatňují metabolické vlivy (hlavně deficit Mg, respirační alkalóza při hyperventilaci, aj.) (Galland, 1985). Jsou známy studie, kdy při zvláště chronické stresové situaci uvolněním katecholaminů dochází ke zvýšenému vylučování Mg močí, k následné hypomagnezémii a ta vede k projevům tetanické ataky. Tak se mohou psychogenní příčiny konvertovat na biochemické. Incidence onemocnění je značná, tito nemocní patří do pravidelného kontingentu obvodních lékařů, ale také interních, neurologických, psychiatrických a i jiných ambulancí, tak jak to odpovídá povaze potíží v jednotlivých případech. Od osmdesátých let je pozorován neustálý nárůst počtu těchto nemocných, zčásti také z důvodů zlepšení diagnostických kriterií, zvláště zavedením rutinního elektromyografického (EMG) a biochemického vyšetření hladin Mg v krvi. Častěji jsou postiženy ženy než muži, téměř vždy však jde o mladé jedince nejčastěji mezi 20–30 lety věku. Lékem volby z hlediska chronické profylaxe je orálně podávané magnézium, které rychle vede k úlevě od doprovodných příznaků latentní tetanie a obnovuje běžné činnosti života pacientů (Durlach, 1981; Classen et al., 1986; Eisinger 1987; Fehlinger, 1990). Zajímavým faktem, který se dostává stále častěji do popředí, je způsob stanovovaní deficitu magnézia při suspekci na latentní tetanii či jiné stavy spojené s nedostatkem hořčíku. Ukazuje se totiž, že stanovení sérového magnézia není spolehlivým ukazatelem jeho deficitu. Jde totiž o zjišťování hladiny extracelulárního Mg, která je v séru velmi stabilní a zajištěn několika mechanizmy a to kalcitoninem, parathormonem, vylučovací schopností ledvin. I při nedostatku Mg v těle může být udržována hladina sérového Mg na normální hranici. Proto ke zjišťovaným poruchám sérových hladin dochází obvykle teprve při akutním metabolickém rozvratu. Vyšetřování intracelulárního Mg v erytrocytech je mnohem spolehlivější, protože ukazuje na koncentraci Mg v buňce, ovšem i v tomto případě hrozí falešný výsledek testu, zejména není-li materiál zpracován bezprostředně po odebrání (možný únik Mg z erytrocytů do séra). Třetí možností je sledovat vylučování Mg v moči za 24 hodin. Je-li Mg v těle nedostatek, ledviny jej automaticky zadržují a naopak, je-li hladina Mg v séru nadnormální, např. při i. v. rychlé aplikaci, ledviny jej ihned vylučují. Proto odpad Mg v moči je závislý na těchto okolnostech. Nízký obsah Mg ve vzorku moče svědčí pro jeho nedostatek, při nadměrném vylučování může jít o vylučovací poruchu ledvin nebo zvýšený přísun Mg při léčbě Mg solemi. Je třeba proto porovnat výsledky močového, sérového i erytrocytárního magnezia. Nejspolehlivější metodou vyšetření Mg je atomová absorpční spektrofotometrie, nicméně přístrojů pro vyšetření je však poměrně málo k dispozici pro jejich značnou pořizovací cenu i speciální obsluhu. Z těchto důvodů je proto nutné mít na paměti, že i v případě, že sérová hladina magnézia spadá do rozsahu „normálních“ hodnot, může se klinicky pořád jednat o stav hypomagnézie.

Shrnutí

Přípravek Magnosolv obsahuje 365 mg (15 mmol) ionizovaného (tudíž vstřebatelného) hořčíku a ve srovnání s jinými perorálními preparáty obsahujícími Mg představuje jeho nejúčinnější formu perorální suplementace. Z hlediska posouzení míry evidence důkazů pro jeho použití u neurologických nemocí je vhodné zohlednit skutečnost, že výzkumníci nejsou primárně motivování k organizování klinických experimentů a komparativních studií. V současné době existuje dostatečná evidence pro užívání magnézia v profylaktické terapii migrenosní cephaley, která je založená na výsledcích několika randomizovaných, kontrolovaných studií. Antiepileptické působení samotného Mg je dokumentováno především na animálních studiích, případových pozorováních a četných kasuistických sériích, superiorita jeho kombinovaného podávání v indikaci infantilních spasmů je pak potvrzena nedávnou randomizovanou, otevřenou studií. Podávání magnézia u latentní tetanie a jiných stavů zvýšené neuromuskulární dráždivosti je velice časté, nicméně z důvodů nízké výzkumné a ekonomické motivace schází v těchto indikacích evidence založená na důkazech randomizovaných, kontrolovaných studií a opírá se tudíž především o četná případová pozorování a kasuistické série.

MUDr. Martin Brunovský, Ph.D.

Neurologické odd., FN na Bulovce, Praha

Psychiatrické Centrum Praha a 3. LF UK Praha

e-mail: brunovsky@pcp.lf3.cuni.cz

13.6.2011, Praha

Literatura

<sub>1. Altura BT, Altura BM. Withdrawal of magnesium causes vasospasm while elevated magnesium produces relaxation of tone in cerebral arteries. Neurosci Lett 1980;20:323-7.
2. Benga GH, Benga I. Mg, Cu and Zn in blood and cerebrospinal fluid of epileptic children. J Neurochem 1998;71(Suppl 1):S11.
3. Chollet D, Franken P, Raffin Y, et al. Magnesium involvement in sleep: genetic and nutritional models. Behav Genet 2001;31:413-25.
4. Classen HG, Achilles W, Bachem. MG et al. Magnesium: Indications concerning diagnosis and treatment in man. Magnesium Bul 1986;8:117-21.
5. Dhande PP, Ranade RS, Ghongane BB. Effect of magnesium oxide on the aktivity of standard anti-epileptic drugs against experimental seizures in rats. Indian J Pharmacol. 2009;41(6):268-72.
6. Durlach J. Clinical aspects of chronic magnesium deficiency. In: Cantin M, Seelig MS, eds. Magnesium in Health & Disease, New York: Spectrum, 1980:883-909.
7. Durlach J. Chronic magnesium deficit, tetany and neuro-vegetative dystonia. Magnesium Bul 1981;3(la):121-36.
8. Eisinger J. Repetitive electromyographic activity, spasmorhythmia and spasmophilia. Magnesium 1987;6:65-73.
9. Euser AG, Cipolla MJ. Magnesium sulfate for the treatment of eclampsia: a brief review. Stroke 2009;40:1169-1175.
10. Facchinetti F, Sances G, Borella P, Genazzani AR, Nappi G. Magnesium prophylaxis of menstrual migraine: effects on intracellular magnesium. Headache 1991;31:298-301.
11. Fehlinger R. Therapy with magnesium salts in neurological disease. Magnesium Bull 1990;12:35-42.
12. Gallai V, Sarchielli P, Morucci P, Abbritti G. Red blood cell magnesium levels in migraine patients. Cephalalgia 1993;13:94-8.
13. Galland L. Latent tetany-a cross-cultural confirmation. Magnesium 1985;4:204.
14. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008;55:363-389.
15. Johnston MV. Developmental aspects of epileptogenesis. Epilepsia 1996; 37(Suppl 1):S2-S9.
Köseoglu E, Talaslıoglu A, Gönül AS, Kula M. The effects of magnesium prophylaxis in migraine without aura. Magnesium Research 2008;21(2):101-8.
16. Krauss GL, Kaplan P, Fisher RS. Parenteral magnesium sulfate fails to control eletroshock and pentylenetetrazol seizures in mice. Epilepsy Res 1989;4:201-206.
17. Mauskop A, Altura BT, Cracco RQ, Altura BM. Deficiency in serum ionised magnesium but not total magnesium in patients with migraines. Possible role of ICa+/IMg2+ ratio. Headache 1993;33:135-8.
18. Mody I, Lambert JD, Heinemann U. Low extracellular magnesium induces epileptiform activity and spreading depression in rat hippocampal slices. J Neurophysiol 1987;57:869-88.
19. Nadler JL, Goodson S, Rude RK. Evidence that prostacyclin mediates the vascular action of magnesium in humans. Hypertension 1987;9:379-83.
20. Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257-63.
21. Pitkänen A. Drug-mediated neuroprotection and antiepileptogenesis: animal data. Neurology 2002;59(Suppl 5):S27-S33.
22. Sarchielli P, Coata G, Firenze C, Morucci P, Abbritti G, Gallai V. Serum and salivary magnesium levels migraine and tension- type headache. Results in a group of adult patients. Cephalalgia 1992;12: 21-7.
23. Schoenen J, Sianard-Gainko J, Lenaerts M. Blood magnesium levels in migraine. Cephalalgia 1991;11:97-9.
24. Steidl L. Magnezium donor zdraví a pohody. Interní medicína pro praxi 2001;4:150-152.
25. Wang F, Van Den Eeden SK, Ackerson LM, Salk SE, Reince RH, Elin RJ. Oral magnesium oxide prophylaxis of frequent migrainous headache in children: A randomized, double blind, placebo controlled trial. Headache 2003;43:601-10.
26. Yamamoto H, Murakami H, Kamyama N, Miyamoto Y, Fukuda M. Studies on cerebrospinal fluid ionized calcium and magnesium concentrations in convulsive children. Epilepsia 2003;44(Suppl 9):S59.
27. Zou LP, Wang X, Dong CH, Chen CH, Zhao W, Zhao RY. Three-week combination treatment with ACTH + Magnesium sulfate versus ACTH monoterapy for infantile spasms: A 24-week, randomized, open-label, follow-up study in China. Clin Ther 2010;32:692-700.</sub>