Nově používané molekuly v cílené léčbě akutní myeloidní leukemie – jejich nežádoucí účinky, komplikace terapie a významné lékové interakce

Souhrn

Ač je akutní myeloidní leukemie onemocnění s rostoucí incidencí, v posledních desetiletích nedošlo v její léčbě k radikálnímu posunu k lepšímu a prognóza pacientů se zlepšuje pouze pozvolna. V posledních několika letech se však v terapii akutní myeloidní leukemie objevují léčiva, která reprezentují tzv. cílenou léčbu a mají jistou zásluhu na zlepšení. Článek je zaměřen na přehled základních farmakologických vlastností nových léčiv používaných v terapii akutní myeloidní leukemie, zejména na mechanizmus účinku, nejčastější nežádoucí účinky a jejich management či lékové interakce z pohledu klinického farmaceuta.

Klíčová slova:

akutní myeloidní leukemie – midostaurin – gilteritinib – ivosidenib – enasidenib – venetoklax – gemtuzumab ozogamicin – glasdegib – lékové interakce – nežádoucí účinky – klinická farmacie

ÚVOD

Na poli léčby akutní myeloidní leukemie (AML) se v posledních několika letech objevují nové molekuly s výrazným dopadem na prognózu onemocnění [1]. Tato cílená terapie je reprezentována jak malými molekulami, tak i látkami na bázi monoklonálních protilátek. Ně­kte­ré z nich (např. gilteritinib, midostaurin, venetoklax) jsou v ČR registrovány velmi krátce či zažívají renesanci (gemtuzumab ozogamicin), s ně­kte­rými je obchodováno ještě málo, jiné na svoje uvedení na český trh teprve čekají (např. ivosidenib) a setkáváme se s nimi pouze v rámci klinických hodnocení (KH) či specifických léčebných programů.

Zařazení nového léčiva do standardní terapie s sebou vždy přináší úvodní nejistotu při osvojování si nových zkušeností. Než se z nového léčiva stane běžně používané, je třeba si novou léčbu „osahat“. Následující text je proto zaměřen na základní popis jednotlivých léčiv – mechanizmus účinku, nejčastější nežádoucí účinky (NÚ) a jejich management, lékové interakce (LIA) a další čistě praktické informace, které lze použít při běžné péči o pacienty s AML podstupující léčbu s ně­kte­rým z nově dostupných léčivých přípravků (LP).

LÉKOVÉ INTERAKCE

Úvod do problematiky

Pod pojmem lékové interakce označujeme situaci, kdy při současném podávání dvou nebo více léčiv dojde ke změně účinku ně­kte­rého z nich (v pozitivním či negativním smyslu). LIA mohou být příčinou toxicity či nežádoucích účinků léčiv nebo vedou k selhání léčby [2]. LIA popisované v tomto článku jsou omezeny na farmakokinetické (PK) LIA na úrovni metabolizmu zprostředkované cytochromem P450 (CYP450).

LIA na tomto enzymatickém systému mohou probíhat formou inhibice či indukce. Zjednodušeně řečeno inhibice vede k zablokování (útlumu) metabolické cesty, snížení odbourávání a ke kumulaci daného substrátu v organizmu. V případě indukce dochází naopak ke zvýšení enzymatické aktivity a tím ke zrychlení metabolizmu léčiva, což (většinou) vede k nepredikovatelnému poklesu plazmatické hladiny, která může zapříčinit snížení účinku až selhání léčby [3]. Pro zhodnocení míry klinické významnosti LIA zde hrají velkou roli senzitivita daného substrátu, míra inhibice/indukce (silná, středně silná, reverzibilní, …), další metabolické cesty, poločas eliminace jednotlivých léčiv, aj. – taková diskuze je však nad rámec tohoto sdělení. Vždy je vhodné konzultovat danou situaci s klinickým farmaceutem.

Nejčastější nežádoucí účinky, lékové interakce a komplikace při terapii novými molekulami v léčbě akutní myeloidní leukemie

S výjimkou gemtuzumab ozogamicinu a venetoklaxu se u všech níže popsaných léčiv setkáváme se společným NÚ v podobě prodloužení QTc intervalu s následným rizikem vzniku maligních arytmií. Pro vypořádání se s tímto rizikem je před začátkem terapie nutné (vedle monitorace EKG a iontové homeostázy) zhodnotit souběžnou léčbu, redukovat/eliminovat léčiva s prokázaným potenciálem k prodloužení QTc intervalu či je nahradit vhodnou alternativou. Do standardní „výbavy“ pacientů s AML (resp. s hematologickou malignitou) totiž patří fluorochinolony, azolová antimykotika, antidepresiva (zde zejména escitalopram/citalopram) a antiemetika ze skupiny antagonistů serotoninových 5HT3 receptorů („setrony“) – skupiny léčiv, jejichž potenciál k prodloužení QTc je nezanedbatelný (tab. 1).

Azolová antimykotika („azoly“) jsou také léčiva s vysokým interakčním potenciálem. Řadí se do skupiny středně silných / silných inhibitorů CYP3A4 a ně­kte­ré, jako např. itrakonazol a posakonazol, zároveň inhibují i P-glykoprotein (P-gp, efluxní pumpa); oba tyto systémy se ve velké míře podílejí na metabolizaci daných léčiv, a významně tak ovlivňují jejich koncentrace, potažmo toxicitu. Úpravy dávek při souběžné léčbě azoly jsou popsány v tabulkách u jednotlivých léčiv, tab. 2 pak nabízí přehled inhibitorů/induktorů CYP450 používaných v hematoonkologii.

Mezi závažné komplikace, které vyžadují časnou akci, patří diferenciační syndrom (DS). Původně byl popisován pouze při léčbě akutní promyelocytární leukemie kyselinou all-trans-retinovou (ATRA) a oxidem arzenitým, nově se s ním setkáváme i při podání gilteritinibu a ivosidenibu, resp. enasidenibu [4]. DS je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy u DS zahrnují horečku, dyspnoi, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek hmotnosti, periferní otok, hepatální, renální a multiorgánové selhání [4].

U gilteritinibu se DS objevuje 2–75 dnů po zahájení léčby, u ivosidenibu je to 1.–90. den. U obou přípravků pak byl pozorován se souběžnou leukocytózou nebo bez ní [4,5].

Existuje-li podezření na DS, je nutné zahájit podávání kortikosteroidů (KS) a hemodynamickou monitoraci. Podává se dexametazon 10 mg (nebo ekvivalent) perorálně/intravenózně každých 12 h s postupným vysazováním při ústupu symptomů (min. však po 3 dnech od ústupu symptomů – prevence rekurence DS při brzkém vysazení KS). Pokud přetrvávají závažné známky a/nebo příznaky DS > 48 h od podání kortikoidů, doporučuje se přerušit léčbu gilteritinibem, resp. ivosidenibem, a znovu ji zahájit při zlepšení na stupeň ≤ 2. Přerušení ovšem nemusí přinést promptní ústup symptomů a zlepšení stavu pacienta, neboť gilteritinib i ivosidenib mají dlouhý bio­logický poločas (113, resp. 96 h).

Při souběžné neinfekční leukocytóze lze dle klinické situace přidat do terapie hydroxyureu, eventuálně lze provést leukaferézu.

NOVÉ MOLEKULY V LÉČBĚ AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

FLT3 inhibitory

FLT3 (FMS-like tyrozin kináza-3) je receptorová tyrozinkináza s vysokou mírou exprese v hematopetických a progenitorových buňkách. Mutace (nejčastěji ITD – vnitřní tandemová duplikace) se vyskytuje přibližně u 40 % AML (zejména u nemocných s normálním karyotypem). Přítomnost FLT3 ITD mutace je spojena s nepříznivou prognózou a vysokým rizikem relapsu [6]. Zařazení FLT3 inhibitorů do standardní péče je tedy vysoce žádoucí. Prvními registrovanými zástupci pro léčbu AML na našem trhu jsou midostaurin a gilteritinib.

Midostaurin

Zástupce první generace multikinázových inhibitorů. Inhibuje signalizaci FLT3 receptoru a indukuje zastavení buněčného cyklu a apoptózu leukemických buněk exprimujících FLT3 ITD nebo TKD (mutace v tyrozin kinázové doméně) mutantní receptory nebo zvýšeně exprimující FLT3 nemutovanou formu tohoto receptoru. Údaje in vitro ukazují, že midostaurin inhibuje KIT receptory (wild-type, D816V), kde interferuje se signalizací zprostředkovanou aberantní KIT D816V a inhibuje proliferaci žírných buněk, jejich přežití a uvolňování histaminu. Kromě toho midostaurin inhibuje několik dalších receptorových tyrozinkináz (PDGFR, VEGFR2) a dále i enzym PKC (proteinkináza C). Vazbou na katalytické domény těchto kináz inhibuje mitogenní signalizaci příslušných růstových faktorů v buňkách, což vede k zastavení růstu.

Po podání je metabolizován (via CYP3A4) na dva aktivní metabolity (CGP52421, CGP62221), přičemž metabolit CGP62221 je stejně potentní jako mateřská látka a účinnost druhého metabolitu CGP52421 je přibližně 10× menší [7,8].

Jako nejčastější NÚ je popisována nauzea a zvracení. V rámci prevence tohoto stavu je vhodné podávat midostaurin s jídlem, u senzitivních pacientů zahájit preemptivní podávání prokinetik, při zhoršení lze přidat olanzapin v dávce 5 mg (max. 3–5 dnů). Důležitá je zde role setronů, resp. snaha o jejich redukci z důvodu rizika prolongace QTc intervalu. Vhodné je ukončit jejich podávání již den předem, v případě refrakterního zvracení volit co nejnižší dávku (granisetron 1 mg / palonosetron 0,25 mg).

Významným – ovšem ne častým – NÚ je plicní toxicita (pneumonitida, intersticiální plicní nemoc), která byla popisována v rámci KH jak při podání v monoterapii, tak i v kombinaci s chemoterapií. Doporučuje se monitorace plicních funkcí a u nemocných s respiračními příznaky provést HRCT plic. U intersticiálního plicního procesu je pak nutné léčbu midostaurinem přerušit. V případě méně závažného stavu je vhodné zvážit benefit/risk přerušení léčby (snaha vyhnout se nadbytečnému vysazení); v případě velmi závažných infiltrátů a plicního procesu lze přerušit podávání midostaurinu do výsledku bronchoalveolární laváže (BAL) či odpovědi na antimikrobiální léčbu.

Metabolizace probíhá téměř výlučně cestou CYP3A4, je tedy nezbytné vyhnout se společnému podání se silnými inhibitory. Při nutnosti podávání antimykotické profylaxe lze za zvýšené monitorace použít posakonazol (středně silný/silný inhibitor CYP3A4). Během několikaměsíční klinické praxe na našem pracovišti jsme nezaznamenali vyšší míru incidence projevů toxicity při současné aplikaci obou léčiv. Další možnou variantu pak představuje isavukonazol (menší míra inhibice CYP3A4; oproti ostatním azolům dávkově a koncentračně závislé zkrácení QTc; zde ovšem hraje roli „finanční toxicita“ a jeho úhrada pouze v terapii invazivní aspergilózy a/nebo mukormykózy), event. pak podání mikafunginu, který CYP450 neovlivňuje vůbec. Shrnutí a další informace obsahuje tab. 3.

Gilteritinib

Gilteritinib fumarát je inhibitor FLT3 a AXL. Inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 v buňkách exprimujících mutace FLT3-ITD i TKD a navozuje apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD.

Co stojí za povšimnutí je jeho dlouhý poločas eliminace – 113 h, tzn. že k úplnému vyloučení z organizmu dochází za cca 24 dní. Tuto PK vlastnost musíme vzít v potaz při řešení LIA či NÚ – odeznění symptomů nelze očekávat promptně, ale musíme počítat s určitým časovým odstupem.

Jeho primární metabolizaci zajišťuje CYP3A4. Pokud nelze použít alternativu a je potřeba souběžné podání se silnými inhibitory CYP3A4, doporučuje se pouze úzké sledování stran toxicity bez úpravy dávky. Toxicita se nejčastěji projevuje zvýšením jaterních testů (ALT, AST) či prodloužením QTc intervalu. Ve výjimečných případech (1 %) byly popsány posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES) či pankreatitida (4 %). Jak již bylo zmíněno výše, léčbu komplikuje DS, který se objevuje až u 3 % pacientů [4,9]. Shrnutí a další informace obsahuje tab. 4.

Gemtuzumab ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin (GO) je konjugát protilátka–léčivo (ADC) složený z monoklonální protilátky cílené proti CD33 kovalentně vázané na cytotoxickou látku N-acetyl-gama-kalicheamicin.

Gemtuzumab (humanizovaná protilátka imunoglobulinu) se specificky váže na antigen CD33 nacházející se na povrchu myeloidních leukemických blastů a nezralých zdravých buněk myelomonocytární linie, ale nikoli na povrchu zdravých hematopoetických kmenových buněk.

Malá molekula N-acetyl-gama-kalicheamicin je cytotoxický semisyntetický přírodní produkt.

Protinádorová aktivita GO vychází z vazby ADC na nádorové buňky exprimující CD33, následné internalizace komplexu ADC–CD33, uvolnění a aktivace N-acetyl-gama-kalicheamicin dimetylhydrazidu uvnitř buněk. Aktivace cytotoxické molekuly indukuje dvouřetězcové zlomy DNA, což následně vyvolává zástavu buněčného cyklu a apoptickou buněčnou smrt.

Na odstranění kalicheamicinu se podílí rozsáhlá metabolizace především neenzymatickou redukcí disulfidických skupin. Aktivita (cytotoxicita) výsledných metabolitů by poté měla být výrazně zmírněná. Díky této neenzymatické cestě je tudíž nepravděpodobné, že by souběžné podávání GO s inhibitory nebo induktory enzymů metabolizujících léčiva cytochromu CYP450, event. dalších, změnilo jeho expozici. Nejčastěji popisované NÚ při léčbě GO byly trombocytopenie, neutropenie, hepatotoxicita, vč. VOD/SOS.

U pacientů s iniciálním počtem leukocytů ≥ 25–30×10⁹/l se jako prevence vzniku syndromu z nádorového rozpadu (TLS) doporučuje snížit před podáním přípravku počet leukocytů cytoredukcí – hydroxyureou či nízkými dávkami cyta­rabinu, eventuálně leukaferézou [10–12]. Shrnutí informací je v tab. 5.

Venetoklax

Venetoklax je silný selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2 (B-cell lymphoma-2). Nadměrná exprese BCL-2 byla prokázána v buňkách CLL i AML, kde zprostředkovává přežití nádorových buněk. Je také spojován s relapsem a s rezistencí na chemoterapii. Venetoklax se v BCL-2 váže přímo na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny obsahující BH3, což vede k zahájení procesu permeabilizace vnější mitochondriální membrány, aktivaci kaspázy a programované buněčné smrti [13,14]. Do rodiny BLC-2 antiapoptotických proteinů se krom BCL-2 řadí také BCLX a MCL1. MCL1 patří k proteinům, které mohou potencovat rezistenci na venetoklax. Přidání hypometylačních látek, antracyklinů nebo cytarabinu způsobí down-regulaci MCL1, a dochází tak k synergistickému působení s venetoklaxem [15].

Z důvodu povahy dané samotným onemocněním se setkáváme s rozdílným dávkováním při terapii CLL/SLL a AML (zejména v úvodní fázi titrace).

Venetoklax není výjimkou, i u něj se setkáváme s primárním metabolizmem cestou CYP3A4 a uplatňuje se jako substrát (i inhibitor) P-gp. Tzn. je nutná redukce dávky při podávání se silnými inhibitory obou systémů. Zejména to platí při podávání s posakonazolem, kdy je doporučeno snížit dávku z důvodu duální inhibice až na 70 mg/den. Pro snížení rizika TLS je doporučeno začít s léčbou až při poklesu leukocytů pod 25×10⁹/l. Při použití venetoklaxu v rámci kombinované terapie se více vyskytuje hematologická toxicita (neutropenie, trombocytopenie) [13,14]. Další informace a shrnutí viz tab. 6.

Ivosidenib

Ivosidenib je inhibitorem mutantního enzymu isocitrát-dehydrogenázy 1 (IDH1). Inhibice IDH1 vede ke snížení hladiny 2-hydroxyglutarátu (2-HG) a in­dukuje myeloidní diferenciaci in vitro a in vivo na myších xenograftových modelech. V krevních vzorcích získaných od pacientů s AML s IDH1 mutací ivosidenib snížil hladinu 2-HG ex-vivo, snížil počet blastů a zvýšil procentuální podíl zralých myeloidních buněk.

Ivosidenib se odbourává pomocí CYP3A4, při souběžném podání s inhibitory se dávka snižuje na polovinu. Za povšimnutí stojí jeho působení jako induktoru CYP3A4 a CYP2C9. Významnými substráty těchto enzymů jsou flukonazol, vorikonazol či warfarin. Když není možné se souběžné terapii vyhnout, je zásadní monitorovat účinek pro možné riziko selhání antimykotické léčby či snížení účinku warfarinu [16,5].

Dlouhý poločas eliminace opět představuje výzvu při zvládnutí NÚ a dalších komplikací, jakými jsou prodloužení QTc intervalu, DS (19–25 % pacientů) či neinfekční leukocytózy (36–38 % pacientů), kdy podaná symptomatická léčba nemusí přinést rychlé zlepšení a časné odeznění příznaků. Další informace a shrnutí viz tab. 7.

Enasidenib

Na žádost držitele rozhodnutí o registraci byl v prosinci 2019 stažen z evropského trhu. Jedná se o inhibitor mutantního enzymu izocitrát-dehydrogenázy 2 (IDH2) s indikací pro relabovanou/refrakterní AML s IDH2 mutací. Farmakologický profil má velmi podobný s ivosidenibem – rozdílem je chybějící NÚ v podobě prodloužení QTc intervalu, naopak se vyznačuje hepatální toxicitou (hyperbilirubinemie). Stejně jako u IDH1 inhibitoru patří k výrazným komplikacím léčby DS či neinfekční leukocytóza [17,18].

Glasdegib

Evropská léková agentura schválila použití glasdegibu na konci dubna 2020. Jde o inhibitor signální transdukční dráhy Hedgehog (Hh), který se váže na transmembránový protein Smoothened (SMO). Tato vazba vede ke snížení aktivity transkripčního faktoru onkogenu souvisejícího s gliomem (GLI) a downstream signalizace. Pro udržení populace leukemických kmenových buněk je vyžadována signalizace dráhy Hh; navázáním glasdegibu na SMO a inhibicí SMO se tedy snižují hladiny GLI1 v buňkách AML a leukemického iniciačního potenciálu buněk AML. Signalizace dráhy Hh je rovněž zapojena do rezistence k chemoterapii a cílené terapii. V preklinickém modelu AML glasdegib v kombinaci s LD-AraC inhiboval růst tumoru ve větší míře než glasdegib či nízkodávkovaný cytarabin samotný. Mechanizmus účinku této kombinace však není zcela objasněn.

Primární metabolizmus glasdegibu zajišťuje CYP3A4 a sám se uplatňuje jako substrát (i inhibitor) P-gp či inhibitor BRCP. Při souběžném podání s inhibitory CYP3A4 se doporučuje opatrnost a úzké sledování toxicity, oproti tomu při podání s induktory je zapotřebí zvýšit dávku (dle tolerance pacienta). Před prvním podáním je nutné provést EKG a stanovit hladinu kreatinkinázy (CK) a kreatininu, neboť jako hlavní NÚ se objevuje prodloužení QTc intervalu a svalové poškození. Dále se lze při podání glasdegibu setkat s GIT toxicitou v podobě nechutenství, snížené chuti k jídlu či dysgeuzie. Hematologická toxicita je pak nejčastěji vyjádřena anemií, trombocytopenií a neutropenií (vč. febrilní) [19,20]. Shrnutí informací obsahuje tab. 8.

ZÁVĚR

Nová léčiva představují nové výzvy a zvyšují nároky na lékaře a další zdravotníky. Proto je zásadní komplexní znalost každého léčivého přípravku, který je nově zařazen do běžné klinické praxe. Je nutné získat povědomí o tom, jak předvídat, zmírňovat a řešit běžné komplikace či správně postupovat při zvládání závažných projevů toxicity, určování klinické významnosti lékových interakcí atd. V záplavě informací může důležitá informace často zapadnout; do procesu zavádění nové léčby je proto nutné zapojení všech členů multidisciplinárního týmu (lékař, sestra, klinický farmaceut). Jen díky vzájemné spolupráci lze zvyšovat bezpečnost a účinnost podávané léčby, a minimalizovat tak nežádoucí dopady na pacienta i zdravotnický systém.

ZKRATKY

ADC – konjugát protilátka-léčivo

ALT – alaninaminotransferáza

AML – akutní myeloidní leukemie

AraC – cytosin-arabinosid, cytarabin

AST – aspartátaminotransferáza

ATRA – kyselina all-trans-retinová

BAV – bio­logická dostupnost (bio­availability)

BRCP – efluxní transportér, protein lékové rezistence (breast cancer resistance protein)

CK – kreatinkináza

CLL/SLL – chronická lymfocytární leukemie/malobuněčný lymfatický lymfom

CYP450 – cytochrom P450

D1 – označení dne podání (den 1, etc.)

DRN – daunorubicin

DS – diferenciační syndrom

EKG – elektrokardiogram

ESRD – konečné stadium onemocnění ledvin (end-stage renal disease)

FDA – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration)

G-CSF – faktor stimulující granulocytární kolonie (granulocyte colony stimulating factor)

GO – gemtuzumab ozogamicin

HIDAC – vysokodávkovaný cytosin-arabinosid (high-dose cytosine arabinoside)

HRCT – výpočetní tomografie s vysokým prostorovým rozlišením (high resolution computed tomography)

HSCT – transplantace krvetvorných buněk (haematopoietic stem cell transplantation)

Ch-P C – hodnocení tíže jaterního onemocnění dle Child-Pugh klasifikace

IDH – izocitrát-dehydrogenáza

KH – klinické hodnocení

KS – kortikosteroidy

LD-AraC – nízkodávkovaný cytosin-arabinosid (low-dose cytosine arabinoside)

LIA – lékové interakce

LP – léčivý přípravek

NÚ – nežádoucí účinek

PDGFR – receptor pro destičkový růstový faktor

P-gp – P-glykoprotein

PK – farmakokinetika

PRES – posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom

SPC – souhrn údajů o přípravku

t½ – terminální poločas eliminace

VEGFR2 – receptor typu 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru

VOD/SOS – veno-okluzivní choroba jater/sinusoidální obstrukční syndrom (veno-occlusive disease / sinusoidal obstruction syndrome)

WBC – počet leukocytů (white blood count)

PODÍL AUTORŮ NA RUKOPISU

JV příprava rukopisu; ZR revize, úprava, doplnění rukopisu.

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 22. 6. 2020.

Přijato po recenzi dne 3. 8. 2020.

Mgr. Jana Vedrová

Oddělení klinické farmacie

Ústav hematologie a krevní transfuze

U Nemocnice 2094/1

128 20 Praha 2

e-mail: jana.vedrova@uhkt.cz