Co nabízí dnešní medicína, když selže diagnostika karcinomu ledviny ve stadiu lokalizovaném na orgán?

Overview

Základem léčby metastatického karcinomu ledviny se v posledních letech stala cílená léčba. Sunitinib, temsirolimus, pazopanib, bevacizumab/INFα v 1. linii, everolimus v 2. linii po léčbě inhibitorem VEGF-TKI a sorafenib po léčbě cytokinem jsou zásadní medikamenty v léčbě metastatického renálního karcinomu, jejích optimální sekvence ale není přesně definovaná. Každý z preparátů má své specifické nežádoucí účinky, proto je potřeba před zahájením léčby zvážit klinický stav pacienta, přidružené nemoci a toxicitu zvoleného léku.

Klíčová slova:
metastatický renální karcinom, cílená terapie

V léčbě metastatického renálního karci­nomu (mRCC) se v minulosti uplatňovala imunoterapie nebo systémová chemotera­pie. Obě modality byly ale ve většině případů neúčinné. Základem léčby metasta­tického karcinomu ledviny se v posledních pěti letech stala cílená léčba, která nejen v řadě klinických studií, ale následně i běžné klinické praxi potvrdila svůj léčebný potenciál. Klinické trialy fáze III prokázaly účinnost tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) sorafenibu, sunitinibu, pazopanibu, VEGF inhibitoru bevacizumabu a inhibitorů ki­názy mTOR (mammaliantargetofrapamycin) temsirolimu a everolimu.

Velmi důležitým kritériem pro léčbu pokročilých a metastatických nádorů ledvin je rozdělení pacientů do rizikových sku­pin podle prognostických faktorů, které byly vytvořeny v MemorialSloan-Kettering­-Cancer Center (MSKCC). Celý model hodnocení nízké, střední a vysoké míry rizika je založen na celkovém stavu pacienta (KPS < 80 %), koncentraci hemoglobinu (pod dolní hranicí normy), hladině séro­vého LDH (> 1,5 násobek horní hranice normy), sérového kalcia (> 10 mg/dl) a odstupu od stanovení diagnózy (< 12 mě­síců). U pacientů bez přítomnosti těchto faktorů je riziko nízké a prognóza příznivá, nemocní s přítomností dvou a více faktorů patří do rizika středního, přítomnost tří a více faktorů znamená zařazení do skupiny s vysokým rizikem a špatnou prognózou.

Sunitinib (Sutent) v současné době představuje základ léčby metastatického světlobuněčného karcinomu ledviny v 1. linii pro pacienty s nízkým a středním rizikem [1]. Studie fáze III srovnávala efektivitu a bez­pečnost podání sunitinibu ve srovnání s interferonem alfa (INFα) u nepřed­lé­čených nemocných ve skupině s dobrou nebo střední prognózou podle MSKCC. Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) ve skupině se sunitibem byl 11 mě­síců (95% CI 11–13), v rameni s INFα 5 měsíců (95% CI 4–6), což je dvakrát delší doba. Medián PFS byl u sunitinibu delší napříč všemi prognostickými skupi­nami. Celkem bylo v rameni se suniti­ni­bem zaznamenáno 47 % objektivních odpovědí, v rameni s INFα jich bylo 12 % (p < 0,001). Celková doba přežití v rameni se sunitinibem byla 26,4 měsíců ve srov­nání s 21,8 měsíci u ramene s INFα. Další subanalýzy prokázaly, že při zkříženém podání, kdy 25 pacientů z ramene s INFα užívalo následně sunitinib, přežívalo 26,4 měsíce, kdežto nemocní na INFα pouze 20 měsíců, p = 0,036. Pokud byli nemocní léčeni pouze první linií léčby bez další následné terapie, byl rozdíl v cel­kovém přežití mezi sunitinibem a INFα ještě výraznější (28,1 vs 14,1 měsíce, HR 0,647, 95% CI 0,483–0,870; p = 0,003). Pozitivní odpověď na léčbu sunitinibem lze předvídat pomocí markerů, kterými jsou výskyt hypertenze a hand-foot syndromu (HFS), které patří mezi nejčastější nežádoucí účinky při léčbě tyrozinkinázovými inhibitory. Hypertenze, kdy byl podáván sunitinib, byla spojena s vyšší klinickou účinností léčby [2], je potřeba ji kontrolovat již od zahájení terapie a adekvátně léčit, ne snižovat dávky sunitinibu. Přežití bez progrese onemocnění bylo signifikantně delší u pacientů s vyšším systolickým (sTK) i diastolickým tlakem (dTK) ve srovnání s pacienty s normálními tlaky (sTK 12,5 vs 2,5 měsíce; p < 0,001, dTK 13,4 vs 5,3 mě­síce; p < 0,0001). Prediktivní význam hand-foot syndromu byl vyhodnocen z retro­spektivní analýzy dat pacientů z pěti kli­nických studií (n = 770) v 1. a 2. linii léčby metastatického karcinomu ledviny [3]. Nemocní, u kterých se během terapie sunitinibem objevil hand-foot syndrom, měli statisticky významně delší PFS a cel­kovou dobu přežití (OS) než ti, u kte­rých k rozvoji hand-foot syndromu nedošlo (PFS 14,3 vs 8,3 měsíce; p < 0,0001, OS 38,2 vs 18,9 měsíce; p < 0,0001).

Sorafenib (Nexavar) je prvním inhibi­torem tyrozinkináz užívaným v terapii metastatického renálního karcinomu. [4]. V III. fázi klinického hodnocení byl u mRCC testován ve studii TARGET (n = 903). Ve druhé linii bylo sorafenibem léčeno 56 % nemocných a ve třetí linii léčby 34 %. Primárním cílem bylo celkové přežití, sekundárním ukazatelem přežití bez progrese onemocnění. Sorafenib v dávce 400 mg dvakrát denně p.o. prokázal vý­znamně vyšší účinek na PFS oproti placebu (25 vs 12 týdnů, HR = 0,48; 95% CI 0,32–0,73) a snížil úmrtnost ve srovnání s placebem o 39 % (95% CI 0,54–0,94; p = 0,02). Parciální objektivní léčebné odpovědi bylo dosaženo u 10 % nemocných léčených sorafenibem vs 2 % při po­dá­vání placeba, p < 0,001. Celkově sora­fenib prodloužil v porovnání s placebem střední dobu přežití o 23 %; 19,3 vs 15,9 měsíce (HR = 0,77; 95% CI 0,63– 0,95; p = 0,02). V rámci studie TARGET bylo provedeno hodnocení kvality života (QoL), které prokázalo, že sorafenib ve srovnání s placebem kvalitu života takto léčených pacientů nezhoršuje, naopak má pozitivní vliv na vybrané parametry QoL u nemocných s mRCC: radost ze života (p = 0,0219), kašel (p < 0,0001), kratší dech (p < 0,0312), obavy ze zhoršení zdravotního stavu (p = 0,0009), horečka (p = 0,0016).

Bevacizumab (Avastin) INFα byl hodnocen ve velkých prospektivních kli­nických studiích. Studie AVOREN je randomizovanou, dvojitě zasle­penou a pla­cebem kontrolovanou studií fáze III na 649 nemocných s metastatic­kým karcinomem ledviny [5]. Byla porovná­vána léčba INFα v kombinaci s placebem a léčba INFα spolu s bevacizumabem. Nemocní byli stratifikováni dle rizikových skupin s dobrou, střední a špatnou prog­­nózou. INFα byl podáván 3× týdně v dávce 9 MIU s.c. maximálně 52 týdnů. Bevacizu­mab v dávce 10 mg/kg 1× za 14 dní byl aplikován do progrese one­mocnění. Pri­márním cílem studie bylo stanovení doby celkového přežití a se­kundárními cíli bylo stanovení doby přežití bez progrese one­mocnění, četnost cel­kové odpovědi ná­doru a tolerance léčby. Doba do progrese byla ve skupině s bevacizumabem vý­znamně prodloužena na 10,2 vs 5,4 mě­síce (HR 0,63, 95% CI 0,52–0,75; p = 0,0001). Celková četnost odpovědí byla ve skupině s bevacizu­mabem vý­znamně zvýšena, a to téměř na troj­násobek oproti standardní léčbě v kontrolním rameni 31,4 vs 12,8 % (p = 0,0001). Ve studii AVOREN byl hodnocen léčebný přínos kombinace INFα s bevacizumabem u jednotlivých prognostických skupin dle MSKCC. Doba přežití bez progrese one­moc­nění byla u skupiny s dobrou prognózou 12,9 vs 7,6 měsíce, u skupiny se střední prognózou 10,2 vs 4,5 měsíce a u skupiny se špatnou prognózou 2,2 vs 2,1 měsíce. Z léčby kombinací INFα a beva­cizumab měla největší prospěch skupina s dobrou a střední prognózou. V případě zaznamenání výrazných ne­žádoucích účinků byla dávka INFα snížena, čímž došlo k ústupu toxicity bez vlivu na efektivitu terapie. Podobné výsledky s prodloužením PFS u skupiny s nízkým a středním rizikem byly zaznamenány také v další studii CALGB-90206. Při sekvenční léčbě inhibitory tyrozinkináz použitých následně po kombinaci bevacizumab + INFα lze dosáhnout mediánu přežití 38,6 měsíce.

Posledním se zaregistrovaných inhibi­torů TKI je pazopanib (Votrient) hodnocen ve studii fáze III VEG105192 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem, kteří byli rozděleni do dvou ramen, pazopanib dávce 800 mg jednou denně vs placebo [6]. Primárním cílem studie bylo zhodnocení přežití bez progrese onemocnění, sekundárním cílem bylo celkové přežití, doba trvání odpovědi. Většina pacientů byla ve skupině s nízkým (39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC. U skupiny léčené pazopanibem bylo dosaženo mediánu 9,2 měsíce přežití bez progrese vs 4,2 měsíce u ramene s placebem, p < 0,001. Dosažená celková odpověď u pazopanibu byla 30 % vs3 % u skupiny s placebem, p < 0,001. U nepředléčených nemocných bylo dosa­ženo přežití bez progrese 11,1 měsíců pro pazopanib vs 2,8 měsícům u placeba, p < 0,001. U předléčených cytokiny byla délka PFS 7,4 měsíce vs 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu, p < 0,001.

Temsirolimus (Torisel) patřící do sku­piny mTOR inhibitorů byl hodnocen v randomizované studii fáze III (Global ARCC trial – A Globat Trial forAdvancedRenal Cell Carcinoma) [7]. Pacienti byli rovno­měrně randomizováni do tří ramen, A: monoterapie INFα v eskalaci na 18 MIU s.c. třikrát týdně, B: temsirolimus 25 mg i.v., C: temsirolimus 15 mg/týden i.v. s INFα 6 MIU s.c. třikrát týdně. Do studie byli zařazováni nepředléčení pacienti s generalizovaným onemocněním a negativními prognostickými rysy. Studie si stanovila jako primární cíl hodnocení doby celkového přežití. Celkem bylo do studie zařazeno 626 pacientů. Z celkového počtu zařazených nemocných ≥ 3 rizikové fak­tory nakonec mělo 94 % zařazených respondentů. V ramenech INFα v monoterapii, temsirolimus v monoterapii a kombinace INFα s temsirolimem byly zaznamenány objektivní odpovědi v 7 %, 9 % a 11 % případů, klinický benefit (kompletní remise + parciální remise + stabilizace onemocnění ≥ 16 týdnů) nastal ve 29 %, 46 % a 41 % případů. V jednotlivých výše uvedených ramenech bylo dosaženo mediánu doby do progrese onemocnění: 3,1, 5,5 a 4,7 měsíců. Medián celkového přežití v rameni s INFα byl 7,3 měsíců, s temsirolimem v monoterapii 10,9 měsíců a s INFα aplikovaným s temsirolimem 8,4 měsíců. V rameni, ve kterém byl podáván temsirolimus v monoterapii, nastalo u 49 % respondentů zlepšení mediánu celkového přežití ve srovnání s ramenem s INFα, čímž bylo potvrzeno dosažení primárního cíle studie. V rameni s kombinovanou léčbou došlo v mediánu celkového přežití pouze k 15% zlepšení.

Everolimus (Afinitor) je selektivní inhibitor mTOR (mammaliantargetofrapamycin), jeho efektivita u metastazujícího karcinomu ledviny byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé studii RECORD-1 fáze III porovnávající everolimus p.o. v dávce 10 mg za den a placebo u pacientů s progresí onemocnění při antiangiogenní léčbě tyrozinkinázovými inhibitory nebo po ní. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mRCC se světlebuněčnou složkou, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě tyrozinkinázovými inhibitory sunitinibem, sorafenibem nebo oběma těmito léky podávanými postupně, přičemž byla povo­lena také předchozí léčba bevacizuma­bem a cytokiny. Jednalo se o tzv. cross-over design, tj. že pacienti v placebové větvi, u kterých došlo k progresi onemocnění, byli převáděni na léčbu everolimem. Celkově bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2 : 1 buď do skupiny léčené evero­limem (n = 272), nebo do skupiny uží­vající placebo (n = 138). Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, sekundární cíle studie zahrnovaly míru objektivní odpovědi, celkové přeží­vání, bezpečnost léčby, kvalitu života a symptomy související s onemocněním. PFS byl statisticky významně delší u pa­cientů léčených everolimem oproti pacientům užívajícím placebo: 4,9 měsíce vs 1,9 měsíce se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (HR = 0,33; 95% CI 0,25; 0,43; p < 0,0001).Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % ve větvi léčené eve­ro­limem a 9 % v placebové větvi. Prospěch z léčby everolimem byl zaznamenán ve všech podskupinách pacientů, které byly definovány podle MSKCC kritérií, předchozí léčby, věku a pohlaví. Pacienti předléčení jedním inhibitorem TKI měli při následné léčbě everolimem delší medián PFS než pacienti předléčení dvěma inhi­bitory tyrozinkináz (5,4 měsíce vs 3,8 mě­síce). Potvrzené objektivní odpo­vědi nádoru byly pozorovány u 2 % pa­cientů léčených everolimem, zatímco u pa­cientů užívajících placebo nebyla zazname­nána žádná odpověď. Stabilizace one­moc­nění byla zaznamenaná u 67 % pacientů léče­ných everolimem. Vzhledem ke cross-over designu nebyl zaznamenán statisticky vý­znamný rozdíl v celkovém přežití (evero­limus: 14,8 měsíců vs placebo: 14,4 mě­síce; HR = 0,87; 95% CI 0,65; 1,17; p = 0,177) [8].

JAKÝ JE TEDY ALGORITMUS LÉČBY METASTATICKÉHO RENÁLNÍHO KARCINOMU? (TAB. 1)

Nežádoucí účinky cílené terapie

Cílená léčba bývá provázena řadou nežádoucích účinků, i když je obecně lépe tolerovaná než chemoterapie. Léčba inhibitory tyrozinkinázy je obecně nej­častěji provázená hand-foot syndromem, mukositidou, neutropenií, anémií, únavou a hypertenzí. Kombinace cytokinu a bevacizumabu také rizikem perforace gastro­intestinálního traktu, krvácení, tromb­embo­lické nemoci, proteinurií a anorexií. Pro mTOR inhibitory jsou typické pneumonitidy. Každý z preparátů má své specifické nežádoucí účinky, proto je potřeba před zahájením léčby zvážit klinický stav pacienta, přidružené nemoci a toxicitu zvoleného léku.

Prospěch pacienta z léčby je zásadní při rozhodování o léčbě metastatického renálního karcinomu. Vzhledem k nákla­dům na cílenou terapii byla data ze studií fáze II a III se sunitinibem, sorafenibem, temsirolimem a bevacizumabem plus INF& v 1. linii léčby metastatického renálního karcinomu zpracována k posouzení tzv. cost-effectiveness (poměr mezi účinností, cenou, nežádoucími účinky a kvalitou života pacienta). Závěry ekonomických analýz provedených v USA, Švédsku a Španělsku shledaly náklady na sunitinib nižší než bevacizumab s INF& a ostatními testovanými preparáty. Také National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ve Velké Británii doporučil sunitinib z ekonomického hlediska do 1. linie léčby metastatického renálního karcinomu [9].

Otázkou stále zůstává, jak postupovat po selhání léčby 1. linie. Možností, jak prodloužit přežití bez progrese onemocnění a pravděpodobně i celkové přežití pacientů s metastatickým renálním karcinomem, je sekvenční terapie. Několik retro­­spektivních studií hodnotilo sekvenční podání inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) sunitinib po sorafenibu a naopak. Byla zaznamenána neúplná rezistence mezi sunitinibem a sorafenibem. V retrospektivní studii bylo 68 nemocných po sorafe­nibu léčeno sunitinibem a u 22 nemocných byl po sunitinibu podán sorafenib. Doba bez progrese onemocnění představovala 25 a 17 týdnů pro sunitinib a sorafenib podaný jako TKI ve 2. linii, celkový medián doby podávání terapie pak byl 61, resp. 49 týdnů pro sekvenci sora­fe­nib – sunitinib, resp. sunitinib – sora­fenib. Tuto sekvenci dále zkoumá studie fáze III pod názvem SWITCH. Zatím jediná randomizovaná studie fáze III, která hodnotila působení everolimu v léčbě II. a III. linie, byla již zmiňovaná studie RECORD-1. Pacienti refrakterní jak na sunitinib, tak na sorafenib měli medián doby bez progrese onemocnění 4,9 měsíce v rameni s evero­limem vs 1,8 měsíce pro nemocné léčené pouze placebem. To je důvod, proč by everolimus měl být považován za léčebný standard pro léčbu u metastatického renálního karcinomu po selhání léčby VEGF-TKI inhibitory. Everolimus je zatím jediným lékem, u kterého byla prokázána účinnost ve druhé a dalších liniích léčby metastatického karcinomu ledviny po se­lhání předchozí léčby tyrozinkinázovými inhibitory [10].

ZÁVĚR

Sunitinib, temsirolimus, pazopanib, bevaci­zumab/INFα v 1. linii, everolimus v 2. linii po léčbě inhibitorem VEGF-TKI a sorafenib po léčbě cytokinem jsou zásadní medikamenty v léčbě metastatického renálního karcinomu, jejich optimální sekvence ale není přesně definovaná. Není pochyb o tom, že léčba tak „zákeřného“ onemocnění, jakým je renální karcinom, v posledních letech sice zaznamenala výrazný posun, je ale potřeba mít na mysli, že u me­ta­statického onemocnění se stále jedná o léčbu paliativní a kvalita života pacienta je to, na co bychom neměli zapomínat.

MUDr. Jana Katolická

Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny, Brno

Pekařská 53/55, 656 91 Brno

jana.katolicka@fnusa.cz