Nové terapeutické možnosti pro pacienty s hemofilií A a inhibitorem − zpráva ze satelitního sympozia

Význam profylaktické léčby u pacientů s hemofilií A a inhibitorem

V úvodní přednášce se prim. Blatný věnoval významu profylaktické léčby u pacientů s hemofilií A a inhibitorem. Inhibitor je nejzávažnější komplikací léčby hemofilie A, vyvine se přibližně u 30 % pacientů s těžkou formou hemofilie, kteří dříve nebyli léčeni (tzv. PUPs). Inhibitor je život ohrožující komplikace a současně snižuje kvalitu života.

Pro pacienty s hemofilií A a inhibitorem máme k dispozici imunotoleranční léčbu (ITI), jejímž cílem je eradikace inhibitoru, nemá však 100% účinnost. Pro zvládání krvácivých příhod či pro profylaxi krvácení jsou k dispozici pouze dva přípravky s bypassovou aktivitou, které jsou bezpečné a účinné, nicméně často nelze předem předpokládat jejich efekt. Léky musejí být v rámci profylaxe podávány intravenózně 3−14× týdně. Máme důkazy, že roční míra krvácení (ABR) může být snížena o 45−59 % při preventivním podávání rFVIIa nebo o 72,5 % při podávání aPCC. Nicméně i tak platí, že efekt bypassové terapie je vždy nižší než při léčbě hemofilie bez inhibitoru. Dle dat z Českého národního hemofilického registru (ČNHP) za rok 2017 je medián ABR při profylaxi cca 4× vyšší než u jedinců bez inhibitoru. Nelze než konstatovat, že bez účinné profylaxe je terapie osob s hemofilií a inhibitorem i v dnešní době srovnatelná s léčbou, která byla poskytována osobám bez inhibitoru v 90. letech 20. století.

Dle slov přednášejícího by cílem léčby hemofilie s inhibitorem měla být jeho eradikace a/nebo efektivní a bezpečná léčba srovnatelná účinností s profylaxí u hemofilie bez inhibitoru. Je nutno se soustředit na ty pacienty s hemofilií a inhibitorem, u kterých není ITI z jakéhokoliv důvodu indikovaná, na ty, u nichž ITI selhala (představují přibližně 20−30 % dětí, u dospělých je podíl větší), nebo osoby, u nichž nelze zajistit dostatečné zdroje pro ITI. Dále jsou to pacienti, u nichž má profylaxe bypassovými přípravky nedostatečný efekt nebo je jejich aplikace logisticky obtížná, například s ohledem na časté intravenózní podávání. Minimálně u těchto skupin pacientů by mohl být nadějí a nejspíše i řešením nový preparát – humanizovaná monoklonální protilátka emicizumab.

Efektivita a bezpečnost emicizumabu v léčbě hemofiliků s inhibitorem

Profesor Windyga hovořil o účinnosti a bezpečnosti podávání emicizumabu u dospělých pacientů s hemofilií A a inhibitorem s ohledem na data získaná ze studie HAVEN 1, jíž se jeho centrum účastnilo. Výsledky byly publikovány v prestižním časopisu New England Journal of Medicine v roce 2017.

HAVEN 1 byla multicentrickou studií fáze III zahrnující 109 dospělých a adolescentů ve věku 12–75 let. Celkem 52 % pacientů bylo dříve léčeno ITI. V rámci studie byli účastníci rozděleni do několika ramen: Pacienti léčení před vstupem do studie bypassovými přípravky v případě potřeby (on demand) byli randomizováni v poměru 2 : 1 buď do profylaxe s emicizumabem, nebo k pokračování v on demand léčbě bypassovými přípravky. V dalším rameni pak byli pacienti léčení profylakticky před vstupem do studie bypassovými přípravky a poté převedení na profylaxi emicizumabem.

Při srovnání léčených krvácení u pacientů léčených emicizumabem oproti předchozí profylaxi bypassovými přípravky byl pozorován pokles z ABR 15,7 na 3,3, což znamená 79% redukci ve prospěch léčby emicizumabem. Toto zjištění bylo statisticky významné (p < 0,001). V případě předchozího podávání bypassových přípravků on demand bylo po převedení na emicizumab pozorováno snížení ABR z 23,3 na 2,9, což znamená 87% redukci (p < 0,001). Při srovnání pacientů z ramene A a B tvořil podíl probandů s nulovým počtem v rameni A, tedy při profylaxi emicizumabem, 62,9 % oproti pouze 5,6 % pacientů, kteří byli léčeni bypassovými přípravky dle potřeby.

Co se týče bezpečnosti, mezi nejčastěji pozorované nežádoucí příhody patřila reakce v místě injekčního podání emicizumabu. Mezi závažné nežádoucí příhody patřily 3 případy trombotické mikroangiopatie a 2 trombotické příhody. Patogenetický mechanismus vzniku trombotické mikroangiopatie není detailněji znám. Bližší hodnocení těchto událostí nicméně ukázalo, že ke všem došlo v případě, kdy byli pacienti léčeni podáváním aPCC pro průlomové krvácení v dávce > 100 U/kg/den a po dobu > 24 hodin. Žádná z těchto událostí nebyla pozorována při podávání rFVIIa.

Výsledky studie jsou dle autora s ohledem na jeho předchozí zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií mimořádné. Závěrem prof. Windyga demonstroval účinnost emicizumabu na dvou kazuistikách dospělých pacientů léčených ve varšavském centru. Vedle velké spokojenosti s léčbou u nich došlo také k výraznému zlepšení kvality života.

Emicizumab u dětských pacientů

V poslední části sympozia pak dr. Zápotocká představila dostupná data týkající se podávání emicizumabu u dětských pacientů s hemofilií A a inhibitorem. Data vycházejí z průběžného vyhodnocení studie HAVEN 2, jež je určená pro děti ve věku < 12 let s váhou mezi 3 a 40 kg.

Do průběžného hodnocení bylo zařazeno 60 chlapců, z nichž většina byla ve věku 2–12 let. Téměř tři čtvrtiny z nich neúspěšně absolvovaly ITI, při vstupu do studie bylo obdobné procento pacientů léčeno profylakticky bypassovými přípravky.

U 23 pacientů, u nichž byla k dispozici data o léčbě emicizumabem po dobu minimálně 12 týdnů, bylo zaznamenáno celkem 41 krvácení, z nichž ovšem pouze 3 vyžadovala léčbu. 87 % pacientů bylo bez léčeného krvácení, 35 % bez jakéhokoliv krvácení, u 95,7 % pacientů nebylo zaznamenáno žádné krvácení do kloubů a žádný z pacientů nekrvácel do cílového kloubu.

U 13 pacientů, u nichž byla k dispozici data z neintervenční studie před vstupem do studie HAVEN 2, bylo možno provést intraindividuální srovnání ABR, přičemž celkové snížení ABR při profylaxi emicizumabem představovalo 99 % ve srovnání s předchozí terapií bypassovými přípravky.

Pokud jde o bezpečnost, nebyla pozorována žádná závažná nežádoucí příhoda související s podáváním emicizumabu, žádná trombotická příhoda či trombotická mikroangiopatie. Z příhod souvisejících s emicizumabem byly opět nejvýznamnější lokální reakce v místě vpichu. U 1 pacienta byl zaznamenán rozvoj protilátek proti emicizumabu, což posléze vedlo k ukončení léčby. Ve farmakokinetické části studie nebyl pozorován vliv hmotnosti či věku na farmakokinetické parametry.

Výsledky předběžné analýzy jsou slibné a klinicky významné, bezpečnostní profil emicizumabu je u dětí příznivý.

(eza)