Mukozitida dutiny ústní po alogenní transplantaci krvetvorných buněk s přípravou fludarabinem a melfalanem FLU/MEL

Overview

Alogenní transplantace krvetvorných buněk s redukovanou intenzitou přípravného protokolu jsou alternativou léčby starších a předléčených pacientů z důvodu celkově nižší toxicity. Byla sledována mukozitida dutiny ústní (MDÚ) u 71 pacientů transplantovaných po přípravě FLU/MEL o celkové dávce fludarabinu 120 mg/m² a melfalanu 140 mg/m². MDÚ se rozvinula u 78 % pacientů a přetrvávala s mediánem 12 (1–34) dní. Vyšší riziko postižení bylo prokázáno u žen a dále u pacientů s dávkou melfalanu ≥ 3,5 mg/kg hmotnosti pacienta. Ve smyslu toxického postižení sliznic dutiny ústní nelze protokol FLU/MEL považovat za málo zatěžující. Obecně doporučovaná kryoterapie by měla být zahrnuta u tohoto protokolu jako základní profylaktická intervence omezující toxicitu v oblasti dutiny ústní.

Klíčová slova:
mukozitida, dutina ústní, alogenní transplantace, melfalan, toxicita

Úvod

Alogenní transplantace krvetvorných buněk s redukovanou intenzitou přípravy jsou alternativou léčby hematologických malignit u starších a předléčených pacientů, u kterých by transplantace s klasickou intenzivní konvenční přípravou nebyla proveditelná z důvodu výrazné celkové toxicity. Mezi charakteristické komplikace související s toxicitou předtransplantační přípravy patří mukozitida dutiny ústní (MDÚ). Její incidence u konvenčních alogenních transplantací dosahuje až 100 %, významně negativně ovlivňuje kvalitu života pacienta a průběh léčby (1, 2).

Mezi předtransplantační přípravné režimy zahrnované mezi protokoly s redukovanou intenzitou přípravy (zatím však bez jednoznačně vyřešené otázky svého myeloablativního potenciálu) patří režim FLU/MEL využívající kombinace fludarabinu v celkové dávce 125–150 mg/m² a melfalanu 140–180 mg/m². Protokol se jeví jako dostatečně účinný v případě hematologických malignit starších i předléčených pacientů, je dostatečně imunoablativní k zajištění přihojení štěpu a je doprovázen minimem toxických fatálních komplikací (3–8). I zde však byla některými autory pozorována klinicky nezanedbatelná slizniční toxicita v oblasti dutiny ústní (4, 7), nicméně jde o sledování spíše okrajová a obecná, když dominantním záměrem bývá především ověření přihojení štěpu, doby do progrese nebo relapsu nemoci, celkové přežití a výskyt reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Cílem této práce je specifikovat charakteristiky mukozitidy dutiny ústní v rámci tohoto protokolu.

Metodika a soubor

Pacienti a léčba

Prospektivní sledování pacientů našeho centra v období 1/2005–12/2007, u kterých byla zahájena příprava k alogenní transplantaci krvetvorných buněk podle protokolu FLU/MEL (fludarabin 30 mg/m²/den i.v. v den -5, -4, -3, -2, melfalan 140 mg/m²/den i.v. v den -1). Pacienti podepsali s léčbou a sledováním informovaný souhlas.

Péče o dutinu ústní

Ošetřování zahrnovalo vyplachování úst 4x denně (při mukozitidě i častěji) s roztoky volenými s ohledem na přání pacienta – standardně byly nabízeny přípravky s chlorhexidinem, benzydaminem, fyziologický roztok, roztok s lokálním anestetikem (trimecain) nebo šalvějí. Chrup byl čištěn měkkými kartáčky po hlavním jídle. Při krvácivosti dásní nebo bolestivosti byly k čištění doporučeny pouze roztoky. Snímatelné zubní náhrady byly odkládány během noci, při péči o dutinu ústní a při mukozitidě. Amifostin, palifermin ani lokální kryoterapie nebyly u pacientů v rámci profylaxe zavedeny.

Další podpůrná péče

Pacienti byli umístěni na jednolůžkovém pokoji s účinnou filtrací vzduchu HEPA filtry a byli ošetřováni v režimu ochranné (reverzní) izolace. Transfuze erytrocytů a trombocytů byly vždy deleukotizované a ozářené v dávce 25 Gy. Filgrastim v dávce 5 μg/kg/den byl aplikován od dne +5. V rámci GVHD profylaxe byl podáván cyklosporin A od dne -1 v kombinaci s metotrexátem 10 mg/m² i.v. v den +1, 3 a 6 se zajištěním aplikace leukovorinu. Do doby přihojení štěpu byly podávány chinolony a v dalším období pak amoxicilin-klavulanát nebo cefuroxim, a trimethoprim-sulfomethoxazol. Po dobu imunosupresivní léčby byl podáván také acyklovir a fluconazol. Byla uplatňována pre-emptivní léčba cytomegalovirové infekce ganciclovirem.

Monitorování a hodnocení

Sledování stavu dutiny ústní v oblasti sliznic rtů, bukálně, na jazyku a patře probíhalo denně od zahájení předtransplantační přípravy. Tíže MDÚ byla hodnocena podle WHO kritérií se stupni postižení 0 až 4 (0 = žádné, 1 = bolest a zarudnutí, 2 = defekty a možnost jíst tuhou potravu, 3 = defekty a možnost pouze tekutin a kaší, 4 = příjem nemožný pro mukozitidu). Počet dnů parenterální výživy nebyl sledován.

Statistika

Porovnání charakteristik souborů bylo provedeno s využitím programu GraphPad InStat – Statistica Software a byly použity základní statistické testy Mann-Whitney, Fisher a t-test. Rozdíly mezi skupinami byly testovány na hladině významnosti 95 % a hodnoty p < 0,05 byly považovány za staticky významné.

Výsledky

V období 1/2005–12/2007 bylo do sledování zařazeno a následně hodnoceno 71 pacientů alogenně transplantovaných po přípravě FLU/MEL. Bližší charakteristiky souboru jsou uvedeny v tabulce 1.

Po přípravě FLU/MEL došlo k rozvoji MDÚ u 78 % pacientů. Těžké postižení stadia 3 a 4 dle WHO s perorálním příjmem zcela vyloučeným nebo omezeným pouze na tekutiny a kaše bylo přítomno u 38 % pacientů. K rozvoji MDÚ došlo v mediánu od dne 6 (2–10) po transplantaci, postižení přetrvávalo celkem 12 (1–34) dní a ustupovalo v den 18 (9–37) po transplantaci. Další údaje o charakteristikách MDÚ jsou uvedeny v grafech 1 a 2, kde je zároveň ilustrována i kinetika reparace granulopoézy po transplantaci.

Univariantní analýzou nebyla prokázána korelace mezi výskytem MDÚ a věkem pacientů. Významně častěji však bylo postižení dutiny ústní přítomno u žen a dále pak u pacientů s nižším body mass indexem (BMI), kde však s ohledem na rozložení mediánů hodnot a jejich rozptyl nešlo o klinicky zásadní a kvantitativně zřetelné vymezení. Byl proveden přepočet dávky melfalanu na kg hmotnosti pacienta s výsledným mediánem aplikované dávky 3,5 (2,5 – 5,2) mg/kg. U pacientů s dávkou ≥ 3,5 mg/kg byla pozorována signifikantně vyšší incidence MDÚ. Bližší údaje jsou uvedeny v tabulce 2.

U 53 % (9/17) pacientů s MDÚ přetrvávající v den +21 a déle po transplantaci byla pozorována i současná koincidence s akutní reakcí štěpu proti hostiteli (aGVHD). Korelace mezi výskytem MDÚ přetrvávající v den +21 a déle po transplantaci a mezi obecnou incidencí aGVHD prokázala významnou souvislost ve smyslu vyššího výskytu aGVHD u pacientů s touto protrahovanou MDÚ (71 % vs. 32 %, p = 0,009).

Diskuse

Doposud nebyly publikovány přesnější charakteristiky toxického postižení dutiny ústní u pacientů po předtransplantační přípravě FLU/MEL. V této analýze byl hodnocen soubor 71 takto léčených pacientů, kteří byli zařazeni do prospektivního sledování zaměřeného specificky na problematiku MDÚ. S ohledem na zjištěnou incidenci, tíži a přetrvávání MDÚ lze protokol FLU/MEL zařadit mezi významně toxické předtransplantační režimy (1). Samotný výskyt MDÚ ve skupině našich pacientů byl lehce nižší, než v kohortě Kröger et al. (4) s incidencí 88 % – ten však používal jiné metodiky k hodnocení toxicity dutiny ústní, nebo v kohortě Aisa et al. (7) s incidencí 85 %, kde ale byly do sledování zařazeni i pacienti s předtransplantační přípravou doplněnou o celotělové ozáření nebo vysokodávkovaný cytosin-arabinosid.

Za hlavního nositele slizniční toxicity v protokolu FLU/MEL lze zcela jistě označit vysokodávkovaný melfalan, pro který je MDÚ typickou komplikací (9, 10). Fludarabin takový toxický potenciál naopak nemá. V rámci objektivity je však při hodnocení incidence MDÚ u protokolu FLU/MEL nutné počítat do jisté míry i s vlivem toxicity metotrexátu aplikovaného v rámci prevence akutní GVHD, jak je obecně přijímáno a potvrzováno při sledování protokolů s využitím nebo bez tohoto cytostatika (11–13). Přesné ověření možného spolupodílu fludarabinu nebo metotrexátu na slizniční toxicitě by však bylo v praxi velmi obtížné a vyžadovalo by velmi pečlivou rozvahu s ohledem na nutnost zajistit vyváženost celé řady potenciálních faktorů ovlivňujících incidenci a tíži MDÚ a také s ohledem na možné následky – výskyt GVHD, rejekce štěpu, přežívání, atp. – při změně zavedených předtransplantačních protokolů.

Při hodnocení potenciálních klinických rizikových faktorů rozvoje MDÚ byla ve sledovaném souboru prokázána významně zvýšená incidence MDÚ u žen, což bylo pozorováno také dříve při sledování u souborů autologně transplantovaných pacientů po přípravě s melfalanem 200 mg/m² nebo „BEAM“ (14) nebo při léčbě 5-fluorouracilem (15). V našem souboru byl také potvrzen fakt výrazného rozptylu dávek melfalanu aplikovaných na kilogram hmotnosti pacienta (16). Objevila se tak další možnost vysvětlující rozdíly v incidenci a průběhu MDÚ uvnitř FLU/MEL protokolu. Vyšší dávky melfalanu aplikované na kilogram hmotnosti, respektive dávky ≥ 3,5 mg/kg, nesly signifikantně vyšší riziko komplikace. Věk jako rizikový faktor nebyl prokázán a výsledky v případě BMI nelze v případě našeho souboru přeceňovat s ohledem na rozložení hodnot. Pro přesnější ohodnocení významnosti jednotlivých sledovaných faktorů by bylo vhodné zajistit další sledování a analýzy.

U poloviny pacientů s delším přetrváváním MDÚ byla současně pozorována manifestující se akutní GVHD. Na druhé straně byl prokázán četnější výskyt akutní GVHD u pacientů s protrahovanou MDÚ. Pozorování tedy ukazuje na souvislost mezi oběma jevy, což neodporuje jejich obecně uznávané patofyziologii. Bohužel není možné se blíže vyjadřovat k etiologii protrahované MDÚ. Z klinického pohledu nebo histologickou verifikací nelze toxické a akutní GVHD postižení více odlišit. V rámci objektivity je navíc třeba podotknout, že MDÚ trvající tři týdny a více byla pozorována i v případě transplantací autologních krvetvorných buněk (14, 17), kde se akutní GVHD nemohla spolupodílet.

Závěrem lze shrnout, že přípravný protokol FLU/MEL lze obecně považovat za významně a vysoce toxický pro oblast dutiny ústní. Vliv na výskyt a charakteristiky postižení však mají i další faktory, jako je např. vyšší dávka melfalanu vztažená na kilogram hmotnosti a nejspíše i příslušnost k ženskému pohlaví. Další poznávání charakteristik MDÚ u významných protokolů hemato-onkologické léčby a individuálních rizikových faktorů má význam pro hledání toxicitu omezujících postupů nebo pro definování výrazně ohrožených skupin pacientů. Zavedení kryoterapie do profylaxe MDÚ u pacientů léčených melfalanem v bolusové aplikaci nebo krátké infuzi by mělo být prvním a nezbytným krokem s výrazným potenciálem pro omezení výskytu a tíže MDÚ (7, 13). Úprava protokolu FLU/MEL ve smyslu dávkovaní s ohledem na hmotnost by mohla odstranit výrazný rozptyl dávek při zavedeném systému dávkování s ohledem na tělesný povrch, přispět k homogenizaci dávkovacího schématu a případně částečně i k další redukci toxicity.

MUDr. Samuel Vokurka

Hematologicko-onkologické odd.

Fakultní nemocnice v Plzni

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: vokurka@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 8. 9. 2008

Přijato: 12. 1. 2009