Postup při selhání terapie BCG u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře

Overview

Cíl:
Hodnocení postupu při selhání terapie BCG u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře.

Metoda:
Údaje získány z publikací a abstrakt.

Výsledek:
Pacienti, u nichž dojde k selhání terapie BCG, nepředstavují homogenní skupinu. Selhání terapie není možné předpovídat, můžeme však alespoň identifikovat pacienty s vysokým rizikem. Selhání terapie a progrese onemocnění je spojeno se špatným výsledným stavem.

Konzervativní alternativy (které jsou však stále ve fázi výzkumu) zahrnují BCG/IFNα, intravezikální hyper­termii/chemoterapii nebo fotodynamickou terapii. U pacientů, u nichž dojde k selhání léčby, zůstává standardní metodou cystoprostatektomie.

Závěr:
Pacienti, u nichž dojde k selhání terapie BCG, vyžadují pečlivý a individuální přístup zkušeného odborníka.

Klíčová slova:
povrchový karcinom močového měchýře, BCG, selhání

ÚVOD

Intravezikální aplikace BCG představuje standardní terapii (v rámci adjuvantní léčby) při léčbě pacientů s vysoce rizi­kovým povrchovým karcinomem močo­vého měchýře. Guidelines pro diagnostiku a léčbu karcinomu močového měchýře Evropské urologické asociace uvádějí, že aplikace BCG je účinnější než intravezikální chemoterapie. Z tohoto důvodu se intravezikální aplikace BCG doporučuje u pacientů se středním rizikem, u nichž dojde k selhání intravezikální chemote­rapie, a jako terapie první volby u pacientů s vysokým rizikem [1]. U pacientů s CIS se navíc doporučuje provádět také udržovací terapii BCG [1,2]. Aplikace BCG umožňuje významnější snížení míry recidivy onemocnění [3]. Několik meta­analýz (např. Sylvestra et al) také prokázalo, že aplikace BCG umožňuje zabránit nebo oddálit progresi onemocnění [4]. V ne­poslední řadě představuje intra­vezikální aplikace BCG jediný faktor multivarietní analýzy, který u pacientů s tumory T1G3 umožňuje zlepšení doby přežití (přestože aplikace BCG byla srovnávána se samotnou TUR pouze retrospektivním způsobem) [5]. Nicméně ne u všech pacientů je intravezikální aplikace BCG účinná. Co tedy zapříčiňuje selhání této terapie?

SELHÁNÍ BCG

Jedním z důvodů může být nesnášenlivost aplikace BCG, což znamená, že pacient vůbec netoleruje aplikaci BCG nebo (častěji) vedlejší účinky s léčbou spojené. V případě, že se intolerance projeví v průběhu prvních 6 instilací, nelze hovořit o selhání BCG-terapie (vzhledem k tomu, že terapie nebyla dostatečná). Přestože intravezikální aplikace BCG je ve srovnání s intravezikální chemoterapií spojena s častějším výskytem závažnějších vedlej­ších účinků, je počet pacientů, kteří ukončí terapii BCG v počáteční fázi, poměrně nízký. Studie EORTC uvádí, že z celkových 487 pacientů, kteří měli podstoupit 36měsíční terapii BCG, léčbu ukončilo 99 (20,3 %) pacientů pro výskyt lokálních (n = 72) a/nebo systémových vedlejších účinků (n = 46) [6]. Pouze 18 pacientů s lokálními vedlejšími účinky a 20 pacientů se systémovými vedlejšími účinky ukon­čilo léčbu během indukčního cyklu. Lokální toxicita byla v průběhu udržovací terapie konstantní. Systémová toxicita se vyskytovala zejména během prvních 6 měsíců léčby (36/46). Aplikace antiber­kulotika při instilaci BCG nesnižuje toxicitu [7]. Toxicita vyvolaná BCG ve skutečnosti nijak nesouvisí se zlepšením výsledného stavu [8]. Závěrem lze říci, že intolerance se vyskytuje u přibližně 20 % pacientů podstupujících udržovací terapii a nelze jí nijak předejít. Méně než 5 % pacientů nikdy neukončilo počáteční fázi terapie (což znamená, že nepodstoupili dostatečnou aplikaci BCG).

U těchto pacientů se v případě recidivy onemocnění doporučuje intravezikální aplikace jiného léčiva.

U některých pacientů podstupujících terapii BCG dochází i po úplné resekci papilárního tumoru nebo vymizení CIS k recidivě onemocnění. U těchto pacientů se obvykle při první recidivě doporučuje zahájit další indukční terapii. Při delším sledování je u pacientů recidiva detekována častěji. Při hodnocení studií s minimální roční dobou sledování bylo selhání BCG následkem výskytu vedlejších účinků nebo recidivy onemocnění zaznamenáno u 0–42 % pacientů [9]. Metaanalýza zahrnující 1 421 pacientů podstupujících terapii BCG uvádí při střední době sledování 26 měsíců výskyt recidivy u 38,6 % pacientů [3]. Pansodoro sledoval 81 pacientů s pT1G3, kteří podstoupili2 cykly 6 dávek BCG, po střední dobu 76 měsíců [10]. Ve své studii zaznamenal 33% míru recidivy (střední doba do jejího vzniku byla 20 měsíců). U 12 z 27 pacientů s recidivujícím onemocněním došlo k progresi, 5 pacientů na toto onemocnění zemřelo, 56 pacientů (69 %) zůstalo naživu – všichni tito pacienti měli funkční močový měchýř. Výše uvedená EORTC studie uvádí, že 80 (16,4 %) pacientů ukončilo aplikaci BCG pro výskyt druhé recidivy (n = 54) nebo progrese (n = 26) onemocnění [6]. Závěrem lze říci, že při­bližně u 20–40 % pacientů podstupujících terapii BCG dojde k recidivě onemocnění – tato recidiva závisí na době sledování a počátečním rizikovém profilu pacienta.

Dále existuje skupina pacientů (nej­častěji pacienti s CIS), kteří jsou k aplikaci BCG rezistentní. Obecně lze konstatovat, že je pacient refrakterní na aplikaci BCG, v případě, že je výsledek biopsie a cytolo­gického vyšetření po indukčním cyklu (6 instilací jednou týdně) a po 2. cyklu (3 nebo 6 instilací po 3 měsících) abnormální – vzhledem k tomu, že 2. cyklus způsobuje úplnou odezvu u dalších 10–20 % pacientů [1]. Herr a Dalbagni dospěli ve své studii zahrnující pacienty s povrchovými tumory s vysokým rizikem k podobnému závěru [11]. Vzhledem k tomu, že udržovací terapie neumožňuje snížení výskytu recidivy déle než 6 měsíců od indukčního cyklu, dospěli autoři k závěru, že 6 měsíců představuje minimální interval umožňující identifikovat tumory s vysokým rizikem jako refrakterní na léč­bu BCG. V nedávno provedené meta­ana­lýze byl hodnocen výsledný stav pacientů s CIS, kteří podstoupili terapii BCG [12]. Z celkem 298 pacientů, kteří byli léčeni pomocí BCG, byla u 203 (68,1 %) zazname­nána úplná odezva na léčbu – u 46,7 % pacientů tato odezva přetrvala i po střední době sledování 3,6 roku. Závěrem lze říci, že aplikace BCG umožňuje dosáhnout úplné odezvy na léčbu u 70 % pacientů – u 50 % pacientů tato odezva přetrvá.

PROGNÓZA A RIZIKA SELHÁNÍ BCG-TERAPIE

Je možné selhání terapie BCG předpovídat? Selhání terapie nejsme schopni předpovídat, ani nejsme schopni léčit vedlejší účinky s ním spojené. Přesto lze říci, že u pacientů, kteří mají před zahájením intravezikální aplikace BCG pozitivní PPD kožní reakci, se častěji vyskytují systémové vedlejší účinky [13]. Zajímavým zjištěním je fakt, že u pacientů se symptomatickými vedlejšími účinky byl zaznamenán trend delší doby přežití bez recidivy. Podobně jako selhání léčby nejsme schopni přesně předpovídat recidivu onemocnění ani rezistenci na aplikaci BCG. Přestože imunologické parametry a parametry týkající se tumoru mohou poskytnout užitečnou informaci, neexistuje jediný prognostický faktor, který by umožňoval předpovídat odezvu na léčbu [14]. Přítomnost některých faktorů však u pacientů s vysokým rizikem vyžaduje během a po aplikaci BCG pečlivé sledování.

Nejnovější tabulky EORTC pro výpočet rizika jsou založeny na hodnocení klinic­kých rizikových faktorů [15]. Prognóza recidivy tumoru (na základě počtu a velikosti tumorů a dřívější míře recidivy) a progrese (na základě stadia a grade tumoru a CIS) u pacientů s tumory močového měchýře ve stadiu Ta a T1 je poměrně přesná a klinicky přínosná. Jediným nedostatkem je fakt, že většina těchto studií pochází z období, kdy se u pacientů s vysokým rizikem běžně neprováděla udržovací terapie ani opakovaná TUR. Přibližně 20 % pacientů navíc nepodstoupilo žádnou dodatečnou intra­vezikální léčbu a méně než 10 % pacientů podstoupilo okamžitou instilaci. I přesto je užívání těchto tabulek velmi užitečné a snadné. Dalším významným klinickým prognostickým faktorem je stav tumoru 3 měsíce po počáteční TUR [1,16]. Lockyer et al například zaznamenali ve skupině pacientů s pozitivní cystoskopií (n = 35), kteří podstoupili aplikaci BCG, 21 případů progrese onemocnění a 14 případů úmrtí na karcinom [16]. Ve skupině pacientů s negativním výsledkem cystoskopie (n = 77) byla progrese zaznamenána u 9 jedinců a úmrtí na karcinom u 4 je­dinců. Dalším signifikantním faktorem, jehož význam je pravděpodobně podceňován, je invaze lamina propria (sub-klasifikace pT1). Orsola ve své studii prokázal, že hloubková invaze tumorů pT1 představuje signifikantní negativní prog­nos­tický faktor [17]. Přestože míra recidivy nezávisela na hloubce invaze lamina propria, studie uvádí 34% (16/47) míru progrese (hluboká invaze) a 8% (3/38) míru progrese (bez hluboké invaze), p = 0,016. Aplikace BCG (67 případů) vedla pouze k okrajovému zlepšení výsledného stavu. Riziko progrese bylo signifikantně vyšší u pacientů s CIS (i v případě, že postoupili aplikaci BCG). Multivarietní analýza pro­kázala, že hluboká invaze do lamina propria a přítomnost CIS představují 2 ne­závislé prognostické faktory, které vedou ke zvýšení poměru rizik progrese (na 4,47 v případě hluboké invaze do lamina prop­ria a 3,19 v případě CIS). Orsola dále zdů­razňuje, že stanovení podstadia pT1 bylo technicky proveditelné u 87 % pacientů.

Nadále zůstává třeba stanovit, jakou roli hraje při určování odezvy na léčbu BCG fibronektin (který se podílí na vazbě BCG ke stěně močového měchýře) [18].

Zřejmě nejslibnějším předpovědním faktorem se jeví profil cytokinů v moči. Saint ve své studii prokázal, že nedetekovatelná hladina IL-2 během prvních 6 měsíců BCG-terapie souvisí s dobou do vzniku recidivy a progrese onemocnění (p = 0,01) [19]. Profil cytokinů se během těchto prvních 6 měsíců změnil z IL-2 na IL-10. Profil cytokinů je možné u jednot­livých pacientů užívat k individuálnímu přizpůsobení udržovací terapie. Také Watanabe ve své studii uvádí prognostický význam některých cytokinů v moči [20]. Multivarietní analýza prokázala, že hladina IL-2 při 8. instilaci BCG umožňuje predikci výsledku léčby a recidivy onemocnění. Thalmann uvádí, že exprese IL-8 během prvních 6 hod po instilaci BCG předpovídá příznivý výsledek [21].

Profil žádného z výše uvedených cyto­kinů se však bohužel v současné klinické praxi neužívá.

Role tumor markerů jako předpovědních faktorů zůstává stále rozporuplná. Známý rizikový faktor umožňující predikci recidivy a progrese onemocnění je p53, jeho schopnost předpovídat odezvu na apli­kaci BCG je však omezená. Saint ve své studii hodnotí 102 pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře s vyso­kým rizikem, kteří poprvé podstoupili aplikaci BCG [22]. Multivarietní analýza prokázala, že nadměrná jaderná exprese p53 před léčbou představuje nezávislý předpovědní faktor recidivy (RR = 0,15). Závěrem lze konstatovat, že selhání BCG terapie nelze u jednotlivých pacientů přesně předpo­vědět, přesto je však možné identifikovat jednotlivé rizikové skupiny, které je nutné pečlivě sledovat (dokonce je možné identifikovat klinické a histologické parametry).

V neposlední řadě je třeba zdůraznit, že osud pacientů, u nichž dojde k selhání intravezikální terapie a invazi onemocnění do svalové tkáně, je překvapivě špatný. Schrier ve své studii pacientů, u nichž dojde k progresi povrchového onemocnění na onemocnění invadující do svalové tkáně, uvádí 37% míru 3leté doby přežití specifického pro karcinom ve srovnání s 67% mírou u pacientů s invazivním onemocněním bez anamnézy povrcho­vého karcinomu (po přizpůsobení stadiu a grade onemocnění) [23]. Sylvester uvádí ve studii zahrnující pacienty, u nichž došlo po aplikaci BCG k progresi onemocnění, podobné údaje: 2,5 roku po progresi z povrchového karcinomu uvádí 64% míru mortality [24]. Z celkem 62 pacientů, kteří podstoupili cystektomii, bylo u 17 pacientů detekováno onemocnění ve stadiu ≥ pT2. Míra 5leté doby přežití specifické pro karcinom byla u těchto pacientů 38 % – signifikantně nižší než u pacientů, u nichž k progresi nedošlo (90 %, p = 0,006). Závěrem lze konstatovat, že „okno šancí“ je u těchto pacientů velmi omezené. Z toho­to důvodu je nutné u pacientů, u nichž dojde k selhání terapie BCG, provádět pečlivé sledování, kvalitní nebo opakovanou TUR a účinnou léčbu.

Jaké jsou další alternativy léčby pacientů, u nichž dojde k selhání BCG?

CHEMOTERAPIE PO SELHÁNÍ BCG

Doposud bylo učiněno pouze několik pokusů léčit selhání BCG pomocí běžné intravezikální chemoterapie. Švédsko-norská skupina zabývající se léčbou karcinomu močového měchýře srovnávala účinek MMC a BCG u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře, pacientům, u nichž došlo k selhání léčby, byla zkříženě aplikována léčba 2. skupiny [25]. 21 pacientů podstoupilo po selhání BCG aplikaci MMC, pouze u 4 pacientů však během 64měsíčního sledování ne­došlo k recidivě.

V poslední době byly testovány některé nové zajímavé preparáty. Antracyklin valrubicin je jediné léčivo užívané pro léčbu pacientů s CIS, u nichž selže intravezikální terapie (BCG), které bylo schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ve Spoje­ných státech. Tento preparát byl schválen na základě poměrně malé studie 2. fáze zahrnující pouze 90 pacientů [26]. Po 1 roce sledování byla úplná odezva za­zna­menána pouze u 21 % pacientů a pouze u 8 % pacientů došlo po 2 letech k vyléčení onemocnění. Studie zahrnující pacienty refrakterní na BCG potvrdila účinek valrubicinu – u 18 z 39 pacientů (46 %) došlo po 3 měsících k vyléčení onemocnění [27]. Valrubicin se však z mno­ha důvodů v současné době neužívá.

V současné době je zkoumán potencionální benefit intravezikální aplikace gemcitabinu – preparátu běžně užívaného při systémové léčbě pokročilého karcinomu močového měchýře. Přestože byl tento preparát testován převážně v malých studiích 1. fáze, které nemají k dispozici dlouhodobé údaje, je aplikace gemci­ta­binu považována za bezpečnou. Uváděná míra odezvy se různí – nejvyšší uváděná míra odezvy na léčbu je 56 % [28]. První studie 1. fáze testující účinek gemcitabinu u pacientů refrakterních na aplikaci BCG zahrnuje 18 pacientů, kteří odmítli podstoupit cystektomii [29]. Pacienti podstoupili intravezikální aplikaci 4 dávek gemcitabinu (trvající po dobu 1 hodiny) 2krát týdně. Pacienti podstoupili 2 cykly sestávající se z 6 instilací. Pouze u 1 pa­cienta (nejvyšší dávka 2 000 mg/100 ml) byla zaznamenána toxicita 3. stupně. 11 pacientů mělo po léčbě negativní výsledek biopsie – 7 z nich mělo také ne­gativní cytologické vyšetření. V nejnovější studii 2. fáze byli pacienti refrakterní na BCG léčeni pomocí 2 000 mg/50 ml gemcitabinu – u 18 z 24 pacientů se středním rizikem a 7 z 16 pacientů s vysokým rizi­kem nedošlo k recidivě. Tento výsledek potvrzuje benefit aplikace gemcitabinu u těchto pacientů [30].

Nedávno provedená studie 2. fáze testující intravezikální aplikaci 6 dávek 4 mg apaziquonu (EO9, EOquin™) uvádí 67,4% míru histologicky potvrzené odezvy [31]. V současné době probíhající studie zkoumá benefit tohoto preparátu u pacientů refrakterních na BCG.

Závěrem lze říci, že intravezikální chemoterapie přinesla u pacientů, u nichž dojde k selhání BCG, povzbudivé výsledky, ale je třeba ji prozatím považovat za metodu experimentální.

IMUNOTERAPIE PO SELHÁNÍ BCG

U pacientů s karcinomem močového měchýře ve stadiu Ta a T1 a CIS byl pro­ká­zán účinek intravezikální aplikace nespecifického imunomodulátoru "Keyhole Limpet Hemocyanin" (KLH). K dispozici bohužel nemáme žádné údaje týkající se účinku KHL u pacientů refrakterních na BCG.

V současné době je u pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG, studován účinek intravezikální instilace komplexů stěny buněk mykobakterií.

Bropirimin je perorální imunomodulátor, u něhož byl prokázán účinek při léčbě CIS močového měchýře a horních cest močových (dokonce u pacientů, kteří podstoupili terapii BCG). Ve studii [32] testující účinek bropiriminu u pacientů s CIS močového měchýře refrakterním na BCG byl zjištěn následující výsledek – z celkem 65 pacientů byla u 21 zaznamenána úplná odezva na léčbu – včetně 14 pacientů (z celkových 47) refrakterních na BCG a 7 (z celkových 18) pacientů, u nichž se projevila intolerance na BCG. Střední doba trvání odezvy byla více než 12 měsíců a pouze u 4 pacientů došlo během nebo okamžitě po ukončení aplikace bropiriminu k progresi onemocnění nebo vzniku metastáz. Přestože byl bropirimin u ně­kterých pacientů s CIS, u nichž selhala terapie BCG, považován za alternativu k cystektomii, nebyly provedeny další studie testující účinek tohoto preparátu.

Ze skupiny cytokinů je nejčastěji studovaným preparátem interferon alfa (IFNα). Aplikace tohoto medikamentu je spojena s minimálním výskytem vedlejších účinků. Účinek IFNα závisí na velikosti dávky, ale v menší míře než intravezikální chemoterapie nebo BCG. Velká multicentrická studie 2. fáze testovala účinek kombinované aplikace IFNα a BCG u pacientů, u nichž selhala samotná aplikace BCG [33]. Celkem 231 pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG, podstoupilo indukční cyklus sestávající z nízké dávky BCG a 50 milionů jednotek IFNα. Další instilace byly aplikovány 3, 9 a 15 měsíců po tomto cyklu. Po střední době sledování 24 měsíců nebyl u 48 % pacientů deteko­ván žádný karcinom (ve srovnání s 60 % ve skupině pacientů, kteří předtím nepodstoupili terapii BCG). Nedávno provedená analýza prokázala, že 2 nebo více selhání BCG nebo časné selhání BCG předpovídají špatnou odezvu na léčbu [34]. Progrese onemocnění do stadia invaze do svaloviny (přibližně 5 %) a vznik metastáz (přibližně 2,5 %) byly v obou skupinách srovnatelné. Signifikantní vedlejší účinky se vyskytly u 2,6 % pacientů, u nichž došlo v minulosti k selhání BCG-terapie, a u 5,4 % pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni BCG. Přestože autoři dospěli k závěru, že tuto studii lze považovat za měřítko pro aplikaci BCG a IFNα v rámci záchranné terapie, uvádějí, že přidanou hodnotu IFNα nelze stanovit. V dalších studiích bude nutné výsledky této studie 2. fáze potvrdit. Závěrem lze konstatovat, že kombinace BCG a IFNα představuje zajímavou mož­nost imunoterapie 2. linie pro pacienty, u nichž došlo k selhání terapie BCG, předběžné výsledky je však nutné potvrdit v dalších studiích.

TECHNOLOGICKY ASISTOVANÁ INSTILACE PO SELHÁNÍ BCG

Intravezikální chemoterapii nelze u pacientů, u nichž selhala BCG terapie, považovat za standardní možnost léčby – lákavější modalitou se jeví kombinace intravezikální chemoterapie a zdroje energie. Příkladem tohoto druhu léčby je kombinace intra­ve­zi­kál­ní aplikace MMC a gradientu elektric­kého proudu mezi léčivem a stěnou močového měchýře (elektromotivní apli­ka­ce medikamentu – EMDA) a kombinace intravezikální aplikace MMC a hypertermie stěny močového měchýře (Synergo^®).

Ve studii srovnávající proveditelnost a bezpečnost obou technik (prováděných 1krát týdně po dobu 4 týdnů před TUR) – 29 pacientů podstoupilo termochemote­rapii a 15 pacientů EMDA [35] – bylo prokázáno, že oba dva přístupy jsou bezpečné a umožňují dosáhnout 40% míry úplné odezvy na léčbu u pacientů podstupujících EMDA a 66% míry úplné odez­vy na léčbu u pacientů podstupujících te­rmochemoterapii (ve srovnání s 27,7% mírou u pacientů, kteří podstoupili pouze 4 instilace MMC). V nedávné době provedená studie potvrdila benefit kombinace EMDA a MMC. Tato prospektivní studie srovnávala účinek pasivní instilace MMC, MMC a EMDA a aplikace BCG u 108 pa­cien­tů s povrchovým karcinomem močo­vého měchýře s vysokým rizikem [36]. Pacienti ve všech skupinách podstoupili 1 nebo 2 šestitýdenní cykly. Po 6 měsících byla u pacientů léčených pouze MMC za­znamenána 31% míra úplné odezvy na léčbu, u pacientů léčených pomocí MMC plus EMDA 58% míra úplné odezvy na léčbu a u pacientů léčených pomocí BCG 64% míra úplné odezvy na léčbu. Výskyt vedlejších účinků byl častější u pacientů léčených MMC plus EMDA než u pacientů léčených pomocí samotné MMC, signifikantně nejčastější výskyt komplikací však byl zaznamenán u pacientů léčených BCG. U pacientů léčených pomocí MMC plus EMDA byla zaznamenána také vyšší koncentrace MMC v plazmě. Bohužel nemáme k dispozici žádné údaje týkající se aplikace MMC plus EMDA u pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG. V průběhu posledních let byla testována účinnost kombinace (in vivo i in vitro) intravezikální hypertermie a MMC. Při této metodě nazývané Synergo^® se využívá kombinace zahřátí stěny močového mě­chý­ře na přibližně 42 °C a aplikace chladného roztoku MMC. Močový měchýř se zahřívá pomocí speciálního mikrovlnného zařízení a katétru s termočidly, které umožňují kontrolovat změny teploty. V randomizovaných studiích bylo prokázáno, že pomocí termochemoterapie lze dosáhnout lepšího výsledku než pomocí samotné aplikace MMC. Gofrit v nedávno provedené studii prokázal, že termochemote­rapii lze užívat nejenom k prevenci recidivy onemocnění, ale také jako ablativní terapii [37]. Po střední době sledování 35,3 mě­síců nedošlo u 15/24 pacientů k recidivě onemocnění (při profylaktické terapii) a u 21/28 pacientů (při ablativní terapii) došlo k úplnému vymizení tumoru – při střední době sledování 20 měsíců nedošlo k recidivě u 81 % pacientů. Účinek termo­chemoterapie se projevil i u pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG [38]. Ve skupině 90 pacientů se středním a vysokým rizikem byla po 1 roce termochemoterapie zaznamenána 14,3% míra recidivy po 1 roce a 24,6% míra recidivy po 2 letech. U žádného pacienta nedošlo k progresi onemocnění. U 41 pa­cientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG, byla zaznamenána 23% míra recidivy po 1 roce a 41% míra recidivy po 2 letech – tento výsledek je přinejmenším srovnatelný s výsledky dosaženými při aplikaci BCG a IFNα. V aktualizované verzi této multicentrické studie zahrnující 76 pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG, byla zaznamenána 17% míra recidivy po 1 roce a 38% míra recidivy po 2 letech. Zajímavým zjištěním je fakt, že u pacientů, kteří měli před termochemoterapií vyso­kou míru recidivy onemocnění, byl zaznamenán horší výsledek než u pacientů, u nichž došlo k „pouhému“ selhání BCG.

V neposlední řadě je třeba uvést fotodynamickou terapii (PDT), která užívá kombinaci fotosenzitizérů (které se selektivně váží na tumor) a silného intravezikálního světelného zdroje, umožňující zničení tumoru. Waidelich testoval ve své studii užití PDT po perorální aplikaci 5-aminolevulové kyseliny (5-ALA) u 24 pacientů s vysokým rizikem, u nichž došlo k selhání terapie BCG (skupina zahrnovala i pacienty s CIS) [39]. Po střední době sledování 36 měsíců nedošlo u 3/5 pacientů s CIS a 4/19 pacientů s papilárními tumory k recidivě. U většiny pacientů se vyskytly hemodynamické vedlejší účinky (hypotenze a tachykardie). Vzniku těchto systémových vedlejších účinků lze předejít intravezikální aplikací 5-ALA. Tento benefit aplikace 5-ALA byl prokázán také ve studii zahrnující 31 pacientů, z nichž u 10 došlo k selhání terapie BCG [40]. Po aplikaci 5-ALA pacienti podstoupili léčbu sestávající se ze střední dávky laserového světla 3,9 W po střední dobu 21 min. Po střední době sledování 23,7 měsíců nedošlo u 16 pacientů k recidivě onemocnění (tato skupina zahrnovala 4/10 pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG). U 4 pacientů se vyskytla infekce močových cest, u 7 pacientů se vyskytla hematurie. Závěrem lze konstatovat, že PDT může představovat vhodnou možnost léčby druhé volby pro pacienty, u nichž došlo k selhání terapie BCG. Zejména při užívání fotosenzitizérů nové generace s lepším diagnostickým potenciálem můžeme do­sáh­nout ještě lepších výsledků. Foto­dynamická terapie a zejména kombinace intravezikální hypertermie a chemoterapie představují velmi slibné strategie pro léčbu pacientů, u nichž došlo k selhání terapie BCG.

OPERAČNÍ ZÁKROK PO SELHÁNÍ TERAPIE BCG

Guidelines Evropské urologické společnosti uvádějí cystektomii jako léčbu volby pro pacienty s CIS, u nichž došlo k selhání terapie BCG, a pro pacienty s tumory s vyšším rizikem [1]. V nedávné době provedený průzkum prokázal, že u velkého počtu těchto pacientů se zvažuje možnost radikální terapie [41]. Po selhání intra­vezikální terapie zůstává cystektomie nadále možností volby (u pacientů, kteří jsou ochotni tento zákrok podstoupit). Benefit cystektomie při léčbě pacientů s povrchovými tumory, u nichž došlo k se­lhání terapie BCG, je zcela evidentní. U pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře se po 5 letech uvádí 80-90% míra přežití specifická pro tumor, a tím se přibližuje přežití specifickému pro nádor 88-90 % celé skupiny pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře [42,43].

Cystektomie u pacientů s vysoce rizikovým povrchovým tumorem je však spojena s několika problémy. U pacientů s vysokým rizikem je nezbytné provedení kvalitní TUR a kvalitního patologického vyšetření. Dokonce i v případě dokonalé resekce a patologického tumoru existuje 10% možnost, že při opakované resekci bude detekováno invazivní one­moc­nění [44]. Proto se u těchto pacientů doporučuje provádět opakovanou resekci. V případě, že u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře propukne invazivní onemocnění, je promeškána příležitosti k vyléčení.

Dobrý příklad výše uvedené kom­plikace uvádí nedávno publikovaná studie skupiny španělských odborníků [24]. 62 pacientů s recidivou vysokého grade, u nichž došlo k selhání terapie BCG, podstoupilo cystektomii. Při patologickém vyšetření preparátu získaného při cystektomii bylo u 17 pacientů detekováno one­mocnění ve stadiu ≥ pT2, což nasvědčuje tomu, že u 27 % pacientů bylo stanoveno nižší stadium onemocnění („under­staging“), než odpovídalo skutečnosti. Míra přežití specifického pro karcinom po 5 letech byla u pacientů s progredujícím onemocněním pouze 38 % – signifikantně nižší než u pacientů, u nichž nebyl přítomen invazivní tumor (90 %, p = 0,006). Autoři této studie považují přítomnost tumoru v prostatické uretře před cystektomií za jediný faktor související s klinic­kým „understaging“ (p = 0,003) a kratší dobou přežití (p < 0,0002). Třetí problém představuje přibližně 25% zvýšení míry recidivy onemocnění v horních cestách močových a prostatické uretře u pacientů s vysokým rizikem, kteří byli úspěšně léčeni pomocí cystektomie [45].

Na druhou stranu je možné jasně prokázat cenu, kterou je vyvážen tento potencionální benefit v době přežití. Cystektomie představuje závažný zákrok, a ne všichni pacienti jsou ochotni nebo schopni ho podstoupit. Dokonce i v rukou nejlepších odborníků je cystektomie spojena s 2–3% mírou mortality a u přibližně 1/3 pacientů je zaznamenána krátkodobá nebo dlouhodobá morbidita [42]. Další významnou komplikací spojenou s cystoprostatektomií je vznik erektilní dysfunkce. Je třeba prokázat, zda je možné pomocí technik umožňujících zachování prostaty tuto komplikaci vyřešit, nebo nikoliv. V tomto případě lze dosáhnout lepšího zachování sexuální funkce než po nervy zachovávající cystoprostatektomii. Valen­cien et al provedli TUR prostaty s biopsií prostatické uretry „na zmrzlo“ s následnou cystektomií a vytvořením neoveziky z části ilea u dobře vybraného vzorku 100 pa­cientů [46]. Po roce sledování dosáhlo 86/88 pacientů úplné kontinence (během dne), 84 pacientů bylo kontinentních i během noci s maximálně 2 příhodami nykturie. U 50/61 (82 %) pacientů, kteří byli před operací potentní, zůstala potence zachována, pouze 5 pacientů bylo impotentních. Onkologické výsledky však vyža­dují opatrnost. Přestože doba přežití specifická pro karcinom po 5 letech splnila očekávání autorů studie, u 5 pacientů došlo k lokální recidivě tumoru. Zachování prostaty a prostatického urotelu je spojeno s 10–15% vyšší mírou onkologického selhání [47].

Závěrem lze říci, že přestože cystektomie umožňuje dosáhnout u pacientů s povrchovým karcinomem s vysokým rizikem nejlepší doby přežití specifického pro karcinom, je tato léčba spojena s vý­znamnou šancí „understaging“ onemocnění (a tedy horší prognózou). Dokonce i v nejlepším možném případě musí pa­cient podstoupit derivaci moči. Cystek­to­mii umožňující zachování prostaty je tedyv současné době stále nutné považovat za experimentální metodu.

ZÁVĚR

Pacienti, u nichž dojde k selhání BCG te­rapie, nepředstavují homogenní skupinu. Přibližně u 20 % pacientů dojde během udržovací terapie k intoleranci aplikace BCG, které nelze nijak předejít. Méně než 5 % pacientů nikdy neukončí indukční cyklus terapie, a tedy nepodstoupí dostatečnou léčbu. U pacientů, u nichž se projeví intolerance k aplikaci BCG (zejména u těch, kteří nikdy neukončí indukční cyklus), se při recidivě onemocnění doporučuje intravezikální terapie s aplikací jiného preparátu. Přibližně u 20–40 % pacientů (v závislosti na době sledování a rizikovém profilu) dojde po BCG terapii k recidivě. Terapie BCG umožňuje dosáhnout 70% míry odezvy na léčbu, která přetrvá po dlouhé době sledování u 50 % pacientů. U pacientů, u nichž dojde k recidivě, nebo nedosáhnou úplné odezvy na léčbu, lze hovořit o skutečném selhání. Selhání terapie BCG nejde bohužel u jednotlivých pacientů přesně předpovídat. Na základě klinických a histologických parametrů však lze stanovit určité rizikové skupiny, vzhledem k tomu, že tzv. terapeutické okno je v případě selhání malé.

V případě progrese, při níž tumor invaduje do svalové tkáně, šance na přežití pacienta dramaticky klesá.

Intravezikální chemoterapie přináší u pacientů, u nichž dojde k selhání terapie BCG, jistý benefit, prozatím je však tuto metodu nutné považovat za čistě experimentální. Další účinnou metodou se jeví imunoterapie – kombinace BCG a IFNα – výsledky této strategie je však nutné potvrdit v dalších studiích. Dalšími slibnými možnostmi se jeví „DAIA“ – jako napří­klad fotodynamická terapie, a zejména kombinace intravezikální hypertermie a chemoterapie. Nejlepší doby přežití specifické pro karcinom však lze jedno­značně dosáhnout pomocí cystektomie. Nevýhoda této operace spočívá v tom, že dokonce v nejlepším případě musejí pa­cienti podstoupit derivaci moči. Při technikách umožňujících zachování prostaty lze dosáhnout lepších funkčních výsledků, onkologické výsledky jsou však méně povzbudivé – z tohoto důvodu jsou tyto techniky stále považovány za experimentální. Léčba pacientů, u nichž dojde k se­lhání terapie BCG, představuje pro urology obrovskou výzvu. Léčbu je nutné přizpůsobit individuálním potřebám pacientů. V budoucnosti je třeba testovat nové kon­zervativní přístupy.

Prof. dr. J. Alfred Witjes, MD PhD

Dept of Urology, University Medical Centre St Radboud

PO BOX 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands

f.witjes@uro.umcn.nl