Udržovací léčba s rituximabem u starších pacientů s Mantle cell lymfomem v první remisi – zkušenost centra

Overview

Úvod:
Mantle cell lymfom (MCL) je vzácná a prognosticky nepříznivá malignita. Exprese antigenu CD20 na povrchu lymfomové buňky poskytuje potenciál pro doplnění imunoterapie anti-CD20 do léčby s cílem zlepšit léčebné výsledky.

Metody:
Analýza a porovnání doby do relapsu/progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s nově diagnostikovaným MCL, kteří dokončili úvodní sérii indukční léčby, dosáhli alespoň stavu parciální remise a byla u nich doplněna nebo nedoplněna udržovací léčba s protilátkou anti-CD20 rituximab (R) 375 mg/m² á 3 měsíce po dobu maximálně 2 roky. Kritéria pro analýzu splnilo 25 pacientů s diagnózou onemocnění v r. 2001–2010, medián věku 73 roků (44–82 roků) se zastoupením mužů 17/25 (68 %), kompletní a parciální remisi po indukci dosáhlo 17/25 (68 %) a 8/25 (32 %) pacientů.

Výsledky:
Medián PFS a pravděpodobnost PFS ve 3 letech ve skupině bez udržovací léčby (n = 12) vs. skupina s udržovací léčbou (n = 13): 16 měsíců a 15 % vs. 59 měsíců a 77 % (p = 0,0007). Medián OS a pravděpodobnost OS ve 3 letech ve skupině bez udržovací léčby vs. skupina s udržovací léčbou byl 25 měsíců a 34 % vs. 65 měsíců a 85 % (p = 0,03). Rozdíly ve sledovaných skupinách zůstaly signifikantně rozdílné i v případě sledování PFS a OS od ukončení indukční léčby.

Závěr:
Udržovací léčba rituximabem signifikantně prodlužuje dobu do relapsu/progrese a celkové přežívání u pacientů, kteří nebyli z důvodu věku a komorbidit indikováni k intenzifikované léčbě, a kteří současně odpověděli na úvodní indukční léčbu. S ohledem na vyšší věk pacientů má takto zřetelné prodloužení PFS při dobře tolerované udržovací léčbě velký klinický význam.

Klíčová slova:
lymfom, imunoterapie, udržovací léčba, rituximab

ÚVOD

Mantle cell lymfom (MCL) patří mezi vzácné a prognosticky nepříznivé malignity se střední dobou přežití kratší než 5 let. V rámci starších publikovaných dat registru Kooperativní lymfomové skupiny ČR zastupuje tento lymfom 6,5 % případů [1], v registrech International Lymphoma Study Group (ILSG) pak historicky 1,2 % [2] a podle registru SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) zahrnoval v letech 1992–2004 celkem 2,8 % případů [3]. Nižší zastoupení MCL v registrech s historickými daty může být dáno nedostupností nyní běžných moderních diagnostických metodik (průtoková cytometrie, detekce cyklinu D1).

Histologicky je MCL charakterizován populací malých až středně velkých lymfoidních buněk s úzkým lemem cytoplazmy, typickým imunofenotypickým znakem je pozitivita CD(20)19, CD5, FMC7 a negativita CD23. Charakteristická je přítomnost translokace t(11;14) vedoucí k hyperexpresi cyklinu D1 a deregulaci buněčného cyklu [4]. Klinicky se MCL projevuje adenomegalií, často splenomegalií, velmi často infiltruje kostní dřeň, přibližně u třetiny pacientů leukemizuje, nezřídka infiltruje oblast Waldayerova okruhu a GIT. Postihuje především starší pacienty s mediánem věku 65–70 let a častěji muže [5].

Konvenční chemoterapií (CHOP, VAD-Chlorambucil) lze většinou dosáhnout dobrých léčebných odpovědí, ale dosažené remise nebývají příliš dlouhé s trváním maximálně pár desítek měsíců a celkové přežití 2–3 roky [6, 7]. Doplnění vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk (TKB) v 1. linii vede k prodloužení doby do progrese/relapsu i celkovému přežívání okolo 5 let [7–10]. Intenzifikace v podobě šesti cyklů Hyper-CVAD alternující á 21 dní s rituximabem, vysokodávkovaným metotrexátem a cytarabinem umožní prodloužení PFS až na 54 měsíců a celkové přežití 82 % po 3 letech, a při mediánu sledování 8 let nebyl medián přežití stále dosažen [11, 12]. Další naději na zlepšení osudu pacientů s MCL pak přináší celkově velmi intenzifikované protokoly Nordic Lymphoma Group, které kombinují indukci rituximab-Maxi-CHOP s vysokodávkovaným cytosin-arabinosidem (Ara-C) a následně vysokodávkovanou chemoterapii s autologní TKB, kdy je dosahováno až 66% přežití bez progrese a 70% celkového přežití v 6 letech [13]. Rituximab přináší zlepšení léčebných výsledků indukční léčby [14–16], využívá se v rámci in vivo očištění (purgingu) před sklizní periferních krvetvorných buněk [17, 18], s výrazným efektem se uplatňuje v udržovací léčbě [19–22]. V případě MCL však jediný prokázaný kurativní potenciál nese zatím pouze alogenní TKB [10].

S cílem ověřit efekt a význam udržovací imunoterapie rituximabem u starších a k intenzivní léčbě neindikovaných pacientů s MCL jsme provedli analýzu prospektivně sledovaných a protokolárně léčených pacientů našeho oddělení.

SOUBOR A METODIKA

Do analýzy bylo zařazeno 25 pacientů s nově diagnostikovaným MCL v období 2001–2010, kteří na našem pracovišti podstoupili a plně dokončili úvodní indukční chemoterapii zahrnující rituximab, dosáhli alespoň stavu parciální remise nemoci bez časné progrese/relapsu během dvou měsíců po ukončení úvodní léčby, a u kterých nebyla doplněna vysokodávkovaná chemoterapie s autologní TKB. Pacienti byli zařazeni konsekutivně s tím, že skupina bez udržovací léčby byla skupina historicky starší s lymfomem diagnostikovaným v letech 2001–2006 (a ještě bez zavedené udržovací léčby v léčebném schématu), a naopak skupina s udržovací léčbou zahrnovala pacienty s lymfomem diagnostikovaným v období let 2007–2010. Diagnóza MCL byla stanovena podle kritérií REAL klasifikace [23], respektive WHO klasifikace [4]. U všech pacientů byla při vyšetření uzliny nebo kostní dřeně prokázána infiltrace elementy lymfomu s typickým imunofenotypem CD19/20 poz., CD5 poz., CD23 neg. a vždy byla prokázána přítomnost hyperexprese cyklinu D1. Biopsie byly odečteny zkušenými patology – konzultanty Kooperativní lymfomové skupiny [24, 25]. Analýza byla zaměřena na porovnání doby přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a doby celkového přežití (overall survival, OS) s ohledem na zajištění udržovací léčby s protilátkou anti-CD20 rituximab (MabThera: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland).

Indukční léčba

V indukční léčbě bylo historicky postupně využito několik protokolů léčby: CHOP + R (n = 8): cyklofosfamid 750 mg/m² i. v. 1. den, doxorubicin 50 mg/m² i. v. 1. den, vinkristin 2 mg i. v., prednizon 60 mg/m² p. o. 1.–5.den, v intervalu 21 dní s následnou sérií imunoterapie anti-CD20 rituximab ve čtyřech dávkách 375 mg/m² v intervalu sedmi dní; R-CHOP (n = 11): rituximab 375 mg/m² i.v. 1.den., cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. 1.den, doxorubicin 50 mg/m² i. v. 1. den, vinkristin 2 mg i. v., prednizon 60 mg/m² p. o. 1.–5.den, v intervalu 21 dní; R-COP (n = 6): rituximab 375 mg/m² i. v. 1. den, cyklofosfamid 750 mg/m² i. v. 1. den, vinkristin 2 mg i. v. 1. den, prednizon 60 mg/m² p. o. 1.–5. den, v intervalu 21 dní.

Udržovací léčba

Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m² i. v. každé tři měsíce se zahájením po ukončení celkového přešetření stavu přibližně 1–2 měsíce po úvodní indukční léčbě a s plánem maximální doby podávání celkem po dobu dvou let.

Rozdělení do skupiny bez udržovací léčby

Pacienti byli do sledování zařazeni konsekutivně a skupina pacientů bez udržovací léčby je historicky starší s lymfomem diagnostikovaným v letech 2001–2006 a bez zavedené udržovací léčby v léčebném schématu. Skupina s udržovací léčbou pak zahrnovala pacienty s lymfomem diagnostikovaným v letech 2007–2010.

Léčebná odpověď

PFS byla stanovena jako počet měsíců od stanovení diagnózy do první progrese/relapsu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, a dále pak byl navíc v rámci hodnocení doplněn i údaj pro tento parametr od ukončení indukční léčby. OS byla stanovena jako počet měsíců od stanovení diagnózy do úmrtí z jakékoliv příčiny, a dále pak byl v rámci hodnocení doplněn i údaj pro tento parametr od ukončení indukční léčby. Léčebná odpověď podle standardních kritérií [26] byla hodnocena vždy za 1–2 měsíce po ukončení indukční léčby. Analýza detekce a dynamiky minimální reziduální nemoci v kostní dřeni pomocí analýzy průtokové cytometrie a klonality B-buněk provedené z izolované DNA nebyla standardně prováděna.

Statistická analýza

Statistické analýzy byly provedeny s využitím programu STATISTICA 10 (firma StatSof). Kategorické hodnoty byly srovnávány s využitím Fisher’s Exact testu. Pro porovnání úrovně střední hodnoty spojitých veličin byl použit dvouvýběrový t-test, anebo v případě, kdy nebyl splněn předpoklad normality dat v obou výběrech, byl zvolen Mannův-Whitneyův test. Křivky pravděpodobnosti návratu nemoci a celkového přežití byly získány pomocí Kaplanovy-Meierovy metody, pro testování statistické významnosti odlišnosti křivek přežití byl použit logrankový test (Mantelův-Haenszelův). Významnost sledovaných rozdílů byla stanovena na hladině významnosti 5 % (p < 0,05).

VÝSLEDKY

Kritéria pro analýzu splnilo celkem 25 pacientů s MCL diagnostikovaným v letech 2001–2010. Medián věku souboru byl 73 roků (44–82 roků) s vyšším zastoupením mužů 17/25 (68 %). Stavu kompletní a parciální remise po indukční léčbě dosáhlo 17/25 (68 %) a 8/25 (32 %) pacientů. Bližší charakteristiky souboru jsou uvedeny samostatně v tabulce 1.

Při porovnání skupiny pacientů po dokončené indukční léčbě a bez následně doplněné udržovací léčby rituximabem oproti pacientům s doplněnou udržovací léčbou (tab. 2) nebyl prokázán signifikantní rozdíl v charakteristikách věku, indexu MIPI, ECOG, dosažení kompletních remisí v obou skupinách po indukční sérii a mediánu sledování. Více pacientů ve skupině bez udržovací léčby mělo v indukci protokol s doxorubicinem, více pacientů ve skupině s udržovací léčbou mělo v indukci protokol s více dávkami rituximabu. U jednoho pacienta ze skupiny bez následné udržovací léčby byla po skončení indukční léčby doplněna radioterapie do oblasti orofaryngu a regionálních uzlin v celkové dávce 50 Gy pro reziduální lymfomové postižení. V jiných případech nebyla postremisní radioterapie provedena.

Medián počtu dávek rituximabu podaných pacientovi v intervalu à 3 měsíce v rámci udržovací léčby byl 6 (3–8), přičemž u pacientů bez relapsu/progrese v době udržovací léčby to bylo 7 (3–8). Plná plánovaná dávka byla podána celkem u 3/13 pacientů, k předčasnému ukončení z důvodu relapsu/progrese lymfomu došlo u 3/13 (po podání 3 dávek ve dvou případech a po podání 6 dávek v jednom případě), z důvodu zhoršení stavu pacienta při komorbiditách u 2/13, z jiných důvodů u 5/13 (prakticky vždy se jednalo o ukončení léčby u případů spadajících do přechodného období nejisté a negarantované úhrady léčby). U žádného pacienta nebylo nutno ukončit udržovací léčbu z důvodu komplikací vázaných k podávání rituximabu.

Medián PFS a pravděpodobnost PFS ve 3 letech ve skupině bez udržovací léčby vs. skupina s udržovací léčbou byl 16 měsíců a 15 % vs. 59 měsíců a 77 % (p = 0,0007) – graf 1. Medián OS a pravděpodobnost OS ve 3 letech ve skupině bez udržovací léčby vs. skupina s udržovací léčbou byl 25 měsíců a 34 % vs. 65 měsíců a 85 % (p = 0,03) – graf 2.

Medián PFS a pravděpodobnost PFS ve 3 letech od ukončené indukční léčby ve skupině bez udržovací léčby vs. skupina s udržovací léčbou byl 11 měsíců a 9 % vs. 55 měsíců a 64 % (p = 0,0004) – graf 3. Medián OS a pravděpodobnost OS ve 3 letech od ukončené indukční léčby ve skupině bez udržovací léčby vs. skupina s udržovací léčbou byl 17 měsíců a 16 % vs. 61 měsíců a 67 % (p = 0,026) – graf 4.

DISKUSE

Mantle cell lymfom je vzácnější, ale současně klinicky velmi významná malignita s ohledem na obecně poměrně prognosticky nepříznivé parametry. Na druhé straně však jde o onemocnění, u kterého může vhodně zvolená léčebná strategie nepříznivý osud pacienta zásadně ovlivnit. Zatímco klasická léčebná schémata standardní chemoterapie, jako je především CHOP, přináší šanci na celkové přežití okolo 2–3 let [6], pak možnost doplnit vysoko dávkovanou chemoterapii s autologní TKB vede k prodloužení doby do progrese/relapsu i celkovému přežívání okolo 5 let [7–10]. Velmi dobré výsledky jsou pak dosahovány u intenzivních moderních protokolů, které v indukčních protokolech zahrnují ještě cykly s vysokodávkovaným cytosin-arabinosidem (Ara-C) a rituximabem, jako např. Nordic Lymphoma Group, kde je dosahováno až 66% přežití bez progrese a 70% celkového přežití v 6 letech [11] nebo protokol MCL Younger designovaný European Mantle Cell Lymphoma Network [27]. Limitací podání takto intenzifikované léčby však bývá často vyšší věk nebo významné komorbidity pacientů. Volitelnými protokoly pak zde zůstávají především R-CHOP, alternativně R-B (rituximab-bendamustin) s dobrou účinností a bezpečnostním profilem [28], případně dále s menším efektem pak protokoly R-COP, R-FC, R-chlorambucil atp. [29, 30]. Jednou z cest k dosažení lepších výsledků i méně intenzivní indukční léčbou je zavedení udržovací léčby rituximabem [19–22]. V poměrně velké skupině starších pacientů s mediánem věku 70 let, kteří odpověděli na indukční léčbu protokolem R-CHOP, vedla udržovací léčba s rituximabem v  dávce 375 mg/m² à 2 měsíce až do doby progrese k významnému zlepšení celkového čtyřletého přežití 87 % ve srovnání s přežitím 63 % u pacientů na udržovací léčbě s interferonem alfa (p = 0,005) [21]. Na uvedenou udržovací léčbu pak odkazuje ve svých doporučeních i European Society for Medical Oncology (ESMO) [29]. Význam doplnění udržovací léčby s rituximabem po indukční léčbě nově diagnostikovaných nebo relabujících/refrakterních pacientů s MCL doložila i metaanalýza [31] tří randomizovaných studií [21, 32, 33], kde doplnění udržovací léčby vs. sledování (ve dvou případech) nebo udržovací léčba s interferonem (jeden případ) mělo zásadní přínos pro delší PFS. Přesnější definování role udržovací léčby rituximabem a její význam po autologní TKB v první linii je také náplní randomizované GOELAMS studie fáze III. „LYMA“, jejíž průběžné výsledky u sto devatenácti pacientů v každé srovnávané skupině (udržovací rituximab vs. sledování bez léčby) ukazují signifikantní rozdíl dvou let přežití bez události (úmrtí, relaps/progrese, těžká alergická reakce, těžká infekce) ve prospěch udržovací léčby: 93 % vs. 81 %, p = 0,01 [34].

V této analýze jsme se snažili shrnout naše poznatky a zkušenosti s léčbou u selektované skupiny starších pacientů s MCL, u kterých nebyla z důvodu věku nebo komorbidit indikována vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk. Charakteristiky skupiny odpovídaly obvyklým parametrům a klinickému obrazu postižení daným typem lymfomu – šlo především o muže, vždy bylo přítomno postižení lymfatických uzlin, dominovala klinická stadia III.–IV. s infiltrací kostní dřeně, nezřídka i leukemizace. Pacienti byli prospektivně sledováni s cílem analyzovat v budoucnu zaváděné léčebné postupy. V naší skupině jsou proto také v chronologické návaznosti zastoupeny protokoly indukce CHOP s doplněním série rituximabu, následně pak klasický protokol R-CHOP a později i zavedení udržovací léčby (tento fakt vysvětluje i důvod rozdělení pacientů v této analýze do skupiny bez doplněné a s doplněnou udržovací léčbou). Díky časovému omezení analýzy se zařazením posledních pacientů v r. 2010 jsou data týkající se PFS a OS již dostatečně „zralá“, i když omezená velikost souboru musí být samozřejmě brána na zřetel při celkovém hodnocení výsledků.

Primárním cílem analýzy bylo ověřit, zda udržovací léčba bude významně přispívat k prodloužení PFS, které je zde nutno považovat v kontextu s věkem pacientů za velmi důležitý klinický parametr. U pacientů ve vyšším věku s rizikem dalších komorbidit s potenciálem klinicky závažných následků (ICHS, IM, CMP atd.) má prodloužení doby života bez malignity a bez potřeby toxické léčby vždy výrazný význam. Výsledky v tomto smyslu ukázaly na jasný benefit doplněné udržovací léčby s rituximabem, a to i v případě celkového přežívání.

Jsme si vědomi, že s ohledem na velikost našeho souboru lze také jen spekulovat o tom, do jaké míry mohou být výsledky dále ovlivněny intervalem a počtem podaných dávek rituximabu v udržovací léčbě a samostatnou problematikou by jistě měl být i vliv indukčních protokolů a hloubka dosažené remise s analýzou minimální reziduální nemoci. Vzácnost lymfomu, navíc selektivita výběru a unicentrické zpracování jsou hlavním důvodem pro malou četnost našeho souboru, která limituje dosažené výsledky. Ty jsou však natolik výrazně odlišné mezi porovnávanými skupinami pacientů, že si s odkazem na srovnatelné parametry dosažených léčebných odpovědí po indukční léčbě v našich skupinách (četnost kompletní remise srovnatelná) dovolujeme tvrdit, že zásadním faktorem ovlivňujícím efekt prodloužení PFS a OS byla opravdu možnost doplnit po indukci udržovací léčbou s rituximabem.

Ve spojitosti s udržovací léčbou MCL rituximabem je nutno zmínit i fakt, že přes doložitelný a zřetelný efekt z řady významných pozorování [19–22, 31–34] a přes doporučení daná odbornými společnostmi nebyla dosud tato indikace zahrnuta do seznamu indikačních omezení Státního úřadu pro kontrolu léčiv (SÚKL) a pro zajištění úhrady rituximabu v této indikaci musí být hledány jiné cesty (např. individuální schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny, studie a granty, úhrada pacientem).

ZÁVĚR

U pacientů s MCL, kteří odpověděli na úvodní indukční léčbu, a kterým byla dále zajištěna udržovací terapie rituximabem bylo pozorováno významné prodloužení přežívání bez relapsu/progrese a celkového přežívání. U žádného pacienta nebylo nutno ukončit udržovací léčbu z důvodu komplikací vázaných k podávání rituximabu. S ohledem na vyšší věk pacientů má pozorované prodloužení při dobře tolerované udržovací léčbě velký klinický význam a je doložena oprávněnost udržovací léčby.

Podíl autorů na rukopisu

SV – příprava studie, léčba nemocných, provádění vyšetření, analýza dat, napsání rukopisu, kontrola, revize rukopisu.

AJ – příprava studie, léčba nemocných, provádění vyšetření, analýza dat, kontrola, revize rukopisu.

PJ – příprava studie, léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

VV – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

MS – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

MP – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

DL – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

MH – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

MP – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

LM – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

KS – léčba nemocných, provádění vyšetření, kontrola, revize rukopisu.

Potenciální konflikt zájmů: firma Roche podpořila v minulosti statistické analýzy a účast na kongresech a seminářích lékařů centra.

Doručeno do redakce: 12. 10. 2015

Přijato po recenzi: 16. 11. 2015

doc. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.

Hematologicko-Onkologické oddělení

Fakultní nemocnice Plzeň

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: vokurka@fnplzen.cz