Hormonální substituční terapie u žen s anamnézou endometriózy

Cíl:
Srovnat snášenlivost dvou různých režimů léčby klimakterického syndromu u žen s anamnézou endometriózy.

Metoda:
Prospektivní randomizovaná studie srovnávající podávání kombinace 1 mg estradiolu a 0,5 mg norethisteronacetátu s aplikací 2,5 mg tibolonu ve skupině 30 žen.

Výsledky:
Po 12 měsících setrvávalo ve zvolené léčbě 67 % žen ze skupiny s kombinovanou nízkodávkovanou terapií a 80 % ze skupiny léčené tibolonem.

Závěry:
Tibolon je oprávněně lékem volby pro hormonální substituci u žen s anamnézou endometriózy, což potvrzují údaje v odborné literatury i naše zjištění.

Klíčová slova:
endometrióza - hormonální substituční terapie - tibolon

Úvod

Průměrný věk přirozené menopauzy se pohybuje v rozmezí 49-51 let. Endometrióza je spojena s vyšší četností chirurgicky indukované menopauzy v nižším věku. Pacientky se tak dostávají do vyššího rizika nemocí spojených s dlouhodobým nedostatkem estrogenů zejména osteoporózy a urogenitální atrofie. Také výskyt vazomotorických projevů u těchto žen je významnou indikací k podání hormonální substituční léčby (hormonal replacement therapy - HRT).

Stejným problémům (vazomotorické obtíže, ztráta kostní hmoty) čelí i ženy dlouhodobě léčené analogy gonadoliberinů. I u těchto žen je lékem volby HRT označovaná jako add-back terapie [1,2].

U žen s anamnézou endometriózy samozřejmě platí stejné kontraindikace HRT jako u ostatních žen [3].

Obecně je u žen s endometriózou udáván návrat onemocnění v 16-52 % případů během 1 roku a 40 % během 5 let [4], po radikálním chirurgickém řešení je udáván návrat jen 3% [5].

Endometrióza je chronické onemocnění s tendencí k rekurenci charakterizované přítomností a proliferací endometrální tkáně mimo dutinu děložní. Jedná se o onemocnění estrogen-dependentní [6], proto je při podávání hormonální substituční terapie pečlivě sledován stav pacientek.

Cíl

Cílem studie bylo porovnat dva možné režimy léčby akutního klimakterického syndromu u žen s anamnézou endometriózy.

Materiál a metodika

Do prospektivní, randomizované, nezaslepené, intervenční studie bylo zařazeno 30 pacientek po hysterektomii s oboustrannou adnexektomií s histologicky verifikovaným nálezem endometriózy. Studie probíhala od září 2002 do března 2004. Podmínkou pro zařazení byla nepřítomnost známých kontraindikací HRT a nepřítomnost reziduální endometriózy. Postupně přicházející pacientky byly střídavě zařazovány do 2 léčebných skupin. V 1. skupině byla podávána nízkodávkovaná kontinuální HRT ve složení <beta>estradiol v dávce 1 mg a norethisteronacetát v dávce 0,5 mg. Ve 2. skupině pak tibolon v dávce 2,5 mg denně. Průměrný věk pacientek byl 42 let. Sledována byla spokojenost pacientek s léčbou a setrvání na léčbě respektive důvody odstoupení od léčby v ročním intervalu.

Výsledky

Ve skupině HRT přerušilo léčbu 5 pacientek, v tibolonové skupině pak 3. Pro neúčinnost přerušily léčbu 3 pacientky v HRT skupině a l v tibolonové skupině. V HRT skupině současně udávala 1 pacientka návrat pánevních bolestí (tab). U žen udávajících pánevní bolesti nebyl nalezen ultrazvukový ekvivalent pro endometriózu.

Diskuse

Vyšší výskyt přerušení léčby pro neúčinnost ve skupině nízkodávkované HRT si vysvětlujeme nízkým věkem pacientek, a tedy teoretickou individuální potřebou vyšší dávky. Překvapivý je vyšší výskyt nežádoucích změn nálady v tibolonové skupině, ačkoli údaje v literatuře uvádějí pozitivní vliv tibolonu na psychiku [7].

Tibolon je u nás považován ze lék volby právě u pacientek s endometriózou. Toto doporučení vyplývá z nulového rizika stimulace endometria a vychází z mnoha klinických studií [8]. Zpochybnění tohoto faktu přinesené výsledky Million Women Study [9] bylo definitivně překonáno výsledky studie THEBES (podle ústního sdělení L. Speroffa).

Naopak čistě estrogenní substituční léčba (estrogen replacement therapy – ERT) je obdobně jako při děloze in situ nevhodná. Možnost stimulace mimo dělohu lokalizovaného endometria je sice při doporučeném dávkování málo pravděpodobná, ale existují kazuistická sdělení popisující při dlouhodobé ERT nejen návrat onemocnění [10] či jeho nový výskyt v postmenopauze [11], ale dokonce i vznik endometrálních malignit [12-15].

Fedele et al [16] srovnávali HRT s tibolonem. V souboru 21 žen s reziduální endometriózou (rektovaginálního septa, močového měchýře a pánevní), které byly po odstranění vaječníků z hlediska endometriózy asymptomatické bylo sledováno riziko obtíží při podávání HRT.

1. skupinu tvořilo 10 žen, z nichž 7 bylo léčeno transdermálně ERT ve formě náplasti uvolňujících 50 μg/den a u 3 žen bylo sekvenčně přidáváno po 12 dní v měsíci 2,5 mg MPA. V 2. skupině bylo 12 žen léčeno perorálně 2,5 mg tibolonu. V průběhu 12 měsíčního podávání byly v 1. skupině zachyceny 4 ženy uvádějící pánevní bolest střední intenzity a 1 žena s dyspareunií, ve skupině s tibolonem jen 1 žena s pánevní bolestí.

V 5leté prospektivní studii byly ženy s histologicky verifikovanou endometriózou po oboustranné adnexektomii a v 91,8 % i po hysterektomii randomizovány pro užívání (115 žen) transdermální náplasti s 50 μg/den v sekvenci s 200 mg perorálního progesteronu a pro kontrolní skupinu bez léčby (57 žen). Léčba začala 4 týdny po operaci. Skupiny byly srovnatelné v epidemiologických parametrech i rozložení stadií endometriózy dle American Fertility Society. V celém souboru byla zjištěna rekurence (histologický nález nebo pánevní bolest spojená s ultrazvukovým nálezem) v 2,3 % případů, roční incidence návratu onemocnění činila 0,61 na 100 ženských roků. V HRT souboru byly zjištěny 4 případy s incidencí rekurence 0,91 na 100 ženských roků oproti žádnému případu ve skupině bez HRT. Relativní riziko (RR) stanovené na 1,9 není statisticky významné. Jako významné faktory se ukazují neprovedení totální hysterektomie, v těchto případech došlo k recidivě u 2 žen z 9 s RR 11,8 (p = 0,03, 22,2 % vs 1,9 %); rovněž postižení peritonea větší než 3 cm v průměru bylo spojeno s RR rekurence 8,1 (p = 0,07, 9,1 % vs 1,2 %). Ve stadiu I a II k rekurenci nedošlo, ve stadiu III pak došlo v 3,4 % a ve stadiu IV v 5,6 %, což není signifikantně rozdílné. Stejně nebyl podstatný předoperační výskyt subjektivních obtíží (3,9 % vs 2,6 %) [17].

V souboru 138 žen bylo ponechání ovarií spojeno v 62 % s návratem bolestí a v 31 % s nutností reoperace [18]. U žen s odstraněnými ovarii byla tato čísla jen 10 % a 3,7 %, což ukazuje na RR pro návrat obtíží 6,1 a pro reoperaci 8,1.

Hickman et al [19] neprokázali ve skupině 95 žen s anamnézou endometriózy rozdíl v rekurenci ve skupinách zahajujících užívání do 6 týdnů od operace a později.

Výhoda kombinovaných režimů HRT oproti ERT byla prokázána v retrospektivní observační studii, během níž došlo ve skupině ERT k rekurenci v 8 % oproti 0 % v kombinovaných režimech [20].

Závěr

Při výběru vhodného preparátu pro ženy s anamnézou endometriózy se objevuje otázka rizika recidivy. RR návratu endometriózy po hysterektomii s odstraněním adnex při užívání HRT činí 2 %, riziko recidivy obtíží 6 %. Riziko recidivy je zvýšeno při inkompletní operaci a ponechání peritoneálního ložiska většího než 3 cm. Ponechání ovarií je spojeno s relativním rizikem reoperace 8,1 a návratu bolestí 6,1.

Za lék volby v hormonální substituční terapii klimakterického syndromu u žen s anamnézou endometriózy považujeme tibolon. Jeho zvolení je podstatné zejména v případě pooperační reziduální endometriózy. Další možností léčby je kontinuální podávání estrogen-gestagenní HRT. Naše studie potvrdila lepší komplianci léčby tibolonem ve srovnání s nízkodávkovanou HRT. Překvapivě nebyl návrat pánevní bolesti hlavní příčinou ukončení léčby.

Účinná léčba klimakterického syndromu u žen s anamnézou endometriózy je podmínkou k zlepšení jejich kvality života.

Studie byla přednesena na 8. regionálním setkání ISGE v srpnu 2004

Částečně podpořeno grantem IGA MZ ČR NB 7588-3

MUDr. Tomáš Fait¹

MUDr. Antonín Kaprál²

¹Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha

²Gynekologicko-porodnické oddělení, Oblastní nemocnice Kolín a.s.