#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Diagnostické možnosti časného zjištění nádorů ledvin, role nádorových markerů při stanovení dalšího postupu


Authors: M. Fedorko
Authors‘ workplace: Urologická klinika FN Brno
Published in: Urol List 2011; 9(4): 7-11

Overview

Incidence karcinomu ledviny celosvětově stoupá. Z urologických nádorů má po karcinomu prostaty a karcinomu močového měchýře třetí nejvyšší mortalitu. Prognózu významně ovlivňuje patologické stadium a biologická povaha nádoru. V souvislosti s pokroky v molekulární genetice a tzv. cílené léčbě karcinomu ledviny dochází k vyvíjení nových biologických markerů, které zejména při stanovení prognózy onemocnění doplňují tradiční klinickopatologické charakteristiky tumoru. Spolehlivé biomarkery by mohly mít důležitý dopad nejen na stanovení prognózy onemocnění a předpověď efektu léčby, ale i na časnou detekci karcinomu ledviny. Článek přináší přehled těchto potenciálních biomarkerů a možností jejich využití.

Klíčová slova:
karcinom ledviny, časná detekce, nádorové markery, prognóza

Karcinom z renálních buněk (RCC – renal cell carcinoma) představuje 2–3 % všech zhoubných nádorů dospělého věku [1]. Je nejčastější solidní lézí ledviny a tvoří až 90 % všech zhoubných nádorů ledvin. Zahrnuje několik subtypů se specifickými histopatologickými a genetickými charakteristikami [2] – konvenční renální karcinom (označovaný i jako světlebuněčný) (70–80 %), papilární renální karcinom (15 %), chromofobní renální karcinom (5 %), karcinom ze sběrných kanálků a me­dulární karcinom (< 3 %) a neklasifikovaný renální karcinom. Již v čase diagnózy má 25–30 % pacientů metastázy a až u 30 % pacientů dochází ke vzniku metastáz po chirurgické léčbě, tradičně 30–40 % pa­cientů s RCC umírá kvůli samotnému nádoru [3]. Pro prognózu pacienta má tedy zjištění nádoru v časném stadiu klíčový význam. Celosvětová standardizovaná incidence (ASR-W) RCC je 4,0/100 000, mortalita 1,6/100 000 [1]. Až na výjimky v podobě některých států lze od 70. let pozorovat postupné zvyšování incidence RCC ročně o 2–3 % jak v rámci Evropy, tak celosvětově [4,5], což lze vysvětlit častěj­ším prováděním ultrazvukového a CT vy­šet­ření břicha pro různé břišní potíže a jiná onemocnění. Tento trend koreluje s vyšším počtem incidentálně zjištěných a lokalizovaných nádorů a se zlepšením pětiletého přežívání pro pacienty v tomto stadiu onemocnění. Od konce 80. a začátku 90. let lze v Evropě pozorovat obecně stabilizaci a snižování mortality na RCC,i když jsou nadále některé státy, kde mortalita stoupá (Chorvatsko, Estonsko, Řecko, Irsko, Slovensko) [6]. ČR je celosvětově na prvním místě z hlediska incidence RCC – v roce 2008 byla standardizovaná incidence 14,89/100 000, standardizovaná mortalita představovala 5,4/100 000 [7].

Studium familiárních syndromů spoje­ných s karcinomem ledviny vedlo k význam­ným pokrokům v pochopení moleku­lární genetiky RCC, byly rozpoznány a charakterizovány tumor supresorové geny a onkogeny podílející se na vzniku jak familiárních, tak sporadických nádorů s přímým a příznivým dopadem na léčbu pacientů v pokročilém stadiu RCC [3]. Neustále přibývající nové molekulární markery, i ty již tradiční, jsou nadále zkoumány s cílem jejich využití v detekci nádorů, při odhadu odpovědi na léčbu, progrese a stanovení další prognózy onemocnění.

SCREENING A ČASNÁ DETEKCE NÁDORŮ LEDVIN

Vzhledem k lokalizaci ledviny v retroperitoneu jsou ve většině případů nádory ledvin asymptomatické a nehmatné až do pokročilého stadia onemocnění. Díky exten­zivní zobrazovací diagnostice je více než 50 % tumorů detekováno náhodně [8], tyto tumory jsou obvykle ohraničené na ledvinu a mají lepší prognózu – pozitivní efekt časné a incidentální diagnostiky RCC byl prokázán v mnoha studiích [3]. Kar­cinom ledviny jako primárně „chirurgická“ diagnóza je tedy atraktivním cílem pro screening, jeho implementace má však několik omezení [9], a to hlavně nízkou incidenci RCC (ASR 12/100 000/rok – uváděn údaj z USA), při které by scree­nin­gový test musel mít prakticky 100% specificitu. I kdyby měl daný test 100% spe­cificitu a senzitivitu, výtěžnost by byla tak nízká, že poměr ceny a efektivity by byl nepříznivý. Dokonce i při selekci pacientů s rizikovými faktory, jako jsou mužské po­hlaví, vyšší věk nebo kouření, je výtěžnost malá, protože relativní riziko spojené s těmito faktory je maximálně dvou- až troj­násobné [10]. Další limitací jsou kli­nicky insignifikantní nádory, které spolu s benigními nádory tvoří 10–20 % všech lézí a jejichž detekce by vedla k nad­by­tečné diagnostice a léčbě [11]. Hod­nocení výsledků screeningu s chemickým vyšet­řením moči k detekci hematurie, sonogra­fickým vyšetřením nebo CT vy­šetřením břicha potvrzuje kontroverzi po­pulačního screeningu RCC. CT screening zachytí větší množství nádorů ohra­ničených na ledvinu a jeho výtěžnost je vyšší (v různých stu­diích udáváno široké rozmezí 23–300 ná­dorů na 100 tis. vyšetřovaných [3]), je však stále považo­vána za relativně nízkou a vzhledem k ceně vyšetření nelze považovat tento screening za efektivní [12].

V současnosti má screening RCC vý­znam u přesně definovaných cílových skupin – pacienti v konečném stadiu one­mocnění ledvin, se získanou polycystózou ledvin, tuberózní sklerózou a familiárními formami RCC (tab. 1).

Table 1. Screening karcinomu ledviny – cílové skupiny [3].
Screening karcinomu ledviny – cílové skupiny [3].

Kromě incidentálního radiologického vyšetřování není v současné době k dispozici žádná spolehlivá diagnostická metoda pro časnou detekci RCC. Pohled na časnou detekci a screening karcinomu ledviny by mohla změnit právě molekulární diagnostika a detekce biomarkerů RCC v moči a séru.

MOLEKULÁRNÍ MARKERY KARCINOMU LEDVINY

Pochopení molekulárních základů von Hippelovy-Lindauovy nemoci (VHL) snad nejlépe ilustruje velký terapeutický potenciál odhalení molekulárních mechanizmů onkogeneze [13]. VHL jako familiární forma konvenčního karcinomu ledviny (clear cell renal cell carcinoma – CCRCC), který reprezentuje 70–80 % všech renálních karcinomů, je spojena se ztrátou funkce VHL genu, tedy mutací či inaktivací obou jeho alel. Defekt VHL genu byl však prokázán i u přibližně 60 % sporadických CCRCC [14]. Inaktivace VHL genu zatím nebyla prokázána u jiných histologických subtypů RCC, je tedy specifická pro CCRCC. Defekt VHL proteinu vede k akumulaci HIF 1A (hypoxia-inducible factor) a nadměrné expresi proteinů typických pro stav hypoxie, tyto proteiny však současně indukují angiogenezi (VEGF – vascular endo­thelial growth factor, PDGF – plateled-derived growth factor), buněčný růst (TGF- α, TGF-β – transforming growth factor alfa, beta), ovlivňují vychytávání glukózy (GLUT1), acidobazickou rovnováhu (CA IX – karboanhydráza IX) a podporují růst ná­dorových buněk. Působení TGF-α na EGFR (epidermal growth factor receptor) dále stimuluje proliferaci nádorových buněk [15]. Cílená inhibice HIF kaskády se stala doporučenou léčbou metastatického karcinomu ledviny [16]. Jednotlivé součásti HIF kaskády začaly být zkoumány i jako možné prognostické faktory RCC. Po­stupně se spektrum možných prognostic­kých a prediktivních biomarkerů rozšířilo o další skupiny (tab. 2).

Table 2. Vybrané potenciální molekulární prognostické a prediktivní parametry u světlebuněčného karcinomu ledviny [13].
Vybrané potenciální molekulární prognostické a prediktivní parametry u světlebuněčného karcinomu ledviny [13].

Biomarkery HIF kaskády

Hladiny exprese VEGF jsou u různých subtypů RCC rozdílné a korelují s velikostí nádoru a pTNM stadiem [17]. Vysoké hla­diny v tumorózní tkáni jsou negativním prognostickým znakem. Nadměrná exprese VEGF, izoforma A, je popisovaná u CCRCC s agresivním biologickým chováním a hor­ším přežíváním pacientů [18]. Zhoršení prognózy pacientů s vysokými hladinami exprese VEGF a VEGF-R bylo potvrzeno i v dalších studiích [19]. Nezávislým negativním prognostickým faktorem CCRCC je i samotná zvýšená exprese HIF1A [20].

Karboanhydráza IX ovlivňuje za normálních okolností regulaci pH na buněčné úrovni v případě hypoxie. Je exprimována téměř výlučně u světlebuněčného karci­nomu ledviny, velmi vzácně u ostatních subtypů RCC. V normálních tkáních je exprese prokazatelná v žaludeční sliznici, žlučovo­dech a pankreatu – expresi v normálních epiteliálních renálních buňkách blokuje právě VHL protein [3]. Studie analyzující imunohistochemickými metodami prepa­ráty po nefrektomii prokázaly zvýšenou agresivitu tumorů a horší přežívání pa­cientů s CCRCC v případě nízké exprese CA IX [21,22]. Navíc byl prokázán vztah mezi expresí CA IX a odpovědí na imu­no­terapii RCC interleukinem 2 – vysoká exprese CA IX vede k lepšímu efektu léčby [23]. Role CA IX jako nezávislého prognostického faktoru je některými autory zpochybňována [24], jiní prokazují prediktivní význam spíše polymorfizmu jednotlivých nukleotidů CA IX genu [25]. V současné době probíhá 3. fáze mezi­národní klinické studie hodnotící mono­klonální protilátku k CA IX jako adjuvantní léčbu po nefrektomii a její výsledky by mohly roli CA IX u RCC více objasnit [13].

Biomarkery proliferace

Ki-67 je akcepovaným markerem buněčné proliferace. Jeho zvýšená exprese v nádo­rové tkáni CCRCC koreluje s vyšším gra­dingem dle Fuhrmanové a horší prognózou [26]. Dle novějších studií je tento marker použitelný i v predikci rekurence RCC po radikální nefrektomii u pacientů s lokalizovaným nádorem [27]. Spolu s patologic­kým stadiem (pT1 vs ≥ pT2) a přítomností mikrovaskulární invaze je zvýšená exprese Ki-67 považována za nezávislý prognostický faktor – v případě pozitivity jednoho, dvou nebo všech tří těchto faktorů je riziko rekurence 7,1 %, 24 %, resp. 77 % [28]. Ve stejné studii nebyl prokázán nezávislý prognostický význam žádného z dalších studovaných biomarkerů včetně cluste­rinu, HSP27, MMP-2 a MMP-9.

Biomarkery ovlivňující buněčný cyklus a apoptózu

Dysregulace buněčného cyklu je kritickým mechanizmem, který rozhoduje o tom, zda nádorové buňky budou proliferovat, nebo dojde k jejich apoptóze. Nejvíce studo­va­nými proteiny regulujícími buněčný cyklus s možným vlivem na prognózu RCC jsou cyklin D1 a p27 (označován i jako Kip1). p27 je inhibitor cyklinů a cyklin-dependentní kináza. Ztráta exprese p27 je nezávislým prediktorem horšího nádo­rově specific­kého přežívání i přežívání bez recidivy [29].

Zajímavý je vztah mezi expresí p53 a prognózou RCC. Jelikož je p53 známým tumor supresorovým genem, nabízí se předpoklad, že jeho zvýšená exprese bude spojena s lepší prognózou. Překvapivě je však zvýšená exprese spojena s rychlejší progresí onemocnění a kratším přežíváním [30]. Vztah mezi p53 a patogenezí RCC je tedy zřejmě komplexní a zahrnuje různé mechanizmy – důkazem toho je i nález korelace mezi zvýšenou hladinou p21 (proapoptotický cílový protein p53) a lepší prognózou u pacientů s lokalizovaným RCC, ale naopak horším přežíváním u pa­cientů s metastatickým RCC [31].

Intracelulární molekuly, které aktivují programovanou buněčnou smrt, jsou rov­něž použitelné při stanovení prognózy a hodnocení rizika RCC. Absence Bcl-2 a Fas v preparátech po nefrektomii v případě metastatického RCC predikuje lepší odpověď na pooperační imunoterapii [32]. Vztah mezi expresí a metastatickým RCC ve skupině tzv. inhibitorů apoptózy (IAP1, IAP vázaný na X-chromozom, survivin) zatím není uspokojivě objasněn [33].

DNA markery

Profilování genové exprese DNA nádorů ledviny je slibnou metodou. Mikroanalýzou DNA a srovnáním tkáně RCC a benigní tkáně kůry ledviny bylo odhaleno množství genů, které by mohly být použity pro predikci prognózy RCC nezávisle na stadiu tumoru, grade a celkovém stavu – jedná se o stovky genů, ze kterých většina má neznámou funkci [34]. Prognostický vý­znam při hodnocení rizika RCC má tedy spíše globální genetická informace než jednotlivé geny. Další výzkum se orientuje na posttranslační modifikace a vyšetřo­vání stavu metylace různých genových promotorů ovlivňujících tumor supresorové geny [33].

Imunologické biomarkery

RCC je imunogenní tumor a imunoterapie přestavuje standardní systémovou léčbu metastatického RCC. Molekulární faktory, které modulují imunologickou odpověď u RCC, jsou logicky zkoumány jako možné prognostické biomarkery. Jedná se ze­jména o skupinu glykoproteinů B7. B7-H1 je molekula za normálních okolností exprimována makrofágy nebo aktivovanými T-lymfocyty. Zvýšená exprese u karcinomu ledviny blokuje antigen-specifickou funkci T-lymfocytů a je spojená s rychlejší progresí RCC a vyšší nádorově specifickou mortalitou [35]. Blokáda B7-H1 tedy může vést k stimulaci protinádorové imunitní odpovědi [36].

Sérové biomarkery

Na rozdíl od obvykle používané detekce molekulárních markerů v nádorové tkáni pomocí imunohistochemických metod má stanovení biomarkerů v séru výhodu možného využití v diagnostice karcinomu ledviny a jako neinvazivního způsobu jak stanovení prognózy, tak dalšího sledování u pacientů s diagnostikovaným RCC.

Z výše zmíněných biomarkerů je slibné stanovení antigenu CA IX a CA IX mRNA v séru pomocí ELISA, resp. PCR, které by mohlo být užitečné při stanovení prognózy a sledování pacientů s lokalizovaným CCRCC [37]. Autoři navíc navrhují i možné diagnostické využití ELISA stanovení CA IX při vyšetření aspirátu atypických renálních cyst.

Sérum amyloid A (SAA) je hlavním apolipoproteinem HDL. Jedná se o protein akutní fáze produkovaný v játrech, ale i extrahepatálně různými nádory. Při srov­nání sérových hladin u pacientů s lokalizovaným RCC (N0M0), s postižením lymfa­tických uzlin (N1M0), metastatickým RCC (M1) a u zdravých jedinců byla zjiš­těna signifikantní elevace u M1 pacientů, zatímco u pacientů s lokalizovaným ná­dorem a kon­trolní skupinou nebyl zjištěn rozdíl [38]. Hladina SAA signifikantně korelovala s T stadiem a stupněm diferenciace. Dle autorů je tedy SAA vhodným nástrojem pro detekci vzdálených meta­stáz, ale nikoli pro časnou diagnostiku karcinomu ledviny. Zároveň je SAA signifi­kant­ním nezávislým faktorem pro přežívání pacientů s RCC. Prognostický, nikoli dia­gnostický význam SAA byl potvrzen i další studií [39].

C-reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze produkovaný primárně v ját­rech jako reakce na elevaci cytokinů, zejména IL-6. I když je v praxi nejvíce využíván jako zánětlivý parametr, je prokázána i jeho prognostická hodnota (předoperační i pooperační elevace) u RCC z hlediska rizika rekurence a vzniku metastáz po nefrektomii [40]. Lepším prediktorem je pooperační hodnota – pa­cienti s přetrvávající elevací CRP, s rizikem proporcionálě zvýšeným podle absolutní hodnoty, by tedy měli být sledováni intenzivněji než ti, u kterých dojde po operaci k normalizaci [41]. Autoři navrhují nové využití CRP jako senzitivního biomarkeru rekurence onemocnění a metastáz.

KLINICKÉ APLIKACE

Pochopení jednotlivých kroků v karcinogenezi CCRCC vedlo k vývoji cílené léčby. V současné době schválenou léčbu meta­statického RCC reprezentují [16]: sora­fenib a sunitinib (inhibitory tyrozinkináz s aktivitou proti VEGFR2, PDGFR, c-KIT, FLT-3), bevacizumab (protilátka proti VEGF), pazopanib (inhibitor VEGFR, PDGFR, c-KIT), temsirolimus a everolimus (m-TOR inhibitory). Jsou zkoumány látky s aktivitou proti EGFR (panitumumab – protilátka proti EGFR, gefitinib a erlotinib – inhibitory EGRF tyrozinkinázové aktivity) a látky cíleně působící na HIF1A a CA IX [13].

Proteomická analýza umožňuje definování biomarkerů vhodných pro využití v diagnostice a stanovení prognózy RCC.

Co nejpřesnější stanovení prognózy u pacientů podstupujících operační odstra­nění maligního nádoru na základě obecně akceptovaného konsenzu je důležité pro schéma pooperačního sledování těchto pacientů a rozhodování o případné adjuvantní léčbě. Obzvláště to platí pro karcinom ledviny s fenotypem vysoce rezistentním ke konvenční nechirurgické léčbě [28]. Lze dohledat vícero nabízených kombinovaných molekulárně-klinicko-patolo­gických prognostických modelů – kombinace CA IX, vimentin, p53, pTNM, ECOG performance status [42], BioScore – panel 3 biomarkerů (B7-H1, survivin, Ki-67) v kombinaci s klinickopatologickými cha­rakteristikami [43] nebo kombinace patologického stadia, mikrovaskulární invaze a Ki-67 [28]. Jejich možné použití a případná revize prediktivního systému RCC vyžaduje další prospektivní studie zmíně­ných biomarkerů a externí validaci navrhovaných prognostických modelů.

Možnost diagnostiky RCC na základě stanovení exkrece definovaných produktů do moči se opírá o předpoklad eliminace látek, které jsou ve zvýšené míře exprimovány v nádorové tkáni. Vyšetřování moči jako potenciálního zdroje biomarkerů RCC není rozšířené – proteomika (analýza proteinů) v moči zatím dostatečně specifický biomarker neodhalila, mnohé studo­vané proteiny nalezené u pacientů s RCC jsou vylučovány i u pacientů s jinými ná­dory nebo ledvinnými onemocněními [44]. Jako slibná se jeví analýza proteinů aquaporin-1 (AQP-1) a adipophylin (ADFP) [45]. Jejich koncentrace je signifikantně zvý­šená u pacientů se světlebuněčným a papilárním RCC ve srovnání s kontrol­ními skupinami pacientů podstupujících operaci jinou než nefrektomii, zdravými dobrovolníky či pacienty s onkocytomem. Hladiny po nefrektomii (na rozdíl od jiných operací) výrazně klesly, což svědčí pro tumorózní původ těchto proteinů a stejné pre- i pooperační hodnoty u pacientů podstupujících jinou operaci vylučují vliv anestezie či samotného chirurgického zákroku. Tyto výsledky je potřeba potvrdit v dalších nezávislých studiích.

Dalším zdrojem potenciálních biomarkerů RCC je tzv. metabolomika, tedy kvalitativní a kvantitativní stanovení metabolitů v moči. Výsledky jsou však zatím spíše zklamáním – stav metabolitů ovlivňuje dieta pacienta, čas odběru vzorku, jsou pozorovány geografické roz­díly a není možné spolehlivě odlišit metabolity u stejného pacienta před odstraněním tumoru a po něm [46] – a zpochybňují metabolomiku jako scree­ningový nástroj dokonce i pro populaci s rizikem vzniku RCC.

ZÁVĚR

Nové informace o komplexních moleku­lárních alteracích, které vedou ke vzniku a progresi karcinomu ledviny, umožňují identifikaci nových diagnostických a prognostických molekulárních markerů a oteví­rají dveře pro experimentální cílenou léčbu tohoto často letálního karcinomu. K tomu, aby bylo možné implementovat zmíněné biomarkery do běžné klinické praxe, je nutný další výzkum, který by potvrdil přesnější predikci prognózy RCC, než je tomu u běžně používaných klinickopatologických prediktivních modelů a dostatečnou dia­gnostickou hodnotu markerů vhodných pro časnou detekci RCC.

MUDr. Michal Fedorko, FEBU

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

misofed@seznam.cz


Sources

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.

2. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ et al. The Heidel­berg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997; 183(2): 131–133.

3. Campbell-Walsh Urology, 10th edition. Philadelphia 2012, Saunders.

4. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004; 93(2): 88–96.

5. DeCastro GJ, McKiernan JM. Epidemiology, clinical staging and presentation of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2008; 35(4): 581–592.

6. Levi F, Ferlay J, Galeone C et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int 2008; 101(8): 949–958.

7. Národní onkologický registr 1977–2008. http:// www.svod.cz.

8. Pantuck AJ, Zisman A, Rauch MK et al. Incidental renal tumors. Urology 2000; 56(2): 190–196.

9. Carrizosa DR, Godley PA. Epidemiology and scree­ning of renal cell carcinoma. In: Rini BI, Campbell SC. Renal cell carcinoma, Shelton: People's Medical Publishing House 2009: 15–24.

10. Cohn EB, Campbell SC. Screening for renal cell carcinoma. In: Bukowski RM, Novick AC (ed). Renal cell carcinoma: molecular biology, immunology, and clinical management. Totowa: Humana Press 2000.

11. Parsons JK, Schoenberg MS, Carter HB. Inciden­tal renal tumors: casting doubt on the efficacy of early intervention. Urology 2001; 57(6): 1013–1015.

12. Herts BR. Screening computerized tomography and the incidental renal mass: urological implications of whole body scanning. AUA Update Series 2005.

13. Netto G. Molecular diagnostics in urologic malignancies. A work in progress. Arch Pathol Lab Med 2011; 135(5): 610–621.

14. Banks RE, Tirukonda P, Taylor C et al. Genetic and epigenetic analysis of von Hippel-Lindau gene alterations and relationship with clinical variables in Sporady renal cancer. Cancer Res 2006; 66(4): 2000–2011.

15. Cheng L, Williamson S, Zhang S et al. Under­standing the molecular genetics of renal cell neoplasia: implications of diagnosis, prognosis and therapy. Expert REv. Anticancer Ther 2010; 10(6): 843–864.

16. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC et al. Guide­lines on renal cell cacinoma. In: EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona 2010

17. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T et al. Expres­sion of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int 2004; 93(3): 297–302.

18. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T et al. Diffe­rent isoforms patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma. BJU Int 2006; 97(5): 1102–1108.

19. Kluger H, Siddiqui S, Angeletti C et al. Classifi­cation of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells. Lab Invest 2008; 88(9): 967–972.

20. Lidgren A, Hedberg Y, Grankvist K et al. The expres­sion of hypoxia-inducible factor 1alpha is a favourable independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11(3): 1129–1135.

21. Bui MH, Visapaa H, Selingson D et al. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and Ki67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma. J Urol 2004; 171(6): 2461–2466.

22. Patard J, Fergelot P, Karakiewitz P et al. Low CAIX expression and absence of VHL gene mutation are associated with tumor agressiveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma. Int J Cancer 2008; 123(2): 395–400.

23. Atkins M, Regan M, McDermott D et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(10): 3714–3721.

24. Leibovich B, Sheinin Y, Lohse C et al. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patiens with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Onkol 2007; 25(30): 4757–4764.

25. de Martino M, Klatte T, Seligson D et al. CA9 gene: single nukleotide polymorphism predicts metastatic renal cell carcinoma prognosis. J Urol 2009; 182(2): 728–734.

26. Visapaa H, Bui M, Huang Y et al. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma. Urology 2003; 61(4): 845–850.

27. Klatte T, Seligson D, LaRochelle J et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict dinase-free survival after nephrectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(3): 894–900.

28. Sakai I, Miyake H, Tanenaka A et al. Expression of potential molecular markers in renal cell carcinoma: impact on clinicopathological outcomes in patiens undergiong radical nephrectomy. BJU Int 2009; 104(7): 942–946.

29. Pertia A, Nikoleishvili D, Trsintsadze O. Los sof p27 (Kip1) CDKI is a predictor of poor recurrence-free and cancer-specific survival in patiens with renal cancer. Int Urol Nephrol 2007; 39(2): 381–387.

30. Noon A, Vlatkovic N, Polanski R et al. p53 and MDM2 in renal cell carcinoma: biomarkers for dinase progression and future therapeutic targets? Cancer 2010; 116(4): 780–790.

31. Weiss R, Borowsky A, Seligson D et al. p21 is a pro­gnostic marker for renal cell carcinoma: implications for novel therapeutic approaches. J Urol 2007; 177(1): 63–68.

32. Maruyama R, Yamaha K, Itoi T et al. Absence of Bcl-2 and Fas/CD95/APO-I predicts the response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2006; 95(9): 1244–1249.

33. Shah J, Margulis V. In search for a better crystal ball: recent advances in prognostic markers for clear-cell renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10(6): 837–842.

34. Zhao H, Ljungberg B, Grankvist K et al. Gene expression profilig predicts survival in conventional renall cell carcinoma. PLoS Med 2006; 3(1): 1–13.

35. Donskov F, von der Maase H. Impact of imine pa­ra­meters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(13): 1997–2005.

36. Thompson R, Dong H, Kwon E. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy. Clin Cancer Res 2007; 13(2): 709–715.

37. Tostain J, Li G, Gentil-Perret A, Gigante M. Carbo­nic anhydrase 9 in clear cell renal cell carcinoma: a marker for diagnosis, prognosis and treatment. Eur J Cancer 2010; 46(18): 3141–3148.

38. Ramankulov A, Lein M, Johannsen M et al. Serum amyloid A as indicator of distant metastases but not as early tumor marker in patients with renal cell carcinoma. Cancer Lett 2008; 269(1): 85–92.

39. Wood S, Rogers M, Cairns D et at. Association of se­rum amyloid A protein and peptide fragments with progno­sis in renal cancer. Br J Cancer 2010; 103(1): 101–111.

40. Abbasi A, Johnson T, Master V. Minor symptoms are suggestive of metastatic renal cell carcinoma if C-reactive protein remains high after curative nephrectomy. J Clin Oncol 2011; 29(6): 133–134.

41. Johnson T, Young A, Force S et al. C-reactive protein may represent sensitive measure of renal cell carcinoma metastasis. Urol Nurs 2011; 31(3): 181–182.

42. Kim H, Seligson D, Liu X et al. Using protein ex­pres­sion to predict survival in clear cell renal carci­noma. Clin Cancer Res 2004; 10(16): 5464–5471.

43. Parker A, Leibovich B, Lohse C et al. Development and evaluation of BioScore: a biomarker panel to enhance prognostic algorithms for clear cell renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115(10): 2092–2103.

44. Seliger B, Dressler SP, Lichtenfels R et al. Candi­date biomarkers in renal cell carcinoma. Proteomics 2007; 7(24): 4601–4612.

45. Morissey J, London A, Lou J et al. Urinary biomar­kers for the early diagnosis of kidney cancer. Mayo Clinic Proc 2010; 85(5): 413–421.

46. Kim K, Aronov P, Zakharkin S et al. Urine metabo­lo­mics analysis for kidney cancer detection and biomarker discovery. Mol Cell Proteomics 2009; 8(3): 558–570.

Labels
Paediatric urologist Urology

Article was published in

Urological Journal

Issue 4

2011 Issue 4

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#