TEL/AML1 spustením metabolického stresu zvyšuje citlivosť leukemických buniek na L-Asparaginázu

Overview

L-Asparagináza je cytostatikum bežne používané pri liečbe detskej akútnej lymfoblastickej leukémie. U pacientov s fúznym génom TEL/AML1 bola zistená zvýšená citlivosť na toto terapeutikum. Táto geneticky definovaná skupina sa vyznačuje dobrou odpoveďou na liečbu, relaps však stále zostáva problémom pre asi 17 % detí. L- -Asparagináza depletuje asparagín a glutamín z extracelulárneho prostredia. U leukemických buniek bola popísaná znížená aktivita enzýmu asparagín syntetázy, ktorá tieto aminokyseliny syntetizuje. Predchádzajúce práce však paradoxne ukázali zvýšenú expresiu asparagín syntetázy u TEL/AML1[+] pacientov. Autori teda hlbšie analyzovali biochemickú cestu, ktorá ovplyvňuje syntézu asparagínu a glutamínu v malígnych lymfoidných bunkách. Analýza dát expresného profilovania pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou poukázala na signifikantne nižšiu hladinu génu pre glutamát dehydrogenázu u TEL/AML[+] leukémií v porovnaní s TEL/AML1[-]. Tento jav bol potvrdený aj pomocou kvantitatívnej RT-PCR. Autori predpokladajú, že práve nedostatočná funkcia glutamát dehydrogenázy vedie v konečnom dôsledku k nedostatočnej tvorbe glutamínu v bunke a tento nedostatok zvyšuje expresiu asparagín syntetázy. Možnosť bunkového metabolizmu reagovať na obmedzenie vonkajšieho prísunu asparagínu a glutamínu po podaní L-Asparaginázy je tak oslabená. Úplné objasnenie procesov, ktoré sú zodpovedné za zvýšenú senzitivitu k L-Asparagináze, by mohlo ovplyvniť doterajšie terapeutické postupy.

Klíčová slova:
L-Asparagináza, TEL/AML1, leukémie, asparagín syntetáza, glutamát dehydrogenáza