Medikamentózní léčba karcinomu močového měchýře

Overview

Peroperační léčba karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu se v posledních letech stala standardem. Nové látky jako inhibitory PD1/PD-L1 otevřely u metastazujícího karcinomu močového měchýře dveře pro imunomodulační léčbu. Článek se zaměřuje na data, která již změnila nebo mají potenciál změnit medikamentozní léčbu pokročilého karcinomu močového měchýře, doprovázená přehledem literatury a relevantních informací z hlavních odborných setkání (EAU, ASCO, GU-ASCO, AUA).

Klíčová slova:
imunomodulátory, radikální cystektomie, neoadjuvantní chemoterapie, adjuvantní chemoterapie, paliativní

Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie

Radikální cystektomie s pánevní lymfadenektomií představuje standardní léčbu karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu (ovšem bez vzdálených metastáz). Doba přežití bez progrese a celková doba přežití však zůstává u těchto pacientů stále velmi nepříznivá, zejména u jedinců s onemocněním v pokročilém stadiu (pT3/4, pN+). V případě, že je v operačním preparátu detekováno rozšíření tumoru mimo orgán, klesá celková doba přežití po pěti letech na 50 %, resp. na 30 % (pT3, resp. pT4). Naproti tomu přežijí přibližně dvě třetiny pacientů s tumorem ohraničeným na orgán bez zasažení lymfatických uzlin. V případě invaze tumoru do lymfatických uzlin klesá celková doba přežití na méně než 30 % [1]. Míru vyléčení onemocnění lze zlepšit pomocí kombinované, multimodální léčby sestávající z operační léčby a chemoterapie. Před deseti lety byly publikovány dvě významné metaanalýzy Medical Research Councils, které hodnotí roli neo- a adjuvantní chemoterapie. Nejnovější studie a metaanalýzy doplnily chybějící data týkající se zejména adjuvantní terapie.

Neoadjuvantní chemoterapie

První významná metaanalýza týkající se neoadjuvantní chemoterapie byla uveřejněna v roce 2005 [2]. Do metaanalýzy bylo zařazeno celkem 11 randomizovaných, prospektivních studií, které se zabývají neoadjuvantní chemoterapií. U pacientů s karcinomem močového měchýře, kteří podstoupili kombinovanou léčbu na bázi cisplatiny, byla zaznamenána významně lepší celková doba přežití po pěti letech (50 %) u jedinců podstupujících neoadjuvantní léčbu vs. pouze 45 % u pacientů, kteří byli léčeni pouze pomocí samotné cystektomie nebo radioterapie. Poměr rizik (hazard ratio – HR) činil 0,86 (p = 0,003). Poměr rizik vyjadřuje souvislost, s jakou se určitá příhoda (v tomto případě úmrtí) vyskytne během určitého časového intervalu v jedné skupině ve srovnání s jinou skupinou. Poměr rizik 0,86 tedy znamená, že během určitého časového intervalu se u pacientů podstupujících neoadjuvantní léčbu vyskytlo o 14 % méně úmrtí než u neléčených pacientů.

Nejnovější údaje podporují dřívější předpoklad, že indikace neoadjuvantní terapie před cystektomií zlepšuje celkovou dobu přežití. Na konferenci ASCO 2013 týkající se neoadjuvantní chemoterapie na bázi metotrexátu, vinblastinu, doxorubicinu a cisplatiny (MVAC) byly prezentovány výsledky japonské randomizované studie fáze III. Celkem 130 pacientů s uroteliálním karcinomem invadujícím svalovinu (cT2–T4a cN0 cM0) podstupujících dva cykly neoadjuvantní MVAC terapie před radikální cystektomií bylo srovnáváno s kontrolní skupinou pacientů, kteří byli léčeni pouze pomocí radikální cystektomie. Medián celkové doby přežití u pacientů léčených neoadjuvantně činil 102 měsíců vs. 81 měsíců v kontrolní skupině. Výsledek nebyl statisticky signifikantní (p = 0,07). Dlouhodobé údaje z americké studie však podporují užívání neoadjuvantní terapie [3]. V randomizované studii fáze III [4] bylo 926 pacientů s karcinomem močového měchýře invadujícím svalovinu randomizováno (v období ­1989–1995) ke třem cyklům neoadjuvantní terapie na bázi CMV (cisplatina, metotrexát a vinblastin) před definitivní léčbou v podobě cystektomie nebo radioterapie nebo do kontrolní větve bez jakékoli neoadjuvantní léčby. Po sledování s mediánem 8 let byla u pacientů léčených neoadjuvantně zaznamenána statisticky významná redukce rizika úmrtí o 16 % oproti kontrolní skupině, což představuje ­zlepšení doby přežití po 10 letech z 30 na 36 %.

V dosavadních studiích byla testována zejména neoadjuvantní terapie na bázi MVAC a CMV. V klinické praxi se naopak běžně užívá kombinace gemcitabinu a cisplatiny (GC), pro kterou jsou zatím k dispozici údaje pouze z retrospektivních studií [5,6]. Na konferenci ASCO 2014 byla prezentována nová retrospektivní analýza zahrnující 244 pacientů z 25 mezinárodních center [7]. Léčbu na bázi GC podstoupilo 175 pacientů a 69 pacientů terapii na bázi MVAC. Míra kompletní remise (GC 27 % vs. MVAC 28 %) ani celková doba přežití se mezi oběma skupinami významně nelišila. Tato retrospektivní studie poskytuje další důkaz o tom, že v rámci neoadjuvantního režimu dosahuje kombinace GC i MVAC srovnatelných výsledků, ačkoli k dispozici nemáme žádná prospektivní data. Jeden z problémů a současně hlavní námitku proti neoadjuvantní terapii představuje oddálení operační léčby při klasických cyklech o 9–12 týdnů. S cílem zkrátit tento interval byly testovány nejrůznější protokoly s intenzivním dávkováním. Plimack et al léčili v rámci malé studie s jedinou větví fáze II 31 pacientů pomocí neoadjuvantní GS chemoterapie s intenzivním dávkováním [8]. Terapie byla zkrácena z původního třítýdenního protokolu na dva týdny. Dávka odpovídala konvenční terapii. Po třech cyklech terapie byla indikována radikální cystektomie s lymfadenektomií. U 28 z 31 pacientů byla cystektomie provedena časně – medián intervalu do indikace cystektomie činil 9,3 týdne. Ačkoli studie prokázala s ohledem na úplnou remisi srovnatelné výsledky jako při neoadjuvantní MVAC s intenzivní dávkou, byla z důvodu vysoké míry kardiovaskulární toxicity předčasně ukončena. Celkem šest z 31 pacientů léčbu z důvodu vážných vedlejších účinků nedokončilo. U sedmi pacientů se vyskytly tromboembolické příhody – tři případy infarktu myokardu a čtyři případy žilní trombózy v dolních končetinách nebo plicní embolie. V této formě tedy intenzivní dávkování nepředstavuje alternativu konvenční dávce.

Komentář: Předchozí studie podporují užívání neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny u pacientů s karcinomem močového měchýře invadujícím svalovinu se skromným, ovšem statisticky signifikantním zlepšením celkové doby přežití, z čehož vycházejí rovněž doporučení posledních Guidelines společností EAU, NCCN a ESMO. Srovnatelný efekt GC a MVAC v rámci neoadjuvantní terapie nebyl dosud potvrzen prospektivními studiemi, na základě retrospektivních dat je však velmi pravděpodobný.

Adjuvantní chemoterapie

Leow et al publikovali v roce 2014 novou metaanalýzu [9] zabývající se adjuvantní chemoterapií nahrazující předchozí metaanalýzu MRC (Medical Research Councils) z roku 2005 [10]. Autoři analyzují data 945 pacientů z devíti randomizovaných studií v období do května 2013. HR pro benefit celkové doby přežití při adjuvantní léčbě činil 0,77 (95% CI: 0,59–0,99; p = 0,049). Informace o době přežití bez onemocnění (DFS) uvádí pouze sedm studií. HR činil 0,66 (95% CI: 0,45–0,91; p = 0,014), což odpovídá redukci pravděpodobnosti recidivy tumoru o jednu třetinu. Výsledek byl tím lepší, čím více pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami podstoupilo léčbu (p = 0,010). Toto zjištění představuje další důkaz o tom, že pacienti s karcinomem močového měchýře s pozitivními lymfatickými uzlinami budou mít s největší pravděpodobností benefit z adjuvantní léčby. Do této metaanalýzy však nebyly zařazeny dvě následující studie:

• Americká studie (clinicaltrials.gov: NCT00014534), která byla předčasně ukončena z důvodu nedostatečného náboru pacientů a dosud nebyla uveřejněna.
• V druhém případě se jedná o studii EORTC (NCT00028756), která však byla prezentována na konferenci ASCO 2014 [11]. Studie EORTC byla rovněž předčasně ukončena z důvodu nedostatečného náboru pacientů (284 ze zamýšlených 660 pacientů). Pacienti s lokálně pokročilým uroteliálním karcinomem (pT3/4) a/nebo uroteliálním karcinomem s pozitivními lymfatickými uzlinami (pN+) byli po cystektomii randomizováni do dvou skupin. Pacienti zařazení do první skupiny podstoupili během 90 dnů po operaci čtyři cykly adjuvantní kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny s GC, MVAC nebo MVAC s aplikací vysoké dávky (adjuvantní skupina). Pacienti v druhé skupině byli léčeni šesti cykly chemoterapie na bázi cisplatiny v případě recidivy (skupina recidiva). Medián sledování činil přibližně sedm let. Medián doby přežití bez progrese činil u pacientů podstupujících okamžitou chemoterapii 2,9 roku a u pacientů podstupujících odloženou terapii 0,9 roku (p < 0,0001). Celková doba přežití činila u pacientů podstupujících adjuvantní léčbu 6,8 roku vs. 4,6 roku u pacientů podstupujících léčbu až v případě recidivy onemocnění, vzhledem k malému počtu případů však tento rozdíl není statisticky signifikantní. V současné době pravděpodobně nelze očekávat provedení další randomizované studie, která by testovala indikaci adjuvantní chemoterapie po cystektomii. Sternberg tedy doporučuje zkombinovat data pacientů z předchozích studií (945 pacientů) s daty 284 pacientů ze studie EORTC v nové ­metaanalýze.

Komentář: Navzdory nedostatečným údajům vše nasvědčuje tomu, že zejména u pacientů s vysokým rizikem progrese (≥ pT3 a/nebo pN+) může být adjuvantní chemoterapie přínosná. Doporučení se však v tomto případě různí: zatímco podle EAU a NCCN Guidelines nelze adjuvantní terapii doporučit, ESMO jednoznačně doporučuje adjuvantní terapii u pacientů s karcinomem močového měchýře s pozitivními lymfatickými uzlinami. Rovněž „ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012“ udělila stupeň doporučení B (tj. „měla by být“): u pacientů s onemocněním pT3/4 a/nebo pN+ „by měla být“ indikována adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny [12]. 

Dosud nebylo stanoveno, zda je účinnější neo- nebo adjuvantní chemoterapie, protože žádná randomizovaná studie přímo nesrovnává obě modality. Stále větší množství důkazů však hovoří ve prospěch implementace pooperační chemoterapie. Na konferenci ASCO 2013 byla prezentována nejnovější metaanalýza týkající se pooperační chemoterapie, která analyzuje údaje celkem z 21 randomizovaných, kontrolovaných studií testujících neo- a adjuvantní chemoterapii při léčbě karcinomu močového měchýře zahrnující celkem 3 986 pacientů. Samostatné analýzy hodnotící neoadjuvantní (HR 0,89; p = 0,02) a adjuvantní chemoterapii (HR 0,75; p = 0,002) prokázaly významný benefit obou přístupů v celkové době přežití oproti samotné cystektomii [13]. V rámci terapeutického postupu se tedy v každém případě doporučuje pacientům nabídnout neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii. V případě, že pacient před cystektomií nepodstoupil neoadjuvantní chemoterapii, by měla být po operaci indikována adjuvantní terapie. 

Paliativní chemoterapie při léčbě pokročilého onemocnění

Chemoterapie na bázi cisplatiny v rámci léčby první linie u vhodných kandidátů s metastazujícím uroteliálním karcinomem

Bez medikamentózní terapie přežívají pacienti s metastazujícím karcinomem močového měchýře v průměru po dobu 4–6 měsíců. Zavedení kombinované chemoterapie na bázi platiny vedlo k prodloužení tohoto intervalu na 12–14 měsíců. Chemoterapie na bázi cisplatiny se tedy považuje za zlatý standard pro léčbu metastazujícího uroteliálního karcinomu první linie. Přímé porovnání čtyřkombinace preparátů MVAC a dvojkombinace GC prokázalo srovnatelnou účinnost obou protokolů [14]. Dosud největší randomizovaná studie fáze III uvádí medián celkové doby přežití při léčbě pomocí GC 14,0 vs. 15,2 měsíce při léčbě pomocí MVAC. Díky příznivějšímu profilu nežádoucích účinků však byla pro využití v klinické praxi přijata dvojkombinace gemcitabin + cisplatina.

S cílem zlepšit účinnost chemoterapie testuje studie EORTC Intergroup Study 30987 z roku 2012 trojkombinaci PCG (gemcitabin 1 000 mg/m² 1., 8. a 15. den; cisplatina 70 mg/m² 2. den; paclitaxel 80 mg/m² 1. a 8. den) ve srovnání se standardním protokolem gemcitabin + + cisplatina při léčbě pokročilého uroteliálního karcinomu. K léčbě pomocí PCG bylo randomizováno 312 (z celkem 626) pacientů a 314 pacientů k léčbě pomocí GC. Po sledování s mediánem 4,6 roku byl v PCG větvi studie zaznamenán me­dián celkové doby přežití 15,8 měsíce vs. 12,7 měsíce v GC větvi studie. Tento rozdíl ve výsledcích primárního výsledného parametru však nebyl statisticky významný (p = 0,075). Analýza podskupin prokázala významně lepší dobu přežití u pacientů s primárním karcinomem močového měchýře léčených pomocí protokolu PCG než pomocí GC (15,9 vs. 11,9 měsíce; HR 0,80; p = 0,025), což lze pravděpodobně přičítat rozdílnému stupni progrese uroteliálního karcinomu horních cest močových a močového měchýře. Lze spekulovat o tom, že pokud by studie zahrnovala pouze pacienty s metastazujícími karcinomy močového měchýře, mohla by se trojkombinace PCG stát novým standardem pro léčbu první linie [15].

Komentář: Kombinace gemcitabinu s cisplatinou nebo MVAC však zůstávají standardní modalitou pro pacienty, kteří jsou vhodnými kandidáty pro nasazení cisplatiny, s metastazujícím uroteliálním karcinomem. Trojkombinace společně s paclitaxelem nenahradí standardní protokol. 

Cílená terapie v rámci léčby první linie

Cílené preparáty byly dosud testovány především v rámci léčby druhé nebo třetí linie. Léčba obvykle dosahovala průměrných výsledků, pouze u malého procenta pacientů byl zaznamenán nadprůměrně dlouhý interval doby přežití [16,17]. Vzhledem k neuspokojivým výsledkům zaznamenaným při aplikaci inhibitorů tyrozin kinázy a inhibitorů mTOR byla zahájena randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II, která srovnává léčbu pomocí kombinace gemcitabin/cisplatina s inhibitorem proteinu teplotního šoku OGX-427 vs. standardní kombinace gemcitabin/cisplatina u pacientů s metastazujícím uroteliálním karcinomem (clinicaltrials.gov: NCT01454089). Proteiny teplotního šoku byly zvoleny jako cíl, neboť prostřednictvím inhibice mechanizmu apoptózy a stabilizace cytoskeletu zvyšují rezistenci nádorových buněk vůči škodlivým látkám, jakou je např. cisplatina. OGX427 je tzv. antisense oligonukleotid, který inhibuje produkci proteinů tepelného šoku 27, v důsledku čehož podporuje chemosenzitivitu, inhibuje růst nádoru a navozuje apoptózu. Nábor do studie byl ukončen v červnu roku 2013 a první výsledky byly uveřejněny počátkem tohoto roku.

Komentář: Mimo klinické studie nemá cílená terapie v rámci léčby první linie metastazujícího uroteliálního karcinomu v současné době žádné využití. 

Nové terapeutické strategie pro léčbu karcinomu močového měchýře

Od uvedení cílené léčby jsou vedle klasických cytostatik testovány v četných studiích fáze II rovněž preparáty vhodné pro cílenou léčbu karcinomu močového měchýře. Dosud byly testovány inhibitory mTOR a inhibitory tyrosinkinázy samostatně nebo v kombinaci s cytostatiky, ovšem bez signifikantního efektu. K dispozici je nový preparát BT062, který disponuje nekonvenčním mechanizmem účinku. Cytotoxická látka ze skupiny maytansinoidů (DM4) se váže na monoklonální protilátku. Maytansinoidy jsou podobné vinca alkaloidům, jako je např. vinflunin, a prostřednictvím vazby na tubulin brání buněčnému dělení, a tedy buněčné smrti. Protilátky navázané na cytostatikum jsou zacíleny proti proteoglykanu CD138, který vykazuje nadměrnou expresi v karcinomu. Preparát bude v brzké době k dispozici pacientům s metastazujícím uroteliálním karcinomem, u nichž dojde k progresi po chemoterapii na bázi cisplatiny, v rámci studie fáze I/II.

Dále v současné době probíhá výzkum zajímavého imunomodulačního preparátu pro léčbu metastazujícího karcinomu močového měchýře. Terapeutický účinek inhibitoru PD-L1 MPDL3280A spočívá v imunomodulaci T lymfocytů. Nádorové buňky produkují určité substance, a tak inhibují imunitní systém. Jednou z těchto substancí je PD-Ligand (PD-L1). PD-L1 je exprimován buňkami tumoru a váže se na receptor PD1 (Programmed cell death protein 1 – protein 1 programové buněčné smrti) T lymfocytů. Dochází tedy k downregulaci funkce těchto T lymfocytů, což jim brání v boji proti nádoru. Do studie fáze I bylo zařazeno 31 pacientů s metastazujícím uroteliálním karcinomem po terapii na bázi cisplatiny [18]. Inhibitor MPDL3280A byl podáván intravenózně každé tři týdny (15 mg/kg), max. však po dobu 12 měsíců. Většina pacientů již podstoupila více než dva cykly chemoterapie. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patřily horečka, anémie, ztráta chuti k jídlu, nevolnost a únava, u 3,2 % pacientů se vyskytly komplikace v podobě toxicity 3.–4. stupně. U 20 hodnocených, PD-L1 pozitivních pacientů byla prokázána 50% celková odpověď podle kritérií RECIST. Na základě těchto slibných výsledků byla zahájena studie fáze II s jednou větví (která je rovněž k dispozici v Německu). Pacienti s metastazujícím uroteliálním karcinomem po chemoterapii na bázi cisplatiny byli po dobu 12 měsíců léčeni pomocí 1 200 mg MPDL3280A intravenózně kaž­dé tři měsíce. V roce 2015 je v plánu registrační randomizovaná studie fáze III se dvěma větvemi. Studie srovnává aplikaci PD-L1 inhibitoru MPDL3280A (1 200 mg každých 21 dnů) s klasickým cytostatikem paclitaxelem (175 mg/m²) nebo vinfluninem (320 mg/m²).

Podobný efekt přináší přípravek pembrolizumab. Tato protilátka cílí namísto PD-ligandu receptor PD1. Po publikaci příznivých výsledků při léčbě maligního melanomu je v plánu provedení studie fáze III testující léčbu metastazujícího uroteliálního karcinomu po terapii na bázi cisplatiny. 

Komentář: Moderní imunomodulační preparáty, které cílí PD-1/PD-L1, se mohou stát novou generací medikamentózní léčby metastazujícího karcinomu močového měchýře. Tato léčiva jsou (2014/2015) k dispozici v rámci probíhajících studiích (k dispozici i v Německu).

Dr. Med. Sebastian Christoph Schmid

Urologische Klinik und Poliklinik,

Klinikum rechts der Isar

der Technischen Universität Ismaninger Straße 22

816 75 München

sebastian.schmid@lrz.tum.de